2023, Vol. 32
脓毒症是患者入住重症医学科的主要病因之一，表现为感染引起的全身炎症反应和自身免疫失调所导致的微循环障碍，严重者可并发多器官功能障碍[1]，是威胁人类生命健康的疾病之一。在脓毒症中，全身各个脏器均可能受累，但心脏往往是最早受累也是最常受累的器官[2-3]。Huang等[4]的研究发现，尽管脓毒症同时合并心脏收缩和舒张功能的障碍，但是心脏收缩功能与预后无明显的相关性，而左心室舒张功能可能是影响脓毒症患者预后的关键性因素。目前临床上针对脓毒症的治疗措施主要为早期液体复苏、积极抗感染、改善氧合、纠正缺氧、免疫调节、营养支持及其他器官支持治疗。在上述治疗方案的基础上，心室舒张功能障碍方面的治疗以对症支持治疗为主，尚无特效治疗方案。乌司他丁注射液是一种尿胰蛋白酶抑制剂，在临床上被广泛使用，早期主要用来治疗急性胰腺炎，近年来成为脓毒症、重症肺炎等治疗的常用药[5-6]，但其在心功能障碍尤其是舒张功能障碍治疗方面的作用还有待于进一步研究。基于此，本研究探讨了使用乌司他丁注射液对脓毒症患者左心室舒张功能的影响，现报道如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2021年1月至2022年3月收住常熟市第二人民医院重症医学科的符合脓毒症诊断标准的患者100例。纳入标准：(1)明确诊断为脓毒症，具体诊断标准参考2016版脓毒症及脓毒症休克国际处理指南；(2)年龄≥18周岁；(3)收住ICU时间超过24 h者；(4)同意纳入本研究者。排除标准：(1)先天性心脏病、原发性心肌病、心肌炎、心脏瓣膜病患者；(2)急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死患者；(3)高血压性心脏病、肺源性心脏病患者；(4)心包积液、心包炎患者；(5)超声图像显示不清的患者；(6)对乌司他丁注射液过敏的患者；(7)入院7 d内出院/死亡患者。本研究已通过本院伦理委员会审批(伦理审批号：2020-KYW-002)，纳入本研究者均签署知情同意书。
1.2 研究方法本研究为前瞻性随机对照研究，采用随机数字表法分组，分为对照组和试验组。两组患者给予积极抗感染、液体复苏、血管活性药物、营养支持、免疫调节及对症的器官功能支持治疗(如呼吸机辅助通气、连续性血液净化等)。在此基础上，试验组加用乌司他丁治疗，乌司他丁治疗方案为：乌司他丁注射液(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990133，规格10万IU/支)20万IU加入10 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉注射，3次/d，疗程为7 d。对照组则以10 mL 0.9%氯化钠溶液3次/d静脉注射作为同等补液量的对照。
1.3 观察指标主要观察指标：反映左心室舒张功能的超声指标：舒张早期二尖瓣血流峰速度/舒张早期二尖瓣环速度(mitral peak velocity of early filling/ early diastolic mitral annular velocity, E/e')、舒张早期二尖瓣环速度(early diastolic mitral annular velocity, e')、三尖瓣反流峰流速(tricuspid regurgitation rate, TRV)、舒张早期二尖瓣血流峰速度/舒张晚期二尖瓣血流峰速度(mitral peak velocity of early filling/ mitral peak velocity of late filling, E/A)，分别于入院24 h内及治疗后第7天采用床旁心超(迈瑞TE9 POC超声系统)测量。
次要观察指标
(1) 心肌损伤与心功能相关指标：肌钙蛋白I(troponin I，cTnI)、N端脑钠肽前体(N terminal pro B type natriuretic peptide，NTproBNP)，分别于入院24 h内及治疗后第7天留取静脉血2 mL采用全自动快速免疫分析仪检测。
(2) 炎症相关指标：超敏C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)分别于入院24 h内及治疗后第7天留取静脉血2 mL采用全自动生化分析仪检测。
(3) 病情转归及预后指标：ICU住院时间(从开始收住ICU到出院或转出的时间)、感染控制时间(CRP下降50%时间)(参考王辰等[7]的“肺部感染控制窗”概念，本研究设计的时候将CRP下降50%作为脓毒症感染控制窗)、血管活性药物使用时间(从开始使用血管活性药物到停用的时间)、28 d病死率(从发病以后到第28天进行统计，出院患者予电话随访)。
