2022, Vol. 31
肝脓肿(liver abscess, LA)是临床上常见的感染性疾病，是致病菌通过血管、胆道、直接蔓延等途径侵入肝脏引起的炎症反应[1]。细菌性肝脓肿是最常见的肝脓肿类型，约占肝脓肿的80%。近年来，由于经皮导管引流(percutaneous catheter drainage, PCD)等技术广泛开展，肝脓肿的病死率不断下降。但由于其临床症状相较于其他感染性疾病并不特异，可能导致漏诊、误诊，从而导致疾病进一步进展[2]。据报道，细菌性肝脓肿发病率逐步增加，近35年来细菌性肝脓肿的发病率增加2倍以上[3]。因此，细菌性肝脓肿仍不能被忽视，早期诊断与治疗有助于进一步改善患者的预后。本研究回顾性分析细菌性肝脓肿患者的临床特征，并分析mNGS技术在肝脓肿运用，为临床诊治提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性收集复旦大学附属中山医院2015年12月至2020年06月入院的549例肝脓肿患者的临床资料，肝脓肿的诊断标准为：①患者有寒战高热、恶心、肝区胀痛、乏力、肝区叩击痛等临床表现; ②腹部超声、CT或MRI等检查符合肝脓肿的影像学表现; ③排除非细菌性肝脓肿（如：结核性肝脓肿、阿米巴性肝脓肿、肝包虫病、真菌性肝脓肿及肝脏液化坏死）[4]。
1.2 研究方法收集患者基本信息（年龄、性别），基础疾病（糖尿病、高血压、脂肪肝、腹盆腔恶性肿瘤、肝胆疾病、近1年腹部手术史、胃/结直肠疾病史等），临床症状（发热、乏力、纳差、恶心呕吐、腹痛等），入院首次实验室及影像学检查（白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、降钙素原、胆红素、血肌酐、糖化血红蛋白、耐药性监测、脓肿大小、脓肿部位等）并依据脓毒症3.0标准行SOFA评分[5]，肝外症状（胸腔积液、腹腔积液、肺部感染、腹腔感染等），治疗方式（抗生素使用、超声引导下肝脓肿穿刺引流、外科手术等），预后（住院期间死亡）等。
1.3 统计学方法采用SPSS 26.0软件分析数据。满足正态分布或近似正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用成组t检验; 非正态分布的计量资料以[M (Q1, Q3)]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理学审查本研究方案由复旦大学附属中山医院医学伦理委员会审批，批号：B2021-542。
1.5 定义脓肿大小定义：脓肿最大腔径或有多个脓肿时最大脓肿。多重耐药菌(MDR)定义：依照2012年MDR、XDR、PDR耐药菌暂行标准定义[6]。腹腔内易感因素的定义：患者存在腹盆腔恶性肿瘤，未治愈的肝胆疾病，近1年有腹部手术史或未治愈的胃/结直肠疾病[7]。脓毒症定义：患者对严重感染反应失调引起的器官功能障碍综合征[8]。高血压定义：收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg[9]。脂肪肝定义：基于超声或CT扫描出现肝脏脂肪变性[10]。紧急外科干预定义：患者因脓肿破裂或疑似破裂（出现腹膜炎表现）行急诊外科手术治疗。
2 结果 2.1 细菌性肝脓肿的临床资料549例PLA患者，年龄61 (51, 68)岁，男性350例(63.8%)，其中合并糖尿病244例(44.4%)，高血压244例(34.4%)，腹腔内易感因素201例(36.6%); 患者主要临床症状表现为发热(91.6%)，其他临床症状有畏寒、寒颤、腹痛等。影像学检测提示多数患者脓肿单发，位于右叶，大小在5~10 cm之间。实验室检查提示大部分患者出现炎症标志物的不同程度的升高。所有患者中，病原体检测阳性患者246例(44.8%)，其中肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, KP)菌株检出202例(36.8%); 病原体检测阴性患者155例(28.2%); 未行病原体检测患者148例(30.0%)。所有患者均口服或静脉抗生素治疗，其中393例(71.6%)患者在抗生素治疗的同时进行经皮脓肿穿刺引流，11例(2.0%)患者因脓肿引流不佳或肝脓肿破裂行外科手术治疗; 14例(2.6%)患者住院期间死亡。见表 1。
