自1967年Ashbaugh等［1］首次报道急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以来，国内外对急性肺损伤（ALI）和ARDS进行了广泛而深入的研究，包括危险因素分析、致病机制、生物标志物诊断ARDS、 基因多型性分析、治疗以及预后分析等，均取得了较大进展。鉴于目前临床上有许多疾病与ALI/ARDS相关，如脓毒症、肺炎、误吸和创伤等等，早期了解危险因素有助于疾病的预防和早期诊断。生物标记物的研究近年来有了很大的进展，对于早期诊断ARDS提供了新的思路。在治疗方面，ARDSNet工作组自1995年起开展了数十项的多中心临床研究，但令人遗憾的是，大部分均为阴性结果。目前尚未有用于临床治疗和预防ARDS的药物。但正是由于ARDS治疗的困难和高病死率，目前有多项正在进行临床验证的试验和临床前期研究。干细胞治疗肺损伤的动物实验也取得了令人振奋的结果。我们要认识到ARDS和ALI疾病的复杂性和动物模型的局限性，充分借鉴科学领域的其他相关研究成果，对ALI和ARDS从整体上进行诊治。本文将从ALI/ARDS的流行病学、危险因素、遗传因素、新的致病机制、生物标记物的开发和药物治疗等角度阐述研究进展，使得读者对该综合征的认识更加全面准确，进而思考如何合理有效地防治ALI/ARDS。
1流行病学
目前ARDS和肺损伤的大规模前瞻性多中心的流行病学资料相对有限。2005年美国ARDS的发生率大约在58/100 000 ［2］。2011年一项在美国Olmsted 8年的随访研究发现，ARDS发病率从早期的82.4/100 000降至现在的38.9/100 000［3］。2004年上海的一项多中心临床观察发现在入住ICU的患者中，ARDS的年发病率为2%［4］。ARDS病死率自1994年欧美ARDS共识会议以来，全球无明显改善，波动在40%～50%［5］；上海地区则高达60%～70%［6］。
2危险因素
1994年美欧共识定义ARDS，将ARDS危险因素分为两类：直接损伤因素（即原发于肺部、直接对肺造成损伤的因素）和间接损伤因素（原发于肺外，通过急性全身炎症反应引发ARDS）。前者主要包括肺炎、误吸、肺挫伤等［6］；后者包括脓毒症、重度创伤（多发伤）、休克、急性胰腺炎、输血等。
在直接因素中，肺炎和误吸是造成ARDS和肺损伤最常见的因素［7-8］；而间接因素中，脓毒血症是造成ARDS或肺损伤最常见的因素。急性病毒性感染在地区性疾病流行中往往成为肺损伤的主要危险因素。近期曾爆发的甲型H1N1流感中，13%~20%的患者达到ARDS的诊断标准，H1N1感染在2009～2010年成为了ARDS的一个重要病因［9］。
其他肺外因素如创伤、多次输血、误吸（胃内容物）、吸入易燃物烟雾等均被证实与ARDS的发生有强相关性［10］。另外，一些不常见的危险因素如骨髓、器官移植（包括移植抗排斥药物），烧伤等也受到了关注; 酒精滥用等也是ALI/ARDS发生的危险因素之一［11-13］。糖尿病被证实对ARDS的发生有保护作用［14］。
研究认为，直接和间接因素所致的ALI/ARDS可能在致病机制、病理形态、呼吸力学以及对治疗的反应上均有差异。因而分析危险因素不仅有助于ALI/ARDS的预防和早期诊断，还可能在疾病个体化治疗方面有益。但由于危险因素的严格定义，许多与ALI/ARDS发生有关的危险因素并未得到关系上的确证，这还有赖于进一步的流行病学研究。
3遗传因素