1.4 统计学方法应用SPSS 25.0软件(美国伊利诺伊州奇卡戈的SPSS软件公司)对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以用均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，检验的水准为α=0.05(双侧)；不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon's sign rank检验; 计数资料比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般资料比较本研究收集了100例脓毒症患者，其中15例患者因住院时间小于7 d被剔除，总共入组了85例患者，其中对照组40例，其中男性25例(62.5%)，女性15例(37.5%)；试验组45例，其中男性27例(60.0%)，女性18例(40.0%)。两组患者在性别、年龄、基础疾病(高血压、糖尿病、慢性肾功能不全)、心率、呼吸、血压(收缩压、舒张压及平均动脉压)、血乳酸、左心室射血分数(LVEF)、急性生理与慢性健康系统Ⅱ评分(APACHEⅡ评分)、序贯器官衰竭评分(SOFA评分)、是否应用机械通气和是否应用肾脏替代治疗方面差别无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。本研究还发现两组患者的主要原发感染部位依次为肺部感染、肝胆道感染及泌尿系感染，符合脓毒症常见原发感染部位的特点。见表 2。
| 指标 | 对照组(n=40) | 试验组(n=45) | t/χ2值 | P值 |
| 性别(男/女) | 25/15 | 27/18 | 0.056 | 0.813 |
| 年龄(岁) | 68.23±18.64 | 67.09±14.50 | 0.315 | 0.753 |
| 高血压 | 16(40.00%) | 24(53.30%) | 1.511 | 0.219 |
| 糖尿病 | 13(32.50%) | 17(37.80%) | 0.258 | 0.611 |
| 慢性肾功能不全 | 3(7.50%) | 2(4.40%) | 0.357 | 0.663 |
| 心率(次/min) | 98.83±19.57 | 107.80±23.08 | -1.921 | 0.058 |
| 呼吸(次/min) | 23.28±5.76 | 24.60±7.31 | -0.920 | 0.360 |
| 收缩压(mmHg) | 101.25±12.77 | 96.64±15.27 | 1.513 | 0.134 |
| 舒张压(mmHg) | 60.63±9.77 | 60.04±12.54 | 0.236 | 0.814 |
| 平均动脉压(mmHg) | 74.13±10.11 | 72.18±12.54 | 0.782 | 0.437 |
| 乳酸(mmol/L) | 3.22±1.59 | 3.60±2.05 | -0.941 | 0.350 |
| LVEF | 0.56±0.11 | 0.57±0.14 | -0.364 | 0.717 |
| APACHEⅡ评分 | 18.23±6.45 | 20.18±8.19 | -1.210 | 0.230 |
| SOFA评分 | 8.35±4.92 | 8.38±4.12 | -0.028 | 0.977 |
| 机械通气 | 23(57.50%) | 25(55.60%) | 0.033 | 0.857 |
| 肾脏替代治疗 | 9(22.50%) | 7(15.60%) | 0.668 | 0.414 |
| 感染部位 | 对照组(n=40) | 试验组(n=45) | 合计 |
| 肺部感染 | 23(57.50) | 20(44.40) | 43 |
| 肝胆道感染 | 5(12.50) | 7(15.60) | 12 |
| 胰腺感染 | 3(7.50) | 3(6.70) | 6 |
| 血流感染 | 4(10.00) | 6(13.30) | 10 |
| 泌尿系感染 | 4(10.00) | 5(11.10) | 9 |
| 其他部位感染 | 1(2.50) | 4(8.90) | 5 |
在入院24 h内，两组的E/ e'、e'、TRV、E/A水平较正常值均明显异常，组间差异无统计学意义(P > 0.05)。在治疗后第7天，两组的e'较入院时显著升高，E/e'、TRV较入院时显著降低，差异有统计学意义(P < 0.05)，但对照组的E/A较入院时无明显升高(P > 0.05)。此外，在治疗后第7天试验组的E/e'、e'、TRV、E/A水平较对照组显著改善，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
| 组别 | E/ e' | e'(cm/s) | ||
| 入院时 | 治疗第7天 | 入院时 | 治疗第7天 | |
| 对照组 (n=40) |
17.17±3.05 | 10.05±3.99a | 5.56±1.23 | 7.13±1.48a |
| 试验组 (n=45) |
16.70±2.54 | 7.98±3.29ab | 5.64±1.19 | 7.96±1.63ab |
| t/z值 | 0.776 | 2.601 | -0.295 | -2.440 |
| P值 | 0.440 | 0.011 | 0.769 | 0.017 |
| 组别 | TRV(m/s) | E/A | ||
| 入院时 | 治疗第7天 | 入院时 | 治疗第7天 | |
| 对照组 (n=40) |
3.24(2.81，3.63) | 2.91(2.52，3.59)a | 0.70±0.23 | 0.82±0.40 |
