心房颤动（Atrial Fibrillation）是临床最常见的心律失常之一，发病率较高，据估计，到2050年，美国将有600万至1200万人患有这种疾病，到2060年，欧洲将有1790万人患有这种疾病^[1]。心房颤动可增加肺栓塞、脑卒中、痴呆、心肌梗死、心力衰竭等发病率，严重影响人民生活质量，增加社会负担。因此如何防治心房颤动尤为重要。

目前，临床上治疗房颤的方法有抗凝（新型口服抗凝药利伐沙班^[2]、艾多沙班^[3]、达比加群^[4]）、复律（电复律^[5]和药物复律）、控制心室率以及射频消融术。但遗憾的是，尽管尝试了电复律和抗心律失常药物治疗，心房颤动的复发率仍然在40%到50%之间^[6]。所以探明心房颤动的诱发因素和发病机制，减少房颤的发生至关重要。研究发现所有导致心房电重构和结构重构的因素均可诱导心房颤动的发生，如高血压^[7]、冠状动脉粥样硬化性心脏病^[8]、心力衰竭^[9]、甲状腺功能亢进^[10]等，故尽量避免这些疾病的发生有助于减少房颤的发生率。与此同时，房颤本身可诱发其持续发展^[11]。除上述因素以外，心脏自主神经系统（cardiac autonomic nervous system，CANS）中的交感神经、迷走神经失衡也参与房颤的发生和维持^[12]，交感神经和迷走神经可以单独或协同导致心房电重构和结构重构，诱发心房颤动发生。新的房颤治疗水平的突破是靶向迷走神经调节治疗心房颤动^[13]，由此本文综述迷走神经与心房颤动之间的作用机制，探讨了低水平迷走神经刺激治疗心房颤动的作用及前景。

1 心脏自主神经系统的解剖

心脏自主神经系统（CANS）根据解剖部位可分为外源性ANS和内源性ANS。前者指脑干和心脏节前纤维，后者由心外膜神经节丛、脂肪垫和相关连接神经纤维组成^[14]。二者通过严密的神经网络结构进行信息传递，维持心脏结构和功能的稳定。

心脏ANS可细分为交感神经和副交感神经。心交感神经节前神经元胞体位于第1~5胸段脊髓的中间外侧柱，节后神经元胞体主要位于颈髓和胸髓的主要自主神经节，这些自主神经节包括与C1~3段的颈上神经节、与C7~8至T1~2段的星状神经节和第七胸神经节^[15]，来自上述神经节的心脏上、中、下神经沿着头臂干、颈总动脉和锁骨下动脉支配心脏。心交感神经节前神经元纤维轴突末梢释放乙酰胆碱（ACh）作用于节后神经元膜中的N1型胆碱能受体；节后纤维释放去甲肾上腺素，作用于心肌细胞膜上的β1肾上腺素能受体。副交感神经主要起源于延髓，心脏副交感神经支配由迷走神经介导，在向窦房结和房室结分布的过程中，大多数迷走神经纤维汇聚在上腔静脉和主动脉之间的一个明显的脂肪垫（称为第三脂肪垫）^[16]。大量的心神经节与进入心包的交感神经和副交感神经纤维形成突触，这些神经节在心房和心室表面形成神经节丛（GP）；这些GP作为“整合中心”，调节外源性ANS和内在源性ANS之间的相互作用^[17]。值得注意的是，交感神经和迷走神经的心脏神经支配在解剖学上是不对称的: 主要存在于窦房结和心房内的右交感神经和迷走神经控制心率; 左交感神经和迷走神经主要存在于房室交界处和左心室内，控制心肌收缩力和心输出量^[18]。在生理条件下，交感神经释放的神经递质儿茶酚胺增加心率和心肌收缩力，而迷走神经释放的乙酰胆碱(ACh)减少窦房结内起搏细胞的传导，降低心率和心肌收缩力。

2 自主神经系统与心房颤动的关系

肺静脉（PV）的局灶性活动在房颤诱导中起重要作用。PV和PV-左心房（LA）交界处受交感神经和副交感神经的丰富支配^[20]。增强这些内在心脏神经的活动可触发PV引起的局灶性房颤。消融这些神经可抑制或消除PV引起的局灶性房颤^[21]，有力支持了内在心脏神经活动与房性心律失常有关。