由于ARDS的发病只占有危险因素暴露的患者的很少一部分，且发病后的症状和病情危重程度，治疗反应等有很大的变异，据此推测遗传因素在ARDS的易感性和发病及治疗反应中有重要作用。针对ARDS遗传因素的研究近10年来有了很大的进展，部分归因于人类基因图谱的完成和多样性的检测手段。运用不同的研究手段，包括基因多形性分析（SNP）、单倍体型（haplotype）、家族连锁图与定位克隆、整体基因族谱、基因芯片、基因组学和生物信息学等的研究发现，血管紧张素转换酶ACE基因型为D等位基因和DD型人群，对ARDS发生有易感性［15］；VEGF SNP分析发现 +936CT 和 +936TT 基因型人群对ARDS易感，且发生ARDS后症状较重［16］，但与病死率无关；TNF-1单倍体型者对直接因素导致的ARDS易感，且与升高的病死率相关［17］；Duffy抗原/受体基因 rs2814778 SNP（C/C基因型）与非洲裔美国人急性肺损伤的预后相关，有此基因型者，病死率更高，可能与体内IL-8的产生增加有关［18］；凝血酶原激活物抑制剂（PAI-1）在吸入性肺炎患者可以预测ARDS的发生［19］；NF-κB1基因启动子上有4个碱基对缺失的患者（Del/Del），发生ARDS的易感性与年龄正相关，且病死率上升［20］；笔者的研究团队发现在中国人群中，ALI的患者TIRAP基因等位基因为rs595209和 rs8177375的人比例较正常人和单纯脓毒症的患者要高，提示单倍体型AG (rs595209A, rs8177375G)患者较CA (rs595209C, rs8177375A)患者对ALI易感［21］。目前已经报道的与ARDS/ALI发病和预后相关的基因有数十种，而这些基因中大多数产物参与了ARDS/ALI急性肺部炎症的反应，是炎症网络传导通路中的关键基因。对这些关键基因进行进一步的研究，对于深入了解ARDS和ALI的病理生理机制，以及提出新的治疗靶点有重要的意义。某些基因的表达还可以用于预后的分析。
4 诊断
Komiya等［22］在147例临床表现为双侧肺门水肿的患者血浆中测定了C-反应蛋白（CRP）和脑钠肽（BNP）的浓度，发现CRP和BNP单独或合并使用可以帮助区分ALI/ARDS和单纯性肺水肿。血浆纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平可以预测误吸引起的ARDS［19］。2009年的一项研究显示ARDS患者肺泡灌洗液中的20s蛋白体（proteosome）浓度较健康人群、结节病患者、以及急性肺损伤患者均高（分别高达6～10倍）［23］，可用于区分上述三类患者。
目前ALI和ARDS的诊断标准仍然是依靠临床指标。总体来说，本领域内的研究者曾经设想能像诊断心肌梗死一样，开发出临床诊断ARDS和ALI的生物标记物。近10余年来，许多实验室和研究中心报道了多种生物标记物与ARDS和ALI的相关性，但由于特异性和敏感性都不高，或某些研究中虽然特异性和敏感性较高，但未能得到广泛的验证。目前尚未有合适的标记物推荐用于临床ALI/ARDS的诊断。
5预后判断
ARDS和ALI的预后判断在临床实践中有重要的意义。目前已经发现多项生物标记物可以独立判断预后，包括肺泡灌洗液和血浆，因为局部过度释放的炎症因子和标记物可以随升高的上皮和内皮通透性进入循环系统。KL-6是位于II型肺泡上皮细胞的一种糖蛋白多肽，KL-6在上皮液体层中的浓度高于3 453 U/ml或血清中高于530 U/ml的患者病死率均增高［23］。糖基化终产物受体RAGE是I性细胞损伤的标志物。RAGE血浆水平与急性肺损伤的严重性明显相关。在多因素回归模型中，平衡年龄，性别，疾病危重等状态后，仍然与高病死率相关，提示其可以作为一种独立的急性肺损伤的预后指标［24］。ALI和ARDS发生时，系统循环和肺泡灌洗液中均存在高的凝血倾向和纤溶活性的降低。研究发现肺泡灌洗液中PAI-1水平的升高和蛋白C活性的降低与患者的病死率相关，两者合并使用对预后的判断相关性更为明显［25-26］。笔者的一项研究也发现肺泡灌洗液中的PAI-1浓度在绿脓杆菌导致的肺损伤中也起预后判断作用［27］，肺泡灌洗液（BAL）中PAI-1的水平与住院和28 d病死率呈明显相关。这些生物标志物不仅能判断预后，其本身也往往参与了肺损伤的病理生理过程。目前的趋势是综合各种生物标志物归纳出一个表达谱，利用标志物表达谱的变化对预后进行准确的分析和判断。
6药物治疗
6.1促进肺泡液体吸收