| 指标 | 所有患者 (n =549） |
病原检测阳性组 (n =246） |
病原检测阴性组 (n =155） |
未行病原检测组 (n =148） |
| 年龄(岁)a | 61 (51, 68) | 62 (52, 68) | 59 (49, 67) | 61 (51, 68) |
| 男性(n, %) | 350 (63.8) | 166 (67.5) | 94 (60.6) | 90 (60.8) |
| 基础疾病(n, %) | ||||
| 高血压 | 189 (34.4) | 86 (35.0) | 54 (34.8) | 49 (33.1) |
| 糖尿病 | 244 (44.4) | 123 (50.0) | 66 (42.6) | 55 (37.2) |
| 脂肪肝 | 184 (33.5) | 84 (34.1) | 48 (31.0) | 52 (35.1) |
| 腹腔内易感因素 | 201 (36.6) | 93 (37.8) | 49 (31.6) | 59 (39.9) |
| 实验室检查 | ||||
| WBC (×109/L)a | 10.0 (7.3, 13.4) | 10.3 (7.62, 13.9) | 10.5 (7.8, 13.8) | 8.4 (6.3, 11.1) |
| Neu (%)a | 78.1 (71.4, 85.3) | 79.6 (74.6, 86.7) | 78.5 (70.9, 85.7) | 74.2 (64.7, 81.7) |
| CRP (mg/L)a | 90.0 (59.9, 169.3) | 107.1 (75.2, 186.2) | 90.0 (59.9, 174.2) | 70.0 (27.6, 123.9) |
| PCT (ng/mL)a | 0.75 (0.22, 4.23) | 1.04 (0.34, 6.49) | 0.84 (0.22, 5.12) | 0.31 (0.12, 1.16) |
| TNF-α (pg/mL)a | 14.9 (9.7, 21.8) | 18.4 (11.2, 26.6) | 11.5 (8.3, 17.4) | 10.1(9.0, 15.7) |
| Tbil (μmol/L)a | 11.1 (7.2, 17.5) | 12.5 (8.1, 20.6) | 10.5 (6.9, 16.6) | 9.3(6.1, 15.0) |
| Scr (μmol/L)a | 67.0 (55.0, 82.0) | 69.0 (58.0, 82.0) | 63.0 (54.0, 80.0) | 67.0 (55.0, 82.3) |
| CTnT (ng/mL)a | 0.009 (0.005, 0.014) | 0.011 (0.006, 0.014) | 0.008 (0.005, 0.014) | 0.009 (0.006, 0.016) |
| proBNP (pg/mL)a | 349.5 (150.8, 947.5) | 322.9 (134.6, 826.1) | 381.2 (167.5, 868.5) | 513.7 (119.1, 1439.0) |
| PLT (×109/L)a | 256.0 (170.5, 364.0) | 246.0 (153.5, 336.5) | 254.0 (166.5, 367.0) | 300.0 (205.0, 379.0) |
| PT (s)a | 13.2 (12.3, 14.2) | 13.5 (12.6, 14.7) | 13.3 (12.4, 14.1) | 12.7 (12.0, 13.8) |
| D-Dimer (mg/L)a | 2.9 (1.4, 6.1) | 3.0 (1.5, 6.2) | 2.9 (1.3, 5.8) | 2.5 (1.3, 5.9) |
| Glu (mmol/L)a | 6.8 (5.5, 10.10) | 6.7 (5.4, 9.3) | 6.8 (5.4, 11.1) | 6.9 (5.5, 9.3) |