自主神经系统通过“心房电重构”和“自主神经重构”触发和维持房颤的发生。Lu等^[22]在对犬左心耳进行连续快速6 h起搏实验中，在6 h起搏后进行神经节性丛（GP）消融术组的犬在起搏期间有效不应期（ERP）缩短、ERP离散度增加、易损期延长；GP消融后，ERP延长至基线水平，在2倍阈值或10倍阈值的所有起搏部位均不再诱发房颤；而在快速起搏前分别予以GP消融术或予以自主神经阻滞剂组，均未见明显的ERP缩短；且在6 h起搏前GP消融组的7只犬中有6只不能诱发房颤，在10倍阈值时，1只犬可诱发房颤；在6 h起搏前服用自主神经阻滞剂组，所有4只犬在输注阿托品和普萘洛尔后6 h起搏期间均未诱发出房颤。

心脏自主神经系统在快速心房起搏诱导的心房电重塑的急性期中起着至关重要的作用。通过心外膜给予自主神经阻滞剂、阿托品、普萘洛尔及GP消融药物阻断ANS，可以减少心房异质性，逆转和抑制心房电重构。

于月生等^[23]观察犬右心房快速起搏48 h神经重构在心房颤动中的作用，实验组：快速右心房起搏（600次/min）48 h诱发持续性心房颤动，对照组：未予以快速起搏，通过抗生长相关蛋白43（GAP43）和抗胆碱乙酰转移酶（CHAT）抗体了解心脏神经萌发和迷走神经的重构。结果发现实验组犬的左心房、左心耳、右心房和右心耳中的GAP-43和CHAT的神经密度比对照组明显增高（P＜0.05）；房颤犬的右心房GAP43和CHAT的神经密度与左心房有明显差异（P＜0.05）。表明神经萌发和迷走神经重塑参与了房颤的发生机制，并发现神经萌发和迷走神经重构的不均一分布。兔子快速心房起搏模拟房颤前24 h自主神经系统变化实验中也发现自主神经系统失衡导致心房电重构和神经重构参与了房颤的发生和维持^[24]。

心血管系统及呼吸系统疾病也可通过影响自主神经活动诱发心房颤动。Zhou等^[25]利用犬心肌梗死模型研究了神经萌发的机制，结果显示，心肌梗死后1个月内，主动脉和冠状窦中的神经生长因子（NGF）水平持续升高。NGF和生长相关蛋白43（GAP43）通过逆行轴突运输至左侧星状神经节。增加的NGF可以触发非梗死心室和心房的神经萌发；虽然心脏损伤仅限于心室，但整个心脏都可能发生神经重塑，并促进房性和室性心律失常的发展。综上表明，局部心肌梗死事件发生后，整个心脏可能发生神经重塑，诱发房性和室性心律失常^[26]。同时沉默内源性神经生长因子可减弱了交感神经萌发和血管生成，扩大了心肌梗死面积^[27]。

此外，心力衰竭也增加房颤的发生率，这与ANS失衡（交感神经过度激活和迷走神经活动减少）有关。房颤往往导致不良预后，促使临床医生给予β-肾上腺素能受体(β-AR)阻滞剂，以抑制交感神经活动和预防房颤^[28]。此外，众所周知，睡眠呼吸暂停综合征（OSA）患者心房颤动的发生率比非OSA患者高2至4倍，即便调整潜在的混杂因素后也是如此^[29-30]。研究发现，呼吸暂停诱导酸中毒、缺氧、高碳酸血症和肺动脉压升高，这些大大刺激心脏ANS活动，导致血流动力学和电生理变化，增加心房颤动的易感性^[31]。

综上可见，自主神经系统的激活和重构在心房颤动的发病过程中发挥重要作用，而自主神经系统的调节能够改善房颤的发生和维持。

3 交感神经与心房纤颤

心交感神经过度激活后，其节后纤维释放去甲肾上腺素，作用于心肌细胞膜上的β1受体，使心肌细胞膜上的L型钙通道激活，增加钙离子内流；内流的钙离子通过钙触发钙释放使肌浆网进一步释放钙离子，引起钙超载，进而引发早期后除极（EAD）和延迟后除极（DAD），促进心律失常的发生^[32]。同时交感神经激活增加乙酰胆碱依赖性K⁺电流，减少心房动作电位持续时间和有效不应期，局部细胞自律性增强，从而产生异位放电活动，促进心律失常的发生^[33]。

交感神经依赖性房颤常伴有器质性心脏病，迷走神经依赖性房颤多数为孤立性阵发性房颤^[34]。在专注研究交感神经和迷走神经性心房颤动患者之间心房电学和结构特性的差异中发现，交感神经依赖性房颤的患者左心房容积更大，肺静脉外触发更多，术后房颤复发率显著升高。而迷走神经依赖性房颤的患者左心房心肌电压升高，兴奋时间缩短，心房容积减小^[35]。