动物试验中，肺泡液体清除通过促进钠离子经呼吸道上皮的重吸收明显加速了肺水肿的消散，改善了肺损伤的程度。临床发现肺泡液体转运功能好的患者预后较好［28］ 。 单中心随机双盲临床试验BALTI-1［29］利用静脉使用沙丁胺醇治疗40例ARDS患者，结果显示沙丁胺醇组肺水肿显著减轻。但临床上ARDS患者静脉给予β2受体激动剂，均未观察到明显的病死率的改善［29］。β2受体激动剂除促进肺泡液体清除外，也有抗炎功能。近来也有学者通过体内外实验发现，沙丁胺醇可能具有刺激肺泡上皮修复的功能［30］。但是，β2受体激动剂用于治疗ALI/ARDS的结果已经揭晓，雾化吸入β2受体激动剂未能改善急性肺损伤患者的病死率［31］。
6.2改善高凝状态
肺泡高凝状态与肺损伤患者的病死率相关，是一个独立的预后因素［32］。研究发现，应用活化蛋白C治疗严重脓毒症患者后病死率从30.8%降至24.7%［33］。除抗凝外，活化蛋白C还通过降低血浆IL-6水平达到抗炎的目的，但目前仅推荐其用于脓毒症患者，对ALI/ARDS的治疗上未能观察到对生存率的影响［34］。此外，科研人员也在尝试别的抗凝药物，如组织因子通道抑制剂，但总的结论是对改善生存率没有帮助，甚至在治疗组出现出血倾向［35］。
6.3抗炎治疗
6.3.1糖皮质激素糖皮质激素作为广谱抗炎药物中的一种，很早就用于肺损伤的治疗［36］。一项Meta分析表明，在ARDS起病前14 d开始小剂量糖皮质激素治疗并延长使用时间能够减少机械通气和ICU住院时间，可能降低患者病死率 ［37］。近期的一项系统综述提示应用甲强龙可以不同程度地改善预后，建议剂量早期为1 mg/（kg·d），7～9 d无效可加量至2 mg/（kg·d）［38］。由于长期使用皮质激素可出现不良反应，如股骨头坏死、免疫抑制、骨质疏松等，需要在应用皮质激素期间密切观察上述现象的发生。
6.3.2他汀类药物他汀类药物除了降低血胆固醇、减少动脉粥样硬化形成外，还能够改善肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞功能，降低肺泡毛细血管膜通透性。此外，它们能调节炎症细胞募集、活化、凋亡；降低细胞因子和蛋白酶活性［39］。一项回顾性研究表明，在年龄70岁左右的老年人群中，提前给予他汀类药物，能改善脓毒血症及肺炎患者生存率 ［40］。另一项临床研究表明，对年龄大于65岁合并心血管疾病的脓毒血症患者，提前给予他汀类药物能改善疾病严重程度 ［41］。
此外，多项动物研究表明抗TNF 抗体、白介素-8 （IL-8)抗体、磷酸二酯酶抑制剂、酮康唑等抗炎物质对ALI/ARDS也有一定的益处，但临床试验结果提示未能提高患者生存率 ［42-44］。
6.4抗氧化治疗
ALI/ARDS时，炎症反应伴随着大量的细胞膜上磷脂代谢，花生四稀酸的代谢，以及氮氧化物的产生，氧自由基产生明显增加，大大超出了自由基灭活相关酶的代谢能力和谷胱甘肽等中和自由基的底物数量，从而导致肺抗氧化能力的明显不足，造成肺损伤。因此抗氧化治疗策略在肺损伤中具有一定的发展前景。目前抗氧化治疗主要是提供外源性的超氧化物歧化酶如SOD或还原底物如乙酰半胱氨酸，或较广谱的抗氧化剂等［45］。此外维生素C及维生素E可能能够降低ARDS患者机械通气及ICU时间，但却不能防止其进展 ［46］。沐舒坦作为一种常用的黏液溶解剂，在大剂量使用时，除了能够促进肺泡表面活性物质的合成与分泌、抑制炎症介质释放、降低气道反应性之外，也具有抗氧化的功效。沐舒坦可减少进入肺部的巨噬细胞数量，抑制自由基、过氧化物、氮氧化物以及酶类从巨噬细胞的释放及呼吸爆发［47-50］。
6.5改善通气血流比例
ARDS/ALI时存在肺泡水肿，水肿液的存在严重影响了氧的弥散，与透明膜一起造成严重低氧血症，因此增加液体清除（如前所述）对于改善患者气体交换极为重要。除此之外，肺泡表面活性物质、抑制水肿产生以及血管活性药物等也具有一定疗效。加拿大最近完成的一项早期危重ARDS的临床研究发现，肌松剂阿曲库铵（cisatracurium）治疗2 d虽然没有显著降低病死率（P<0.05），但明显改善了调整后的90 d的病死率，减少了机械通气时间、ICU入住时间和功能衰竭器官的数目［43］。主要机制可能与改善通气血流比例有关。
