2022, Vol. 31
急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）[分为ST段抬高型ACS和非ST段抬高型ACS（non-ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS）]是最常见的高危胸痛之一，具有较高的致死致残率[1]。如能在急诊科早期使用风险评分进行分层，根据危险分层及时采取不同的处理方案，对改善患者预后意义重大。HEART评分是近年对疑似ACS的急性胸痛进行早期风险评估和分层的量化方法[2]，已被急诊科广泛接受。但后期研究显示，通过传统HEART评分仍会遗漏一部分急诊高危胸痛患者[3-4]。ACS早期特别是NSTE-ACS发病早期，心电图变化不典型、心肌酶与心肌肌钙蛋白（cardiac troponin, cTn）均显示阴性，容易降低HEART评分的分值造成漏诊。虽然国内外研究对HEART评分内容进行改良，但未能从实质上优化。N端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptides, NT-ProBNP）作为可提高预后判断准确性的新型生物标志物，在冠心病尤其是ACS患者中的应用逐渐受到关注，但能否利用NT-proBNP提高HEART评分的风险预测价值，国内外尚未见相关报道。本研究旨在探讨HEART评分联合NT-proBNP能否提高传统HEART评分对NSTE-ACS患者发病3个月内发生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE)的风险预测能力，为NSTE-ACS患者治疗决策和改善预后提供重要信息。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究采用回顾性研究方法，选择2018年1月至2018年3月期间于中山大学附属第五医院就诊的NSTE-ACS患者。入选标准：(1)符合NSTE-ACS诊断标准，其标准参考中华医学会心血管病学分会2016年NSTE-ACS诊断和治疗指南[5]；(2)年龄≥18岁；(3)患者就诊时主诉存在胸痛症状，包括胸部疼痛、胸部不适、压迫感或者压榨感；(4)从发病至抽血的时间大于2 h。排除标准：(1)由急性ST段抬高型心肌梗死、主动脉夹层、肺栓塞、肺部感染、外伤或心律失常导致的胸痛；(2)有明确证据证明是非心源性胸痛；(3)肾功能不全、急性脑梗死、终末期疾病患者；(4)孕妇；(5)资料不完整。本研究经过中山大学附属第五医院伦理委员会审核通过，伦理号为中大五院[2017]伦字第（K112-1）号。
1.2 资料收集先对参与本研究课题研究临床资料收集者进行调查结果一致性培训。入组时收集临床资料内容如下：胸痛病史、年龄、冠心病危险因素（吸烟、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常、冠心病家族史）、心电图、cTnI和NT-proBNP。
1.3 评分方法对患者进行HEART评分[6], 根据评分进行危险分层，低危组（0~3分）、中危组（4~6分）和高危组（7~10分）。
1.4 研究终点和随访研究终点为MACE，包括发生急性心肌梗死、冠状动脉介入治疗、冠状动脉移植术或全因死亡中任意一个事件。急性心肌梗死的诊断标准依据2012年由欧洲心脏病学会、美国心脏病学会基金会、美国心脏协会和世界心脏联盟联合发布的“第三版心肌梗死全球统一定义”[7]。以电话方式进行随访，记录患者3个月期间MACE的发生情况，并依据发生情况进行分组。
1.5 统计学方法采用SPSS24.0软件进行数据统计分析处理。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（
按纳入排除标准共纳入患者151例，其中男性107例、女性44例，年龄为（63.42±10.96）岁。依据NSTE-ACS患者发病3个月内是否发生MACE分为MACE组（95例)和无MACE组（56例）。两组患者的一般资料比较见表 1。MACE组患者的吸烟史、冠心病家族史高于无MACE组，动脉粥样硬化史低于无MACE组，差异有统计学意义（P<0.05)。而两组患者的年龄、性别比例、糖尿病史、高血压史、高血脂病史、肥胖人数比较差异无统计学意义（P>0.05)。
| 指标 | MACE组（n=95） | 无MACE组（n=56） | χ2值/F值 | P值 |
| 性别（男/女） | 70/25 | 37/19 | 0.989 | 0.320 |
年龄（岁， ） |
62.99±11.14 | 64.14±10.71 | 0.022 | 0.882 |
| 糖尿病史（例，%） | 24（25.26） | 14（25.00） | 0.001 | 0.971 |
| 高血压病史（例，%） | 55（57.89） | 31（55.36） | 0.093 | 0.761 |
| 动脉粥样硬化史（例，%） | 21（22.11） | 32（57.14） | 18.987 | <0.001 |
| 高血脂史（例，%） | 7（7.37） | 6（10.71） | 0.501 | 0.479 |
| 吸烟史（例，%） | 53（55.79） | 15（26.79） | 11.973 | 0.001 |
| 冠心病家族史（例，%） | 7（7.37） | 0（0.00） | / | 0.047 |
| 肥胖（例，%） | 5（5.26） | 1（1.79） | / | 0.413 |
