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急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是ICU最常见的急危重症,是一种以失控炎症反应为根本发病原因,以肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞的损伤为主要病理生理改变,以急性非心源性肺水肿和顽固性低氧血症为主要临床表现的综合征[1]。由于机械通气等支持治疗技术的进步,尤其是近十年来肺保护性通气策略的推广,ALI的病死率已显著下降,但仍高达30%~40%[2]。规范化的机械通气策略、创新性的药物治疗以及细胞疗法应当是进一步改善ALI患者预后的希望所在,也是目前ALI基础和临床研究的重点。
1ALI机械通气治疗的进展
机械通气是ALI患者最重要的支持治疗措施,但与之有关的呼吸机相关肺损伤(VILI)、呼吸机相关性肺炎(VAP)等并发症也显著影响ALI患者的预后,因此如何在维持足够气体交换的同时尽量避免机械通气的不良反应,一直是重症医师面临的两难困境。近年来受益于小潮气量和限制平台压等肺保护性通气策略的推广,ALI病死率已显著下降,而限制性液体管理策略更是进一步缩短了ALI患者的机械通气时间。然而之后的一系列机械通气技术(如俯卧位通气, 高频振荡通气等)和呼吸支持手段[如吸入NO、高呼气末正压(PEEP)等]的临床研究结果却令人失望,均未能得到进一步改善ALI患者预后的结论。因此近期针对严重ARDS患者治疗策略的研究进展颇为引人注目。
严重ARDS通常是指由于严重的肺内分流和(或)死腔以及肺顺应性的显著下降,导致常规机械通气难以奏效的ARDS患者。对该类患者往往需要使用所谓“抢救性治疗”措施。但由于对严重ARDS缺乏统一明确的定义,抢救性治疗措施的种类繁多及疗效的不确切和规范化诊疗流程的缺失,使得严重ARDS的诊疗成为临床医生面临的重大难题,导致其病死率长期居高不下。基于上述原因,2010年Diaz等[3]从现有资料、指南推荐和临床实施经验等角度总结归纳了严重ARDS治疗的具体步骤和实施方法,其目的在于统一严重ARDS的诊断标准,明确各种“抢救性治疗”措施的适应证及潜在风险,并为临床医生提供切实可行的针对严重ARDS的规范化诊疗方案。
Diaz等[3]首先对严重ARDS作出了明确的定义:Murray肺损伤评分>3.0, 并且在实施肺保护性通气策略的前提下出现下列任一情况,顽固性的低氧血症(FiO2>80%,SaO2<90%并且持续1 h以上);顽固性呼吸性酸中毒(pH<7.10,并且持续1 h以上);潮气量4~6 ml/kg时气道平台压持续升高达30~35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。一旦诊断为严重ARDS,即应考虑实施“抢救性治疗”措施。在实施了肺保护性通气策略的前提下,针对危及生命的低氧血症、顽固性呼吸性酸中毒以及气道平台压的持续升高应分别采取相应的处理方案和步骤,见表1~3。
严重ARDS规范化诊疗方案的提出使得重症医师在及时、准确判断ARDS患者病情严重程度的基础上,能够规范、有序地实施肺保护性通气策略和相应的抢救性治疗措施。事实上,依据ALI的病情严重程度进行诊断分级并分别采取针对性的机械通气方案,是ALI临床治疗的发展方向,也是进一步改善ALI整体预后的希望所在。尚在制定中的新的ARDS诊断标准(柏林标准)将对ARDS的严重程度分级和相应的治疗措施作出详尽的定义,而Diaz等[3]对严重ARDS的定义和诊疗规范也与柏林标准中严重ARDS的诊断分级和推荐治疗方案极为相似。严重ARDS规范化诊疗方案的推广将有助于提高ARDS临床诊疗路径的规范性和依从性,并有望切实改善严重ARDS患者的预后。
表1危及生命的低氧血症的处理策略
表2危及生命的呼吸性酸中毒的处理策略
表3潮气量6 ml/kg时持续气道平台压升高(Pplt>30~35 cm H2O)的处理策略
2ALI药物治疗的进展