6.5.1肺泡表面活性物质替代治疗肺内补充外源性肺泡表面活性物质确实可以降低肺泡表面张力，复张萎陷的肺泡，改善氧合功能［44］。然而临床试验发现，除了在婴儿的呼吸窘迫综合征外，肺泡表面活性物质替代治疗成人的肺损伤的疗效并不确切。研究显示表面活性物质替代治疗可短暂改善氧合功能，但疗效并不持久，也并不能改善生存率［45］。
6.5.2血管活性药物(1) 一氧化氮（NO）ARDS/ALI常常存在严重的通气/血流比例失调，导致常规难以改善的缺氧。治疗的思路是吸入NO，扩张通气肺泡的毛细血管，从而改善氧合功能。临床上应用NO治疗成人呼吸窘迫能在短期内改善生理学参数，如动脉血氧分压，气道压力，PaO2/FiO2比值等，但大规模的Ⅲ期临床试验未能证实吸入NO可以降低病死率［46］。相反，两项Meta分析显示NO吸入治疗可能对机体有害，这主要与血中高铁血红蛋白、毒性硝基产物增多，肺水肿加重、动脉高压反跳等［47-48］有关，因此，吸入NO还不能成为常规ALI/ARDS的治疗手段。但可能对严重ARDS患者而言，能够改善氧合［49-50］。(2)前列环素前列环素是一种微血管扩张剂，同时也具有抑制血小板聚集和抗炎的作用。吸入治疗，可以选择性地扩张通气肺泡的毛细血管，改善通气/血流比例失调。且对比吸入NO，可能疗效相当且更具优势——不易产生有害代谢产物、易于管理、花费较少［51］。静脉使用前列腺素E1（PGE1）的两项大型研究发现其使用也仅仅停留在短期改善某些临床指征上，没有证据显示可使生存率获得改善［52-53］；近期Meta分析结果也得出了同样的结论［54-55］。
6.6修复上皮和内皮结构
ARDS的后期是纤维增生期，包括肺上皮的修复，基质纤维沉淀的消溶等，而上皮的修复与上皮角化生长因子（KGF)密切相关。动物试验已经证明预先使用KGF可明显降低酸吸入造成的肺损伤［56］。目前尚没有KGF治疗肺损伤的临床报道。其治疗ALI/ARDS的疗效还在进行Ⅱ期临床试验中［ISRCTN 98813895］，该研究主要针对18岁以上的ARDS患者。
干细胞治疗在近年来取得了重要进展。在ALI/ARDS和脓毒症上已经有不少的动物试验的报道［54-55］。干细胞肺泡内滴注可以明显减轻LPS诱导的肺损伤，降低病死率［55］；静脉应用干细胞可以降低细菌性腹膜炎导致的脓毒症休克的病死率［57］；干细胞肺泡内滴注可通过产生抗菌多肽协助杀灭大肠杆菌［58］；干细胞内转入血管生成素-1(Ang-1)可提高对抗LPS诱导肺损伤的功效等等。目前对干细胞治疗炎症和损伤的机制做了许多探索，主要机制包括自身及诱导宿主其他细胞产生组织修复的上皮生长因子，与宿主炎症和免疫细胞相互作用调节炎症反应，其迁移到损伤部位后整合到宿主的组织参与组织修复并不是主要作用机制，因为只有大约1％的干细胞可以整合到宿主的损伤部位［56］。肺内源性的干细胞在自身损伤后修复过程中可能起重要作用［59］。利用干细胞进行损伤干预和促进修复是未来ALI/ARDS治疗的重要研究方向。
许多药物都具有用于ALI/ARDS临床治疗并改善短期临床疗效的潜力，但目前尚缺乏它们能够改善生存率的证据。另外，由于ALI/ARDS患者的异质性，不同患者群体的药物治疗也需要考虑个体化，如药物的选择、不良反应的评估。ALI/ARDS药物治疗研究的不应仅止于此，还需要继续深入研究疾病的病理生理过程，寻找新的治疗靶点。
参考文献
［1］Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al.Acute respiratory distress in adults［J］. Crit Care Resusc,2005,7(1):60-61.