| HbAlc (%)a | 6.5 (5.8, 9.43) | 6.7 (5.8, 10.1) | 6.5 (5.8, 9.5) | 6.1 (5.6, 8.7) |
| 影像学检查(n, %) | ||||
| 脓肿个数(多发) | 85 (15.5) | 45 (18.3) | 14 (9.0) | 26 (17.6) |
| 脓肿位置 | ||||
| 右叶 | 368 (67.0） | 164 (66.7) | 107 (69) | 97 (65.5) |
| 左叶 | 129 (23.5) | 50 (20.3) | 30 (19.4) | 37 (25.5) |
| 双叶 | 52 (9.5） | 32 (13) | 18 (11.6) | 14 (9.5) |
| 脓肿大小 | ||||
| ＜5 cm | 133 (24.3) | 48 (19.5) | 31 (20.0) | 54 (36.5) |
| 5~10 cm | 341 (62.1) | 160 (65) | 100 (64.5) | 81 (54.7) |
| ＞10 cm | 75 (13.7) | 38 (15.4) | 24 (15.5) | 13 (8.8) |
| 肝外症状(n, %) | ||||
| 胸腔积液 | 236 (43.0) | 110 (44.7) | 73 (47.1) | 53 (35.8) |
| 腹腔积液 | 93 (16.9) | 49 (19.9) | 23 (14.8) | 21 (14.2) |
| 合并其他部位感染(n, %) | 154 (28.1) | 68 (27.6) | 45 (29) | 38 (25.7) |
| 肺部感染 | 121 (22.0) | 46 (18.7) | 42 (27.1) | 33 (22.3) |
| 腹腔感染 | 29 (5.3) | 22 (8.9) | 3 (1.9) | 4 (2.7) |
| SOFA≥2 (n, %) | 113 (20.6) | 62 (25.2) | 31 (20.0) | 20 (13.5) |
| 治疗与结局(n, %) | ||||
| 经皮穿刺引流 | 393 (71.6) | 225 (91.5) | 113 (72.9) | 55 (37.2) |
| 开放性手术治疗 | 11 (2.0） | 8 (3.3) | 3 (1.9) | 0 (0.0) |
| 血管活性药物使用 | 19 (3.5) | 11 (4.5) | 5 (3.2) | 3 (2.0) |
| 死亡 | 14 (2.6) | 7 (2.8) | 3 (1.9) | 4 (2.7) |
| 注：a为M（Q1, Q3） | ||||
在有阳性微生物检测结果的246例患者中，依据是否检出肺炎克雷伯菌，将肝脓肿患者分为肺克肝脓肿组(n = 202)和非肺克肝脓肿组(n= 44)。与非肺克肝脓肿组比较，肺炎克雷伯菌肝脓肿患者合并糖尿病、脂肪肝的概率更高(P＜0.05)，但合并腹腔内易感因素的概率更低(P＜0.05)。实验室检查发现，肺克肝脓肿组中Tbil (12.5 μmol/L vs. 11.4 μmol/L, P = 0.001), proBNP (322.9 pg/mL vs. 206.5 pg/mL, P = 0.004), HbAlc (6.7% vs. 6.25%, P = 0.019)较高。此外，肺克肝脓肿组中耐药菌监测阳性率较低(15.2% vs. 58.8%, P＜0.05)。见表 2。
| 指标 | 肺克肝脓肿组(n = 202) | 非肺克肝脓肿组(n = 44) | P值 |
| 年龄(岁)a | 62 (52, 68) | 62 (55, 67) | 0.467 |
| 男性(n, %) | 131 (64.9) | 35 (79.5) | 0.059 |
| 基础疾病(n, %) | |||
| 高血压 | 75 (37.1) | 11 (25) | 0.126 |
| 糖尿病 | 108 (53.5) | 15 (34.1) | 0.020 |
| 脂肪肝 | 76 (37.6) | 8 (18.2) | 0.014 |
| 腹腔内易感因素(n, %) | 60 (29.7) | 33 (75) | ＜0.001 |