虽然交感神经和迷走神经支配的自主神经纤维的解剖分布不同，但两者神经纤维末梢彼此非常接近，两者都接近靶细胞。因此，刺激一个系统会影响另一个系统的功能, 二者共同参与房颤的发生和维持。Sharifov等^[36]研究儿茶酚胺和乙酰胆碱对犬心脏自发心房颤动（AF）的影响，通过窦房结动脉灌注儿茶酚胺和乙酰胆碱（ACh）来诱发房颤。结果发现异丙肾上腺素和肾上腺素分别诱发21%和17%的犬发生房颤；乙酰胆碱使所有犬发生房颤。给予阿托品可预防儿茶酚胺介导的房颤，普萘洛尔却不能阻止乙酰胆碱介导的房颤，这表明同样迷走神经在这些房颤发作中起关键作用。普萘洛尔能提高诱导房颤发生的乙酰胆碱阈值浓度；而异丙肾上腺素却降低诱导房颤发生的乙酰胆碱阈值浓度并增加AF持续时间。由此可见，虽然两种自主神经系统在心房颤动中都起作用，但迷走神经可能是房颤发生的主要因素，交感神经调节着迷走神经介导的房颤发生和维持。因此，了解迷走神经促进房颤的机制对于开发治疗房颤药物，进而预防或减轻迷走神经异常活动引起的心房颤动尤为重要。见图 2。

4 迷走神经刺激促心房颤动和抗心房颤动机制

迷走神经刺激目前被FDA批准用于抗药性癫痫^[37]和抑郁症^[38-39]患者的治疗。最近对VNS在体内系统的研究表明，VNS具有抗炎特性^[40-41]，并在败血症^[42]、类风湿性关节炎^[43]和糖尿病^[44]等慢性炎症疾病的治疗方面已显示出良好的效果。在心血管系统中，右迷走神经主要支配窦房节，左迷走神经主要支配房室节。迷走神经刺激可以极大地促进房颤的诱导和维持^[45]，但也观察到迷走神经刺激抑制房颤负荷和术后房颤的发生^[46]。因存在上述矛盾点，了解迷走神经激活与心律失常之间的关系尤为重要。高水平迷走神经刺激具有促心房颤动作用，而低水平迷走神经刺激具有抗心房颤动作用。

4.1 高水平迷走神经刺激促心房颤动机制

高水平迷走神经刺激时，乙酰胆碱（ACh）与M2受体结合，抑制环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A的水平；ACh激活IK-ACh（乙酰胆碱敏感性钾电流）来缩短复极时间，缩短心房有效不应期，增加心房不应期离散度，进而促进心房颤动的发生。多数实验和研究证明给予乙酰胆碱或高水平VNS可增强房颤易感性。心外膜下向犬窦房结区域注射乙酰胆碱，注射后可出现短暂的窦房结暂停，随后出现心房扑动，并迅速转变为房颤^[47]。静脉注射阿托品可有效终止房颤，且阿托品可预防乙酰胆碱诱导的房颤。那么，高水平迷走神经刺激对右心房（RA）不同部位是否存在影响呢？研究发现在VNS期间，观察到心房不应期的离散度增加，范围为50~140 ms。与RA附件（Δ10 ms）和RA上部（Δ30 ms）相比，RA下部（Δ100 ms）的不应期缩短更为明显，与在受VNS影响较小的区域起搏相比，在VNS期间不应期显著缩短的区域进行过早的程序性电刺激更容易诱发心房颤动^[48]。对兔心脏迷走神经刺激实验中发现迷走神经活动延长了心房间传导，缩短了心房和肺静脉ERP，由此证实迷走神经刺激参与心房颤动的发生和持续^[49]。

同时，迷走神经释放的血管活性肽（vasoactive  intestinal peptide，VIP）和乙酰胆碱在VNS促发的快速心房起搏中也发挥作用。因为使用阿托品和VIP拮抗剂时可完全消除VNS刺激对心房有效不应期缩短的影响，而单独使用阿托品的效果不如两者合用^[50]。Xi等^[51]用特异性VIP拮抗剂(H9935)研究了迷走神经刺激对犬心脏内源性VIP释放的影响，发现神经元可以释放血管活性肠多肽，改变心房电生理特性，并可能促进心房颤动。

由此可见，上述研究发现高水平迷走神经刺激不仅会诱导房颤的发生，而且还会导致心房不同部位出现不同的房颤易感性。

4.2 高水平和低水平迷走神经刺激的分割点

为了明确从高水平VNS到低水平VNS的分割点，Zhang等^[52]研究了四种不同的右颈VNS强度（分别位于延长20%、40%、60%和100%窦性心律周期长度）对房颤诱导率的影响，结果发现延长≤40%窦性心律周期长度没有增加房颤的诱导率，且此刺激强度是治疗性低水平VNS的上限。