［2］ Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury［J］. N Engl J Med,2005,353(16):1685-1693.
［3］ Li G, Malinchoc M, Cartin-Ceba R, et al. Eight-year trend of acute respiratory distress syndrome: a population-based study in Olmsted County, Minnesota［J］.Am J Respir Crit Care Med, 2011,83(1):59-66.
［4］ Lu Y, Song Z, Zhou X, et al. 12-month clinical survey of incidence and outcome of acute respiratory distress syndrome in Shanghai intensive care units［J］. Intensive Care Med, 2004,30(12):2197-2203.
［5］ Phua J, Badia JR, Adhikari NK, et al. Has mortality from acute respiratory distress syndrome decreased over time? A systematic review［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2009,179(3):220-227.
［6］ Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American-European consensus conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination［J］. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 149(3 Pt 1):818-824.
［7］ Arroliga AC, Ghamra ZW, Perez Trepichio A, et al. Incidence of ARDS in an adult population of northeast Ohio［J］. Chest,2002, 121(6):1972-1976.
［8］ Bersten AD, Edibam C, Hunt T, et al. Incidence and mortality of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome in three australian states［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2002,165(4):443-448.
［9］ Ramsey C, Kumar A. H1N1: Viral pneumonia as a cause of acute respiratory distress syndrome［J］. Curr Opin Crit Care,2011,17(1):64-71.
［10］ Estenssoro E, Dubin A, Laffaire E, et al. Incidence, clinical course, and outcome in 217 patients with acute respiratory distress syndrome［J］. Crit Care Med,2002,30(11):2450-2456.
［11］ Garber BG, Hebert PC, Yelle JD, et al. Adult respiratory distress syndrome: A systemic overview of incidence and risk factors［J］. Crit Care Med,1996, 24(4):687-695.
［12］ Shorr AF, Abbott KC, Agadoa LY. Acute respiratory distress syndrome after kidney transplantation: Epidemiology, risk factors, and outcomes［J］. Crit Care Med,2003, 31(5):1325-1330.
［13］ Chen XL, Wang YJ, Wang CR, et al. Burns due to gunpowder explosions in fireworks factory: A 13-year retrospective study［J］. Burns,2002,28(3):245-249.
［14］ Honiden S, Gong MN. Diabetes, insulin, and development of acute lung injury［J］. Crit Care Med,2009, 37(8):2455-2464.
［15］ Marshall RP, Webb S, Bellingan GJ, et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism is associated with susceptibility and outcome in acute respiratory distress syndrome［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2002,166(5):646-650.
［16］ Medford AR, Keen LJ, Bidwell JL, et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and acute respiratory distress syndrome［J］. Thorax,2005,60(3):244-248.
［17］ Gong MN, Zhou W, Williams PL, et al. -308GA and TNFB polymorphisms in acute respiratory distress syndrome［J］. Eur Respir J, 2005,26(3):382-389.
［18］ Kangelaris KN, Sapru A, Calfee CS, et al. The association between a Darc gene polymorphism and clinical outcomes in African Americans with acute lung injury［J/OL］. Chest. 2011. ［Published online before print December 29, 2011, doi: 10.1378/chest.11-1766］
［19］ El Solh AA, Bhora M, Pineda L, et al. Alveolar plasminogen activator inhibitor-1 predicts ARDS in aspiration pneumonitis［J］. Intensive Care Med,2006, 32(1):110-115.