在ALI机械通气治疗取得巨大进展的同时,ALI的药物治疗前景却不容乐观。多种在临床前期研究中被寄予厚望的药物,如表面活性物质、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶碱、β-肾上腺素受体激动剂以及活性蛋白C等,却在随后的Ⅱ期或Ⅲ期临床研究被证明无法改善ALI患者的预后,因而目前尚无能够有效治疗ALI的药物。分析上述药物治疗失败的原因,除了ALI病因和病理生理改变的异质性以外,ALI本身发病机制的复杂性才是关键所在。失控的炎症反应、凝血纤溶的异常、氧化应激失衡和内皮功能破坏等多种机制均参与了ALI的发生和发展,而上述药物多针对ALI发病机制中的单一病理生理过程进行干预,故不难理解其对ALI治疗难以奏效的结果。因此寻找具有多重治疗机制的药物是未来的研究方向,而他汀类药物因其丰富的药理学活性可能成为ALI药物治疗成功的突破口。
他汀类 [3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂]是一种能够有效降低胆固醇的调脂药物,是最常见的心血管系统用药。近来研究发现其在降脂作用以外尚有多种药理学活性,如抑制炎症介质的释放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善内皮功能等,可同时针对ALI发病机制的多个环节进行拮抗,因而在ALI的药物治疗中具有良好的应用前景。Belli等[4]研究表明辛伐他汀能够有效减少ALI大鼠肺中性粒细胞浸润,减轻肺泡上皮的氧化应激和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)合成,抑制肺泡上皮的凋亡。Takano等[5]研究发现匹伐他汀能够有效降低脓毒症(sepsis)相关ALI小鼠肺毛细血管内皮的通透性,改善低氧血症,抑制NF-κB的活化,减轻炎症细胞浸润和肺损伤。Shyamsundar等[6]在健康志愿者吸入脂多糖(LPS)模型中发现,辛伐他汀能够减轻LPS所致的中性粒细胞浸润,降低肺部TNF-α和C反应蛋白(CRP)水平,抑制MMP-7/8/9和NF-κB的活性。O’Neal等[7]回顾性调查提示院外预防性使用他汀类药物能够降低ICU中ALI/ARDS的发病风险。Craig等[8]对60名ALI患者的随机双盲对照试验表明辛伐他汀能够降低ALI患者肺泡灌洗液(BAL) IL-8和血浆CRP的水平,改善肺呼吸力学、氧合和肺外器官功能,但并不影响病死率。药理学分析及前期临床研究均显示他汀类药物具备治疗ALI的理论可靠性和临床可行性,有望打破目前ALI药物治疗的困境,但其对ALI患者的确切疗效仍有待于大规模多中心随机对照研究的证实。
除他汀类以外,其他被研究者看好的具有潜在治疗ALI能力的药物还包括:鱼油、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、角化细胞生长因子(KGF)、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂等,这些药物主要是通过其抗炎、免疫调节及肺泡上皮修复等功能发挥其治疗作用的,大多仍处于动物实验阶段,对于其治疗ALI的确切效果我们拭目以待。
3ALI细胞治疗的进展
肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞的损伤和通透性增高是ALI最主要的病理生理改变,由此导致富含蛋白的水肿液和炎症细胞在肺泡和间质内的积聚。机体主要依靠Ⅱ型肺泡上皮细胞和内皮祖细胞修复受损的肺泡上皮和血管内皮细胞,但在ALI状态下Ⅱ型肺泡上皮细胞亦受损严重,加之失控炎症反应的干扰,使得自身修复过程显得困难而缓慢,以致直接影响ALI患者的病程转归及预后。因此,如能加速或促进受损肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞修复,则在理论上应当能够改善ALI病程转归和预后,并为ALI开辟新的治疗途径。随着干细胞工程学的发展,已发现多种骨髓干细胞和胚胎干细胞均可作为组织修复的理想来源,其中间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)因其广泛的来源、较低的免疫原性和较少的伦理学争议而成为ALI干细胞治疗的首选细胞类型。
