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目的 设计新型S1PR3 特异性激动剂GPS-725.017,并研究其通过促进巨噬细胞对细菌的清除能力,保护急性肺损伤(acute lung injury, ALI)的作用。方法 以来源于S1PR3 受体胞内区段的短肽为母核结构,在其N 末端修饰正亮氨酸(norleucine, Nle)和肉豆蔻酸(myristic acid,myr),命名为GPS-725.017。实验小鼠分为假手术组、溶剂组和GPS-725.017 治疗组,每组5 或10 只,各组气管内注射5×106 CFU(colony forming unit)大肠杆菌诱导急性肺损伤,GPS-725.017 治疗组按10 mg/kg 剂量给予GPS-725.017 治疗。观察各组小鼠48 h 生存率;造模5 h 后,检测外周血及肺脏细菌负荷及炎性因子,Western blot 法测定肺泡巨噬细胞内Vps34 蛋白含量;造模12 h 后,取肺组织进行H&E 染色,并病理学评分。结果 与溶剂组相比,GPS-725.017 治疗组小鼠生存率显著提高(P<0.01),血液、肺泡灌洗液细菌CFU 低于溶剂组(P<0.001),血液、肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-1β 水平显著低于溶剂组(P<0.001),肺泡巨噬细胞内Vps34 蛋白表达水平明显高于溶剂组(P<0.01),治疗组肺脏病理学损伤较溶剂组明显减轻(P<0.001)。结论 S1PR3 特异性激动剂GPS-725.017 可以特异性激动肺泡巨噬细胞膜上S1PR3 受体,上调胞内Vps34 蛋白表达水平,从而促进肺泡巨噬细胞清除细菌,明显减轻 ALI 小鼠的肺部损伤程度,显著提高ALI 小鼠的生存率。
郑君刚,杨余,许晶晶,李勇,张鹏杰,王俊,卢子会,黄长顺,曹刚. S1PR3特异性激动肽GPS-725.017对小鼠急性肺损伤的作用研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2022,31(11): 1470-1475.