［20］ Bajwa EK, Cremer PC, Gong MN, et al. NFKB1 promoter insertion/deletion polymorphism influences risk and outcome in acute respiratory distress syndrome among Caucasians［J］. PLoS One, 2011 ,6(5):e19469.
［21］ Song Z, Tong C, Sun Z, et al. Genetic variants in the TIRAP gene are associated with increased risk of sepsis-associated acute lung injury［J］. BMC Med Genet， 2010，11:168.
［22］ Komiya K, Ishii H, Teramoto S, et al. Diagnostic utility of C-reactive protein combined with brain natriuretic peptide in acute pulmonary edema: a cross sectional study［J］. Respir Res，2011，12:83.
［23］ Sixt SU, Adamzik M, Spyrka D, et al. Alveolar extracellular 20S proteasome in patients with acute respiratory distress syndrome［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2009，179(12):1098-1106.
［24］ Kondo T, Hattori N, Ishikawa N, et al. KL-6 concentration in pulmonary epithelial lining fluid is a useful prognostic indicator in patients with acute respiratory distress syndrome［J］. Respir Res，2011，12:32.
［25］ Prabhakaran P, Ware LB, White KE, et al. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in pulmonary edema fluid are associated with mortality in acute lung injury［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2003，285(1):L20-L28.
［26］ Ware LB, Koyama T, Billheimer DD, et al. Prognostic and pathogenetic value of combining clinical and biochemical indices in patients with acute lung injury［J］. Chest，2010，137(2):288-296.
［27］ Song Y, Lynch SV, Flanagan J, et al. Increased plasminogen activator inhibitor-1 concentrations in bronchoalveolar lavage fluids are associated with increased mortality in a cohort of patients with Pseudomonas aeruginosa［J］. Anesthesiology，2007，106(2):252-261.
［28］ Ware LB, Matthay MA. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome［J］. Am J Respir Crit Care Med，2001，163(6):1376-1383.
［29］ Perkins GD, Gao F, Thickett DR. In vivo and in vitro effects of salbutamol on alveolar epithelial repair in acute lung injury［J］. Thorax，2008， 63(3):215-220.
［30］ Perkins GD. The beta-agonist lung injury trial (BALTI): A randomized placebo-controlled clinical trial［J］. Am J Respir Crit Care Med，2006， 173(3):281-287.
［31］ Perkins G，Matthay MA, Brower RG, et al. Randomized, placebo-controlled clinical trial of an aerosolized β2-agonist for treatment of acute lung injury［J］. Am J Respir Crit Care Med，2011，184(5):561-568.
［32］ Ware LB, Matthay MA, Parsons PE, et al. Pathogenetic and prognostic significance of altered coagulation and fibrinolysis in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome［J］. Crit Care Med, 2007,35(8):1821-1828.
［33］ Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis ［J］. N Engl J Med, 2001,344(10):699-709.
［34］ Liu KD, Levitt J, Zhuo H, et al. Randomized clinical trial of activated protein C for the treatment of acute lung injury［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 178(6):618-623.
［35］ Laterre PF, Wittebole X, Dhainaut JF. Anticoagulant therapy in acute lung injury［J］. Crit Care Med, 2003,31(4 Suppl):S329-336.
［36］ ARDS network. Efficacy and safety of corticosteroid for persistent acute respiratory distress syndrome［J］. N Eng J Med, 2006,354(16):1671-1684.
［37］ Peter JV, John P, Graham PL, et al. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: meta-analysis［J］. BMJ, 2008,336(7651):1006-1009.
［38］ Marik PE, Meduri GU, Rocco PR, et al. Glucocorticoid treatment in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome［J］. Crit Care Clin, 2011, 27(3):589-607.
［39］ Craig T, O'Kane CM, McAuley DF. Potential mechanisms by which statins modulate pathogenic mechanisms important in the development of acute lung injury［M］//Yearbook of intensive care and emergency medicine. Germany: Springer-Verlag, 2007: 287-300.
［40］ Almog Y, Shefer A, Novack V, et al. Prior statin therapy is associated with a decreased rate of severe sepsis［J］. Circulation, 2004,110(7): 880-885.