MSC是来源于骨髓的具备高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞,可分泌多种造血因子、趋化因子和血管生长因子,并向损伤部位定向归巢、分化并发挥其修复功能。一系列动物研究已经明确MSC对ALI的治疗效应,如Xu等[9]研究表明MSC能够显著减轻小鼠LPS诱导的ALI肺中性粒细胞浸润和肺水肿,抑制干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-1β(IL-1β)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)等炎症因子的生成;Mei等[10]研究表明MSC能够减少sepsis相关ALI小鼠肺泡蛋白渗出和细胞计数,减轻肺泡炎症和肺水肿,降低病死率;Lee等[11]采用离体人肺构建ALI模型发现MSC治疗能够有效降低血管内皮和肺泡上皮的通透性,减轻肺水肿,增加肺泡液体清除率。
MSC对ALI的治疗机制比较复杂,既往认为ALI状态下MSC向肺内迁移并分化为肺泡上皮和血管内皮细胞是其发挥治疗效应的主要途径,然而后续研究发现在ALI动物模型中静脉给予的MSC移植入肺组织的比例可能不足其总数的1%,MSC直接的修复作用难以解释其强大的肺保护效应;而Gupta等[12]通过肺内直接给予MSC也能有效减轻ALI模型的肺水肿和肺泡蛋白含量;Aslam等[13]研究进一步表明肺内给予MSC条件培养基在降低内皮细胞通透性,减轻肺水肿和肺损伤方面与给予MSC同样有效;考虑到MSC强大的旁分泌能力,现普遍认为MSC的旁分泌作用可能是其发挥肺保护效应更为重要的机制。目前比较公认的MSC治疗ALI的具体机制有:(1)免疫调节效应,MSC可分泌白介素-10(IL-10)、白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)、前列腺素2(PGE2)、转化生长因子-β(TGF-β)等抗炎因子下调肺部炎症反应;(2)促进肺泡液体清除,MSC可分泌角质细胞生长因子(KGF)促进肺泡液体和蛋白的转运;(3)降低血管内皮和肺泡上皮的通透性,MSC可分泌KGF、肝细胞生长因子(HGF)、促血管生成素-1(Ang-1)维持内皮和上皮的完整性;(4)抗菌效应,MSC可分泌LL-37等抗菌肽抑制细菌生长,并能活化吞噬细胞功能;(5)此外MSC亦可直接调控其他免疫活性细胞(如巨噬细胞、多形核白细胞和淋巴细胞等)的功能以减轻肺泡炎症。
基于MSC强大的组织修复和免疫调控作用,并结合临床前期研究结果,有理由相信MSC将成为ALI细胞治疗的有力工具,并有望进一步降低ALI患者的病死率,但其仍有待于大规模随机对照临床研究的证实。虽然目前尚无注册在案的MSC治疗ALI的临床研究,但在未来临床试验的设计以及实施中应注意以下几点:(1)患者人群的选择,应首先纳入具有较高死亡风险的ALI患者,如较高的APACHE Ⅱ评分、多个脏器衰竭等,其目的在于更易于显现MSC的治疗效应和获得更好的风险/收益比;(2)MSC治疗途径的选择,首选静脉注入以排除ALI肺部病变不均一性对气道注入MSC肺内分布的影响,同时还能使更多的终末器官获益;(3)开始治疗时机和疗程选择,应在ALI起病72 h内开始治疗,持续3 d,以便在ALI急性期调控炎症反应和减轻肺损伤;(4)密切注意MSC治疗可能的不良反应如致肺纤维化和促肿瘤效应。
ALI仍然是导致ICU患者死亡的首要原因,相信随着规范化机械通气策略的推广,创新性药物的研发和细胞治疗技术的突破,ALI患者的预后必将得到进一步的改善。
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(收稿日期:2012-01-27)
(本文编辑:郑辛甜)