| 试验组 (n=45) |
3.22(2.81，3.49) | 2.59(1.68，2.88)ab | 0.71±0.20 | 1.02±0.42ab |
| t/z值 | -0.409 | -2.866 | -0.200 | -2.264 |
| P值 | 0.682 | 0.004 | 0.842 | 0.026 |
| 注：与本组治疗前比较，aP < 0.05;与对照组比较，bP < 0.05 | ||||
在入院24 h内，两组的cTnI、NTproBNP水平较正常值显著升高，组间差异无统计学意义(P > 0.05)。在治疗后第7天，两组的cTnI、NTproBNP水平较入院时降低，差异有统计学意义(P < 0.05)，且试验组的cTnI、NTproBNP水平较对照组显著降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
| 组别 | cTnI(µg/L) | NTproBNP(pg/mL) | |||
| 入院时 | 治疗第7天 | 入院时 | 治疗第7天 | ||
| 对照组(n=40) | 1.23±0.65 | 0.81±0.50a | 5119.35±2901.09 | 2158.05±1310.00a | |
| 试验组(n=45) | 1.16±0.66 | 0.55±0.29ab | 6501.74±4151.73 | 1488.56±866.94ab | |
| t值 | 0.493 | 2.837 | -1.794 | 2.742 | |
| P值 | 0.623 | 0.006 | 0.077 | 0.008 | |
| 注：与本组治疗前比较存，aP < 0.05;与对照组比较，bP < 0.05 | |||||
在入院24 h内，两组的CRP、PCT、ESR水平较正常值显著升高，组间差异无统计学意义(P > 0.05)。在治疗后第7天，两组的CRP、PCT、ESR水平较入院时降低，组内差异有统计学意义(P < 0.05)，且试验组CRP、PCT水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。但在治疗后第7天，两组的ESR水平差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 5。
| 组别 | CRP(mg/L) | PCT(ng/mL) | ESR(mm/h) | |||||
| 入院时 | 治疗第7天 | 入院时 | 治疗第7天 | 入院时 | 治疗第7天 | |||
| 对照组(n=40) | 149.38±64.27 | 77.01±40.54a | 24.95±11.07 | 8.72±5.76a | 46.55±28.06 | 34.40±20.27a | ||
| 试验组(n=45) | 174.52±77.86 | 48.84±34.02ab | 26.97±14.57 | 6.26±4.21ab | 48.80±24.18 | 28.07±13.74a | ||
| t值 | -1.611 | 3.483 | -0.713 | 2.266 | -0.397 | 1.702 | ||
| P值 | 0.111 | 0.001 | 0.478 | 0.026 | 0.692 | 0.092 | ||
| 注：与本组治疗前比较存，aP < 0.05;与对照组比较，bP < 0.05 | ||||||||
试验组的ICU住院时间和28 d病死率较对照组明显减少，差异有统计学意义(P < 0.05);而两组之间的感染控制时间(CRP下降50%时间)和血管活性药物使用时间比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 6。
| 预后指标 | 对照组(n=40) | 试验组(n=45) | t/z/χ2值 | P值 |
| ICU住院时间(d) | 15.23±6.01 | 12.80±4.47 | 2.089 | 0.040 |
| 感染控制时间(d) | 6.00(4.75，8.00) | 5.00(4.00，7.00) | -1.719 | 0.086 |
| 血管活性药物使用时间(d) | 8.08±3.02 | 7.67±2.58 | 0.671 | 0.504 |
| 28 d病死率 | 35.00%(14/40) | 15.60%(7/45) | 4.304 | 0.038 |
脓毒症患者往往伴有严重全身炎症反应，临床上常采用监测CRP、PCT、ESR等指标评估炎症反应的严重程度。乌司他丁属于蛋白酶抑制剂，既往研究表明它能抑制中性粒细胞活化和迁移，减少炎性细胞浸润并下调炎症细胞因子[8]。在本研究中，治疗后第7天两组的PCT、CRP、ESR水平较治疗前明显降低(P < 0.05)，说明两组治疗均可在一定程度上改善脓毒症患者的炎症反应程度，且治疗后第7天的试验组PCT、CRP水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)，提示试验组患者的机体炎症反应改善情况优于对照组，可见加用乌司他丁注射液后抑制炎症反应的治疗效果较显著，可有效降低脓毒症患者的感染严重程度，这与既往的研究结果类似[9-10]。然而，治疗后第7天试验组的ESR水平较对照组未明显改善，推测可能原因是ESR的特异性较低，除感染因素外还能受风湿免疫系统疾病、严重贫血、甲状腺功能亢进、其他组织损伤等影响，也可能与本次研究的样本量少有关。