［41］ Hackam DG, Mamdani M, Li P, et al. Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a population-based cohort analysis［J］. Lancet, 2006, 367(9508): 413-418.
［42］ Osman M, Kristensen J, Jacobsen N, et al. A monoclonal anti-interleukin 8 antibody (WS-4) inhibits cytokine response and acute lung injury in experimental severe acute necrotising pancreatitis in rabbits［J］. Gut, 1998, 43(2): 232-239.
［43］ Needham CJ, Brindley PG. Best evidence in critical care medicine: The role of neuromuscular blocking drugs in early severe acute respiratory distress syndrome［J］. Can J Anaesth,2012,59(1):105-108.
［44］ Bao Z, Ye Q, Gong W, et al. Humanized monoclonal antibody against the chemokine CXCL-8 (IL-8) effectively prevents acute lung injury ［J］. Int Immumopharmacol, 2010,10(2):259-263.
［45］ Randomized, placebo-controlled trial of lisofylline for early treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome［J］. Crit Care Med, 2002, 30(1):1-6.
［46］ Ware L, Matthay MA. Medical progress: the acute respiratory distress syndrome［J］. N Eng J Med, 2000,342(18):1332-1349.
［47］ Taylor RW, Zimmerman JL, Dellinger RP, et al. Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury: a randomized controlled trial［J］. JAMA, 2004, 291(13):1603-1609.
［48］ Sokol J, Jacobs SE, Bohn D. Inhaled nitric oxide for acute hypoxic respiratory failure in children and adults: A meta-analysis ［J］. Anesth Analg, 2003, 97(4): 989-998.
［49］ Adhikari N, Granton JT. Inhaled nitric oxide for acute lung injury: no place for no? ［J］. JAMA, 2004, 291(13): 1629-1631.
［50］ Ferguson ND. Inhaled nitric oxide for the acute respiratory distress syndrome ［J］. BMJ, 2007, 334(7597): 757-758.
［51］ Putensen C, Hormann C, Kleinsasser A, et al. Cardiopulmonary effects of aerosolized prostaglandin e1 and nitric oxide inhalation in patients with acute respiratory distress syndrome［J］. Am J Respir Crit Care Med,1998,157(6 Pt 1):1743-1747.
［52］ Abraham E, Baughman R, Fletcher E, et al. Liposomal prostaglandin E1 (TLC C-53) in acute respiratory distress syndrome: a controlled, randomized, double-blind, multi-center clinical trial. TLC C-53 ARDS Study Group［J］. Crit Care Med, 1999,27:1478-1485.
［53］ Vincent JL, Brase R, Santman F, et al. A multi-centre, double blind, placebo controlled study of liposomal prostaglandin E1 (TLC C-53) in patients with acute respiratory distress syndrome［J］ . Intensive Care Med, 2001, 27(10):1578-1583.
［54］ Adhikari N, Burns KE, Meade MO. Pharmacologic treatments for acute respiratory distress syndrome and acute lung injury: Systematic review and meta-analysis［J］. Treat Respir Med,2004,3(5):307-328.
［55］ Afshari A, Brok J, Moller AM, et al. Aerosolized prostacyclin for acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS)［DB/OL］. Cochrane Database Syst Rev,2010, (8):CD007733.
［56］ Ulrich K, Stern M, Goddard ME, et al. Keratinocyte growth factor therapy in murine oleic acid-induced acute lung injury［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2005, 288(6): L1179-1192.
［57］ O’Kane CM, Thickett DR, McAuley D. Keratinocyte growth factor in acute lung injury-A work in progress［J］. Crit Care Med, 2009,37(5):1813-1814.
［58］ Chandel NS, Budinger GR, Mutlu GM, et al. Keratinocyte growth factor expression is suppressed in early acute lung injury/acute respiratory distress syndrome by smad and c-Abl pathways［J］. Crit Care Med,2009,37(5):1678-1684.
［59］ Gupta N, Su X, Popov B, et al. Intrapulmonary delivery of bone marrow derived mesenchymal stem cell improves survival and attenuates edotoxin-induced acute lung injury in mice［J］. J Immunol, 2007, 179(3):1855-1863.

（收稿日期：2012-02-01）
（本文编辑：郑辛甜）