硫化氢(hydrogen sulfide，H2S) 是一种刺激性和窒息性气体，作用的主要靶器官是肺，当吸入质量浓度高于284 mg/m3时会引起中毒性肺水肿，甚至导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），病死率高达30%以上［1-2］。本文综述了硫化氢中毒所致急性肺损伤机制的最新进展，对于其治疗也进行了深入的剖析，旨在为临床和基础研究提供参考。
1硫化氢的理化性质和存在场所
　　硫化氢是一种无色气体，有臭鸡蛋气味。相对密度1.19，熔点-85.5 ℃，沸点-60.7 ℃。硫化氢具有脂溶性，易溶于醇、醚、胺、汽油和原油，易穿透生物膜［3-4］。据世界卫生组织资料,接触硫化氢的职业有70多种，如采矿、石油开采、提炼、皮革鞣制、橡胶合成、煤气制取、人造纤维等［5］。
2硫化氢的毒代动力学
　　硫化氢主要经呼吸道和消化道进入机体，大部分在体内氧化成硫酸盐和硫代硫酸盐经尿排出，小部分游离硫化氢从肺排出。H2S在体内无蓄积作用［6］。
3硫化氢吸入性肺损伤的致病机制
　　国内外既往研究以细胞内窒息理论为主导，探索了硫化氢吸入性肺损伤的各种治疗方法，但始终未能得到突破。现已证实，细胞内窒息、细胞毒作用、肺泡表面活性物质受损、呼吸爆发氧化应激损伤等多种致病机制共同参与了其病理生理过程［7-9］。
3.1细胞内窒息
　　硫化氢中毒机制与氰化物相似［10］，与细胞色素氧化酶中的Fe3+结合而阻碍其还原为含Fe2+的还原型，从而抑制细胞呼吸链电子传递，使细胞失去利用氧进行氧化磷酸化的能力，最终造成细胞内窒息。组织细胞的缺氧还可引起部分肺毛细血管痉挛，也可引起细胞浆突起回缩,增加毛细血管内皮的通透性。据报道，大鼠硫化氢吸入中毒，无论是肺匀浆ATP酶活性或肺细胞线粒体肌酸激酶及Na+-K+-ATP酶活性，早期都有明显抑制，抑制程度与吸入硫化氢剂量有关［11］。因此，硫化氢通过对细胞色素氧化酶的抑制，破坏了氧化磷酸化-细胞ATP合成的主要来源，而肺组织能量代谢的改变又会导致肺血管收缩、上皮肿胀和水肿。
3.2细胞毒作用
　　硫化氢对肺有强烈的细胞毒作用，可引起肺各型细胞亚微结构和肺泡毛细血管损伤，继而导致肺毛细血管通透性增加。目前认为血管内皮细胞的广泛损伤致使血管壁通透性增加是中毒性肺水肿的重要原因［12］。硫化氢吸入中毒后肺微血管通透性（PMVP) 改变与中毒性水肿的发生和发展呈相应的动态变化。肺含水量变化、细胞学变化及蛋白质渗出均与PMVP改变显著相关。动物实验表明，硫化氢吸入染毒的大鼠肺组织，可见肺各叶血管扩张充血，继之管壁水肿，结构疏松,内皮肿胀，线粒体退变，细胞出现较多深浅不一的裂隙［13］。肺水肿初为间质性，水肿液首先出现在血管周围，而后渐向间质的其他部位及肺泡腔扩展［14］。以上结果均表明，肺水肿的形成与因硫化氢引起的细胞毒作用致血管内皮细胞受损密切相关。
3.3肺泡表面活性物质受损
　　肺泡表面活性物质受损也是硫化氢中毒性肺水肿的重要致病机制之一。正常生理情况时，在肺泡表面覆盖一层由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的表面活性物质,该物质有降低肺泡内液体表面张力的作用，使肺泡在呼气时不致萎陷，并保持肺泡内干燥。业已证实，硫化氢中毒后大鼠肺泡腔内有少量表面活性物质碎片，同时BALF中组成活性物质的磷脂含量发生变化，其变化能反映活性物质受损情况，表明肺泡表面活性物质受损也参与了硫化氢中毒性肺水肿的形成［13］。
3.4呼吸爆发-氧化应激损伤
　　近年来，呼吸爆发-氧化应激损伤在急性肺损伤致病中的作用备受关注［7,15］。硫化氢吸入能激发炎症反应，炎性介质的大量释放，促使更多的炎性细胞聚集，致使肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞、内皮细胞以及间质细胞产生大量的氧自由基，最终导致“呼吸爆发-氧化应激损伤”，引起肺泡和肺血管损伤［16-18］。Truong等［19］报道，通过细胞实验发现硫化氢不仅能抑制细胞色素氧化酶，而且能显著增加细胞氧自由基的生成，并减低谷胱甘肽（GSH）水平。硫化氢吸入中毒大鼠肺及支气管肺泡灌洗液(BALF)中丙二醛（MDA）明显增加, 而体内天然抗氧化系统超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）及维生素E等含量迅速降低或抑制［20］。这些均提示硫化氢中毒性肺水肿的发生与呼吸爆发-氧化应激损伤密切相关。