| 实验室检查 | |||
| WBC (×109/L)a | 10.3 (7.6, 13.9) | 9.4 (6.7, 14.7) | 0.982 |
| Neu (%)a | 79.6 (74.6, 86.7) | 78.3 (72.5, 84.6) | 0.334 |
| CRP (mg/L)a | 107.1 (75.2, 186.2) | 106.7 (58.9, 169.9) | 0.142 |
| PCT (ng/mL)a | 1.0 (0.3, 6.5) | 0.9 (0.3, 3.9) | 0.004 |
| TNF-α (pg/mL)a | 18.4 (11.2, 26.6) | 22.2 (13.1, 23.8) | 0.799 |
| Tbil (μmol/L)a | 12.5 (8.1, 20.6) | 11.4 (7.7, 18.5) | 0.001 |
| Scr (μmol/L)a | 69.0 (58.0, 82.0) | 69.0 (56.0, 85.0) | 0.487 |
| CTnT (ng/mL)a | 0.008 (0.005, 0.014) | 0.006 (0.004, 0.011) | 0.479 |
| proBNP (pg/mL)a | 322.9 (134.7, 826.2) | 206.5 (107.3, 396.7) | 0.004 |
| PLT (×109/L)a | 246.0 (153.5, 336.5) | 256.0 (176.0, 319.0) | 0.738 |
| PT (s)a | 13.4 (12.6, 14.7) | 14.0 (12.8, 15.3) | 0.191 |
| D-Dimer (mg/L)a | 3.0 (1.5, 6.2) | 2.3 (1.6, 7.1) | 0.657 |
| Glu (mmol/L)a | 6.7 (5.4, 9.3) | 5.9(5.0, 7.5) | 0.023 |
| HbAlc (%)a | 6.7 (5.8, 10.1) | 6.3 (5.6, 6.8) | 0.019 |
| 耐药菌检测阳性患者(n, %) | 92 (45.5) | 17 (38.6) | 0.403 |
| 多重耐药菌 | 14 (15.2) | 10 (58.8) | ＜0.001 |
| 非多重耐药菌 | 78 (84.8) | 7 (41.2) | |
| 影像学检查(n, %) | |||
| 脓肿个数(多发) | 37 (18.3) | 8 (18.2) | 0.983 |
| 脓肿位置 | 0.392 | ||
| 右叶 | 132 (65.3) | 32 (72.7) | |
| 左叶 | 41 (20.3) | 9 (20.5) | |
| 双叶 | 29 (14.4) | 3 (6.8) | |
| 脓肿大小 | 0.357 | ||
| ＜5 cm | 36 (17.8) | 12 (27.3) | |
| 5~10 cm | 134 (66.3) | 26 (59.1) | |
| ＞10 cm | 32 (15.8) | 6 (13.6) | |
| 肝外症状(n, %) | |||
| 胸腔积液 | 87 (43.1) | 23 (52.3) | 0.266 |
| 腹腔积液 | 36 (17.8) | 13 (29.5) | 0.078 |
| 合并其他部位感染(n, %)) | 56 (27.7) | 12 (27.3) | 1.000 |
| 肺部感染 | 40 (19.8) | 6 (13.6) | 0.342 |
| 腹腔感染 | 15 (7.4) | 7 (15.9) | 0.084 |
| SOFA≥2分(n, %) | 50 (24.8) | 12 (27.3) | 0.727 |
| 治疗与结局(n, %) | |||
| 经皮穿刺引流 | 184 (91.1) | 41 (93.2) | 0.653 |
| 开放性手术治疗 | 6 (3) | 2 (4.5) | 0.636 |
| 血管活性药物使用 | 9 (4.5) | 2 (4.5) | 1.000 |
| 死亡 | 5 (2.5) | 2 (4.5) | 0.717 |