脓毒症心肌病是脓毒症引起的心肌可逆性功能障碍，表现为左心室收缩及舒张功能障碍, 伴或不伴右心室功能障碍[11]。有研究表明心脏收缩功能与预后无明显的相关性，而左心室舒张功能可能是影响脓毒症患者预后的关键性因素[12]。左心室舒张功能障碍指存在心力衰竭的症状和体征而左室射血分数可在正常范围，表现为左室心肌松弛功能障碍和充盈压上升，其主要问题在于心脏的主动松弛和被动扩张的能力下降，占心功能不全患者的40%~50%[13]。有研究发现心室舒张功能障碍发生时间越早，提示患者预后越差，脓毒症患者病死率可从20%上升到70%~90%[14]。所以，脓毒症合并左心室舒张功能障碍是导致脓毒症病情加重的重要因素，引起脏器灌注不足，器官功能受损，导致患者病死率升高。
为了解心功能不全及心肌损伤程度，临床上常用cTnI、NTproBNP等来评估。研究显示，cTnI升高的水平可以直接反映心肌的损伤的严重程度，具有较高的灵敏度和特异性，是心肌损伤的特异性标志物，并且与心室舒张功能之间存在显著相关性[15]。正常人血清中可以检测到低水平的NTproBNP，当心室肌细胞受拉伸或容量过负荷时，NTproBNP水平升高，其浓度与左室舒张功能受损程度呈正相关, 是诊断心功能不全尤其是舒张功能不全的特异性指标[16]。在本研究的观察过程中发现入院时大部分患者的cTnI、NTproBNP均有不同程度的升高，但治疗后第7天试验组的cTnI、NTproBNP水平较对照组显著降低，两组间比较差异有统计学意义(P < 0.05)，可见试验组心肌损伤和心功能改善程度要优于对照组，说明乌司他丁注射液对脓毒症引起的心功能损伤具有显著保护作用，可促进心功能异常的恢复，减少心力衰竭发生，保证全身脏器血液灌注，恢复损伤器官功能。
本研究通过测量E/e'、e'、TRV、E/A来评价左心室舒张功能。其中，E/e'不受左心室容量负荷的影响，且与左心房压力相关，是评价左心室舒张功能最为可靠的指标[17]。e'可反映左心室舒张早期的松弛率，当出现左室舒张早期功能障碍时，e'值通常会减小。E/A是评价左心室舒张功能的传统指标, E波反映了心室的主动松弛功能，A波反映了心室的被动松弛功能，E/A还可反映左心室充盈压，对心室的重构具有预测作用[18]。TRV反映了肺动脉压力，当左心室舒张功能减退时，左心房压力增大，导致肺动脉高压，引起三尖瓣反流增加。本研究结果显示：在治疗后第7天，试验组的E/e'、e'、TRV和E/A较对照组明显改善，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示乌司他丁注射液可显著降低左心室充盈压及肺动脉压，减少三尖瓣反流，增加心肌顺应性和松弛性，降低心脏前负荷，从而改善脓毒症患者的左心室舒张功能，既往研究表明这可能与乌司他丁可稳定溶酶体膜从而减少心肌抑制因子产生有关[19]，但具体作用机制仍需进一步研究。此外，也说明了床旁心超可以很好的评价乌司他丁注射液对脓毒症患者左心室舒张功能的临床疗效，而且具有简便性和无创性，适合临床推广应用，尤其适用于重症监护病房的患者。
既往研究表明，如果患者合并心功能不全，尤其是舒张功能不全，则会导致住院时间延长，甚至预后不佳[20-21]。本研究发现试验组ICU住院时间和28 d病死率较对照组明显减少，差异有统计学意义(P < 0.05)。这与Wang等[22]的研究结论相似，说明使用乌司他丁注射液后可以在一定程度上改善脓毒症患者的临床预后，这可能与患者感染症状控制及心功能改善相关。但两组患者的血管活性药物使用时间比较差异无统计学意义，可能的原因是患者使用的血管活性药物种类不一致，且使用剂量方面也存在一定差异。两组患者的感染控制时间比较差异无统计学意义的原因可能受治疗方案、原发疾病不同等多种混杂因素的影响，还可能与本研究的样本量少产生结果偏倚有关。
本次研究的不足之处在于该研究是一个单中心随机对照试验，研究的样本量较少，不能完全控制干扰因素，例如不同原发病治疗方案的差异、患者循环容量的控制和超声心动图检测结果存在误差等均会对研究结果产生影响，因此需要进行多中心随机对照试验以进一步验证乌司他丁注射液在改善脓毒症患者左心室舒张功能中的作用。另外，本研究为初步研究，随访观察时间短，需要延长观察时间，以期在后续研究中进一步评估乌司他丁注射液的疗效和对患者预后的长期影响并研究其作用机制。
综上所述，脓毒症患者常合并严重的炎症反应，导致多脏器功能损害，其中心脏损害是常见的脏器损害之一。脓毒症患者常合并左心室舒张功能障碍，乌司他丁可以降低脓毒症的炎症反应程度，改善心肌损伤，改善左心室舒张功能，减少ICU住院时间和降低患者28 d病死率。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 陆胜：数据收集及整理、统计学分析、论文撰写；邵杰、庾胜：工作支持、研究设计；冯玉峰：研究设计、论文修改；张健峰、沙俊：采集数据、技术支持
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