　　综上所述，硫化氢吸入性肺损伤机制颇为复杂,形成的起因是多种因素联合作用的结果。
4硫化氢吸入性肺损伤的治疗措施
4.1纠正缺氧
　　保持呼吸道通畅，一般及时应用鼻导管或面罩法给药，条件许可时使用高压氧，可加速硫化氢与细胞色素氧化酶结合的解离，恢复酶的活性，纠正缺氧，控制肺水肿。毛黎岘报道 61例中毒患者，常规治疗加高压氧治疗31例，治愈率 81%，而未用高压氧的对照组 30例治愈率仅 57%，对昏迷伴有肺水肿、急性呼吸衰竭者应先予以气管插管、呼吸机辅助呼吸，当病情稳定后撤除呼吸机尽早进行高压氧治疗［21-22］ 。对重症患者，应病情稳定后再进行高压氧治疗，以防在舱内出现呕吐、窒息、抽搐等不良反应［23］。
　　另外，H2O2内给氧法和自血光量子疗法也可以有效地提高血氧分压，纠正缺氧，尤其后者不仅具有内给氧的作用，而且能氧化解毒、改善微循环。
4.2糖皮质激素应用
　　糖皮质激素可改善毛细血管壁的通透性，促使水肿消退，增加中枢神经系统应激能力并有抗炎、支气管解痉作用, 提高细胞对缺氧的耐受力, 改善微循环等。近年来认为糖皮质激素还可促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，减少自由基生成，早期治疗可明显减轻肺水肿及降低其病死率。
4.3机械通气
　　对于重度硫化氢中毒致肺水肿或ARDS患者，应及时采用机械通气，可采用经面罩双水平正压（BiPAP）无创通气，至患者稳定的自主呼吸及SPO2后撤除呼吸机。目前研究证实，保护性肺通气策略治疗ARDS可显著降低病死率。
4.4山莨菪碱的应用
早期常规剂量应用山莨菪碱可减轻肺水肿，改善微循环，与糖皮质激素联用冲击疗法对防治肺水肿及 ARDS有良好作用。它不仅对抗迷走神经引起的血管痉挛,而且可以拮抗儿茶酚胺造成的血管痉挛，更为重要的是它可稳定细胞膜, 减轻缺血、缺氧对细胞的损伤, 具有细胞保护作用。
4.5控制液体输入
　　在补充血容量的同时, 应严格掌握输液量及其速度，每日入量控制在40~50 ml/kg，静脉液体应注意晶体与胶体比例为2∶1~1∶1，适量使用利尿剂，主张稍呈负平衡的缓慢补液, 以免加重肺水肿。
4.6乌司他丁的应用
乌司他丁（ulinastatin，UTI）可抑制炎症介质和细胞因子释放，减轻急性肺损伤［24］。UTI可替代激素用于治疗急性肺损伤，显著降低病死率。临床实践证明，UTI在硫化氢中毒的早期临床救治中有一定疗效［25］。
4.7解毒药物的应用
　　一般认为，大剂量谷胱甘肽、半胱氨酸或胱氨酸、维生素C等非特效解毒剂可增强细胞氧化能力，加速解毒排毒［26］。关于特效解毒剂的使用，目前仍存在分歧。有学者主张尽早应用特效解毒剂，4-二甲氨基苯酚注射液 (4-DMAP)生效快，疗效好，无明显副作用，但使用不能过量，以防产生高铁血红蛋白血症，加重缺氧［27］。另外，有部分学者认为特效解毒剂疗效不确切，在临床救治硫化氢中毒中关键是充分供氧及对症支持治疗［28］。
　　此外，由于硫化氢是较强的细胞色素氧化酶抑制剂，这就为高铁血红蛋白生成剂(methemoglobin forming agent，MFA ) 治疗硫化氢中毒提供了理论依据。使用适量的MFA，使机体血液中部分血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，使细胞色素氧化酶活性恢复，解除组织缺氧。但也有研究认为有氧情况下硫化物在体内很快被氧化失去活性，使用MFA 反会加重组织缺氧，因而不主张用此类药物［29］。
4.8对症支持治疗
　　加强防治休克措施，防止脑水肿，维持水电解质平衡，纠正酸中毒，预防感染，及早给予抗生素，维持心肺脑功能，防止各种并发症。
5总结与展望
　　随着分子生物学技术的不断发展和临床实践的不断探索，使得我们对于硫化氢吸入性肺损伤的临床特点、发生机制的认识取得了重要的进展。但是，目前发现的各种致病机制仍不能完善地解释其发生、发展机制全过程，在此基础之上，探索的治疗手段也未能根本性地减少患者的病死率。由于硫化氢的中毒是通过多种致病机制导致全身各器官功能的损害，单纯运用一类药物往往难以达到理想的疗效，因此我们相信，随着对其机制研究的不断深入、全面，针对多靶点的联合治疗手段将成为有效治疗硫化氢中毒，提高患者生存率的重要治疗策略。
参考文献
［1］胡振华，唐杰. 上海市132例急性硫化氢中毒分析［J］. 环境与职业医学，2007，24(6):616-618.