| 注：a为M（Q1, Q3） | |||
本研究中共有27例细菌性肝脓肿患者的血标本、26例患者的脓液标本同时进行了常规微生物培养和mNGS检测。血mNGS的阳性率为85.2%，传统微生物培养的阳性率为14.8%，血mNGS阳性率显著高于血微生物培养（P＜0.001）; 脓液NGS的阳性率为96.2%，传统微生物培养的阳性率为65.4%，脓液mNGS阳性率也明显高于传统微生物培养（P＜0.05），见表 3。
| 样本检测方法 | 血(n = 27） | P值 | 脓液(n = 26) | P值 |
| 培养 | ||||
| 阳性 | 4 (14.8) | ＜0.001 | 17 (65.4) | 0.021 |
| 阴性 | 23 (85.2) | 9 (34.6) | ||
| NGS | ||||
| 阳性 | 23 (85.2) | 25 (96.2) | ||
| 阴性 | 4 (14.8) | 1 (3.8) |
随着肝脓肿发病率的增加，PLA已成为急诊科不容忽视的疾病[11-13]，但细菌性肝脓肿在不同地域、环境中，病原菌分布和临床表现并不完全相同，因此本研究回顾性分析了细菌性肝脓肿患者的临床特征和病原学特点，并探讨不同检测技术在肝脓肿病原检测中的效能，为临床诊治提供参考。
糖尿病已被证实是多种感染性疾病的独立危险因素，高血糖会影响机体对病原体的炎症反应; 糖尿病患者更易发生血管内皮受损[14]，从而导致病原菌更易穿过肠道上皮屏障; 与此同时，葡萄糖作为一种环境信号，已被证明可以进一步增加肺炎克雷伯菌荚膜多糖的产量，这可能和肺炎克雷伯菌的侵入和转移性感染相关[15-17]。脂肪肝是最常见的肝病之一，主要危险因素十分常见，如肥胖或显性糖尿病、血脂异常和体循环高血压[18]，其发病机制尚未完全阐明。最被认可的理论认为是胰岛素抵抗，这可能是肺炎克雷伯菌肝脓肿患者合并脂肪肝比例较多的原因之一; 同时，脂肪肝患者可能出现血清铁蛋白浓度或转铁蛋白饱和度升高[19-20]。肺炎克雷伯菌可以通过铁载体获取铁，并通过特定的受体侵入宿主细胞[21-22]。本研究发现肺炎克雷伯菌肝脓肿患者糖尿病、脂肪肝的患病率较高，与既往文献报道一致[23-24]。
腹腔内易感因素包括腹盆腔恶性肿瘤、肝胆疾病、近1年腹部手术史、胃/结直肠疾病，文献报道，此类患者容易感染大肠埃希菌、肠球菌等非肺炎克雷伯菌; 本研究中，非肺炎克雷伯菌组肝脓肿合并腹腔内易感因素患者比例较高。推测原因，一方面是此类患者肠道菌群更容易通过胆道途径导致肝脓肿，另一方面，这类患者在采集微生物标本前大多使用过抗菌药物，而且多为广谱抗菌药物，加之医疗环境菌株的污染可能，因此肝脓肿穿刺液或血培养检出非肺克以及耐药菌株的比率增高。
相比一代测序(Sanger测序)，mNGS弥补了后者对混合感染无能为力和对某些菌只能鉴定到属不能鉴定到种的缺陷[10]; 相比传统微生物培养检测阳性率低，病原菌培养周期长，mNGS可以直接快速检测样本中的病原体，在感染性疾病病原检测方面得以逐步开展。本研究中，血mNGS阳性率显著高于血微生物培养(85.2% vs. 14.8%, P＜0.001)，脓液mNGS阳性率同样高于脓液培养(96.2% vs. 65.4%, P＜0.05)，显示mNGS技术在感染性疾病中巨大优势; 但是，该技术也有一定不足，譬如无法界定致病菌和正常定植菌，且特殊病原体的核酸提取如胞内菌、真菌、结核杆菌相对困难等，更为重要的是目前mNGS技术仍无法准确的提供多重耐药菌的药敏信息。但随着技术的更新以及抗生素耐药基因数据库（ARDB）等逐步建立，mNGS测序技术在耐药菌方面的缺陷正逐渐补足，在未来可能取代常规微生物培养方法成为耐药性监测和研究的首选工具之一，但目前对于多重耐药风险极高的肝脓肿患者而言，常规微生物学培养仍是细菌学监测的重要手段。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 曾湘鹏，薛明明：初步设计、数据收集、统计分析、论文撰写; 徐斐翔、邵勉：数据收集、文献查询; 宋振举、顾国嵘、童朝阳：指导设计; 施东伟、姚晨玲：指导设计，论文修改
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