因为强烈的阈上VNS刺激，易产生窦性停搏并诱发心房颤动，所以，低水平迷走神经刺激是指低于心动过缓阈值的刺激水平。

4.3 低水平迷走神经刺激抗心房颤动机制

低水平迷走神经刺激（LLVNS）目前分为侵入性和非侵入性装置。侵入式装置由缠绕在左迷走神经周围的电极和位于锁骨下方可植入单元(包含电池和脉冲发生器)组成；装置植入存在手术风险，且价格昂贵使治疗受限^[53]，因此，非侵入性迷走神经刺激得到了更多的关注和使用。非侵入性迷走神经刺激是指在选定位置通过表面的电极经皮VNS施加电流，最常见的是迷走神经耳支（ABVN）和颈部迷走神经颈支的非侵入性刺激。耳屏、耳甲是皮肤传入迷走神经分布的部位^[54]。经迷走神经刺激是将电极放置在胸锁乳突肌上，以非侵入性方式刺激迷走神经。

LLVNS通过抑制内在的心脏自主神经系统（ICANS）来发挥抗心房颤动作用。因为LLVNS能够抑制右上神经节丛刺激减慢窦率；抑制从右上神经节丛或左上神经节丛记录的神经活动的频率和振幅来降低房颤易感性^[55]。低水平迷走神经刺激还可能通过抗炎作用^[56]来抗心房颤动。学者在对经皮低水平耳廓电刺激抑制犬心房颤动实验中发现^[57]，TNF-α和CRP水平在LLVNS组中显著下降，而对照组则没有，进而推测LLVNS可抑制阵发性心房颤动并显著降低了炎症细胞因子。Lin等发现^[58]LLVNS可以逆转电学和自主神经重塑从而发挥其抗心房颤动的作用。Yu等^[59]同样证明了LLVNS可抑制快速心房起搏诱导的心房电重塑和自主神经重塑，且可在AF的最初几个小时内打破“AF引起AF”的恶性循环。进一步研究发现，LLVNS显着降低了乙酰胆碱诱导的AF持续时间，而NO合成酶抑制剂和PI3K抑制剂却抵消了这个AF持续时间并消除了LLVNS对GP功能的抑制作用，可见PI3K/NO信号通路参与LLVNS的抗心房颤动作用^[60]。

在临床探讨慢性低水平迷走神经耳支刺激对阵发性心房颤动患者的影响研究中^[61]，分别在阵发性心房颤动患者的耳廓和耳垂处予以电刺激（20 Hz，低于不适阈值1 mA）6个月，每天1 h。在第6个月时，与对照组相比，实验组的AF负荷降低了85%；TNF-α降低23%，可见慢性间歇性迷走神经耳支刺激可导致房颤负荷降低，支持其用于治疗选定患者的阵发性心房颤动。在对接受心脏手术的患者行低水平迷走神经刺激（20 Hz，比减慢心率阈值低50%，持续72 h），并在24和72 h收集血液以检测炎症细胞因子。72 h时，LLVNS组血清TNF-α和IL-6水平显著低于对照组。在心脏手术后1个月随访期间，LLVNS组中3例患者（12%）和对照组中10例患者（36%）发生术后房颤（postoperative atrial fibrillation, POAF）^[62]，这些数据表明，LLVNS抑制POAF并减轻心脏手术的患者的炎症。综上可见，低水平迷走神经刺激可逆转心房电重构和结构重构，降低房颤易感性，缩短房颤发作时间，对房颤的发生和维持发挥抑制作用。因此，低水平迷走神经刺激可应用于临床房颤的预防和治疗。

本文综述了自主神经及迷走神经与心房颤动之间的关系，讲述了高水平迷走神经促进心房颤动的发生和低水平迷走神经抑制心房颤动的发生，从而进一步发现LLVNS治疗房颤是一种新的非药物治疗方法。但是目前对于LLVNS的最佳刺激强度和最佳刺激频率暂无明确标准，还需要进一步临床试验和观察来最终阐明房颤患者的最佳治疗频率和强度。LLVNS治疗房颤的相关不良反应有刺激部位周围的刺痛或疼痛；胃肠道反应如恶心或呕吐等^[63]，但对刺激参数与不良反应发生率研究较少，这是未来需要研究的优先事项。且自主神经系统对心房颤动的作用机制仍需进一步明确，以便完成基础转化为临床的挑战。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  谢美丽：文献查阅，撰写手稿；逄利、王胜男、周姝冶：文献搜集、整理、作图；王智昊：综述框架设计、论文指导及修改