［2］张敏，李涛，王焕强，等. 1989至2003年全国窒息性气体质量大急性职业中毒的特征［J］.中华劳动卫生职业病杂志，2006，24(12):712-715.
［3］Policastro MA，Otten EJ. Case files of the University of Cincinnati fellowship in medical toxicology: Two patients with acute lethal occupational exposure to hydrogen sulfide［J］. J Medical Toxicology，2007，3(2):73-81.
［4］Doujaiji BA. Al-Tawfiq J. Hydrogen sulfide exposure in an adult male［J］. Ann Saudi Med，2010，30(1):76-80.
［5］Kimura H. Hydrogen sulfide induces cyclic AMP and Modulates the NMDA receptor［J］. Biochemical and Biophysical Research Communications，2000，267(1):129-133.
［6］Yalamanchili C，Smith MD. Acute hydrogen sulfide toxicity due to sewer gas exposure［J］. Am J Emerg Med，2008，26（4）:518.e5-7.
［7］Tasaka S，Amaya F，Hashimoto S，et al. Roles of oxidants and redox signaling in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome［J］. Antioxid Redox Signal,2008，10(4): 739-753.
［8］Lucas R，Verin AD，Black SM，et al. Regulators of endothelial and epithelial barrier integrity and function in acute lung injury［J］. Biochem Pharmacol，2009，77(12): 1763-1772.
［9］Tang PS，Mura M，Seth R，et al. Acute lung injury and cell death: how many ways can cells die? ［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294(4): L632-641.
［10］Belley R, Bernard N, Cté M,et al. Hyperbaric oxygen therapy in the management of two cases of hydrogen sulfide toxicity from liquid manure［J］. CJEM，2005，7(4):257-261.
［11］余争平，欧阳子倩，杨文杰，等. 硫化氢中毒对大鼠肺亚细胞结构标记酶的影响［J］. 第三军医大学学报，1993，13(3):231-234.
［12］Bates MN，Garrett N，Schemack P. Investigation of health effects of hydrogen sulfide from a geothermal［J］. Arch Environ Health，2002，57(5):405-411.
［13］欧阳子倩，喻凯，余争平，等. 硫化氢对大鼠肺的损伤作用［J］. 第三军医大学学报，1991，13(3):226-230.
［14］叶明德，陈意生.大鼠硫化氢中毒后肺的形态学研究［J］. 第三军医大学学报，1992，14(4):343-345.
［15］Rahman I， MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation［J］. Eur Respir J，2000,16(3):534-554.
［16］Nathan C. Specificity of a third kind: reactive oxygen and nitrogen intermediates in cell signaling［J］. J Clin Invest，2003，111(6):769-778.
［17］Guo RF，Ward PA. Role of oxidants in lung injury during sepsis［J］. Antioxid Redox Signal，2007，9(11):1991-2002.
［18］Storz G，Imlayt JA. Oxidative stress［J］. Curr Opin Microbiol,1999，2(2):188-194.
［19］Truong DH，Eghbal MA，Hindmarsh W. Molecular mechanisms of hydrogen sulfide toxicity ［J］. Drug Metab Rev，2006，38(4):733-744.
［20］Eghbal MA，Pennefather PS，O’Brien PJ. H2S cytotoxicity mechanism involves reactive oxygen species formation and mitochondrial depolarization［J］. Toxicology，2004，203(1/3):69-76.
［21］毛黎岘. 高压氧综合治疗硫化氢中毒疗效分析［J］. 浙江临床医学，2005，7 (2):156.
［22］张志友，李雪芹，李作娟. 机械通气治疗急性重度硫化氢中毒临床分析［J］. 中国全科医学，2007，10 (2):147-148.
［23］姚小英，戚燕，竺顺斌，等. 硫化氢中毒9例临床分析及救治［J］. 临床荟萃，2007，22(2): 111-112.
［24］卢中秋,赵环初,李惠萍,等. 抗菌药物联用乌司他丁对酒精性肝病大鼠创伤弧菌脓毒症的作用［J］. 中华急诊医学杂志,2005,14(6):474-478.
［25］管向东，黄伟顺. 乌司他丁在急性肺损伤中应用的研究进展［J］. 中华医学杂志，2006，86(31):2224-2226.
［26］黄关麟. 硫化氢中毒的诊断、治疗与预防［J］. 中华全科医师杂志，2005，11(4):648-651.
［27］岳茂兴，徐冰心，李铁，等. 硫化氢吸入中毒损伤特点和紧急救治［J］. 中华急诊医学杂志，2005，14(2):175-176.
［28］李新宇，张雷，周新，等. 重度急性硫化氢中毒患者的综合救治［J］. 中华急诊医学杂志，2008，17(1):85-86.
［29］Truong DH，Eghbal MA，Hindmarsh W，et al. Molecular mechanisms of hydrogen sulfide toxicity［J］. Drug Metab Rev，2006，38(4):733-744.
（收稿日期：2011-07-28）
（本文编辑：邵菊芳）