MACE组的HEART评分、cTnI、NT-proBNP均明显高于无MACE组，差异均有统计学意义（均P<0.001），见表 2。
| MACE组（n=95） | 无MACE组（n=56） | Z值 | P值 | |
| HEART评分（分） | 7（6, 8） | 5（4, 6） | -6.649 | <0.001 |
| CTnI（μg/L） | 0.23（0.026, 0.94） | 0.005（0.003, 0.009） | -6.822 | <0.001 |
| NT-proBNP（pg/mL） | 558（168, 1310） | 87（36, 169） | -6.570 | <0.001 |
由表 3可知，HEART评分高、中、低危三组NT-proBNP水平、发生MACE数比较，差异均有统计学意义（均P<0.001）。进一步比较可知，低危组NT-proBNP水平、发生MACE数低于中危组和高危组（均P<0.001），中危组NT-proBNP、发生MACE数低于高危组（均P<0.001）。
| 低危组（n=13） | 中危组（n=81） | 高危组（n=57） | χ2值 | P值 | |
| 发生MACE（例，%） | 0（0.00）ab | 43（45.26）a | 52（54.74） | 44.693 | <0.001 |
| NT-proBNP [pg/mL，M（Q1，Q3）] | 39(26, 67)ab | 150(81, 386)a | 830(317, 1480) | 50.233 | <0.001 |
| 注：a为与高危组比较，P<0.05；b为与中危组比较，P<0.05 | |||||
HEART评分对NSTE-ACS患者发病3个月内发生MACE的AUC为0.819（95%CI: 0.751~0.887）；NT-proBNP的AUC为0.821（95%CI: 0.752~0.889）；NT-proBNP联合HEART评分的AUC为0.858（95%CI: 0.796~0.919）（图 1）。三种方法的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值见表 4。
|
| 图 1 NT-proBNP水平、HEART评分及两者联合预测NSTE-ACS患者3个月MACE的ROC曲线 Fig 1 ROC curves of NT-proBNP level, HEART score and their combination predicting 3-month MACE in patients with NSTE-ACS |
|
|
| 指标 | AUC | 95%CI | 截断值 | 敏感度（%） | 特异度（%） | 阳性预测值（%） | 阴性预测值（%） |
| HEART评分 | 0.819 | 0.751~0.887 | 5 | 82.11 | 64.29 | 79.59 | 67.92 |
| NT-proBNP | 0.821 | 0.752~0.889 | 150 | 82.11 | 73.21 | 83.87 | 70.69 |
| 两者联合 | 0.858 | 0.796~0.919 | 0.66 | 70.53 | 89.29 | 91.78 | 64.10 |
与其他危险评分相比，HEART评分模型更适用于急诊系统的胸痛患者[8]，其简单、快速，评分内容只需就诊时数据和cTn一项抽血项目，故评分可限于1 h之内完成。近年来，国内外多个研究不断尝试将HEART评分系统进行改良。部分研究考虑胸痛是个动态过程，在HEART系统评分基础上增加了性别、动态复查心电图、动态复查cTn项目及得分权重，简称HEART S3[9-10]。林松梅等[11]联合糖化血红蛋白、血糖对传统HEART评分进行改良，虽然能在一定程度上提高传统HEART评分的效能，但却削弱了HEART评分本身最大的优势。HEART S3评分法及以上通过增加采血化验项目改进HEART评分的方法，未实现HEART评分简化，反而使其更加繁琐，不仅延长评估时间，还增加了患者费用。有研究将心脏型脂肪酸结合蛋白和缺血修饰白蛋白加入传统HEART评分中[12-13]，虽然两种蛋白可以反映早期心肌的缺血坏死，但心型脂肪酸结合蛋白也存在于骨骼肌中，当骨骼肌严重损伤时也会升高[14]，其特异性低于cTn[15]；缺血修饰白蛋白易受多种因素影响，容易出现假阳性，且在其相关研究中，其检测方法、ROC曲线中临界值的确定都不相同，因此相关数据之间不能直接进行比较[16]。因此，虽然两种蛋白可作为cTn的补充指标，但目前临床应用并不广泛，故依靠其改良HEART评分很难在临床上推广。马春朋等[17]将cTn替换为超敏cTn对传统HEART进行了校正，虽然可以提高检验效能，但未能从实质上优化HEART评分。
NSTE-ACS的病理生理基础主要为冠脉严重狭窄和（或）易损斑块破裂或糜烂所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收缩、微血管栓塞，引起冠脉血流减低和心肌缺血，持续性缺血导致非ST段抬高性心肌梗死，其缺血变化较损伤早[5]。虽然目前临床上将cTn或超敏cTn作为ACS危险分层的指标之一，cTn在心肌损伤后约4 h进入血液，尽管超敏cTn较cTn更加敏感特异，但其均在心肌坏死后才在血液中出现，在发病早期对诊断和危险分层帮助不大。国内也有研究认为肌钙蛋白是诊断急性心肌梗死的典型标记物，但其对不稳定心绞痛并不敏感，所以急需其他心肌标记物弥补这一缺陷[18]。
国外有临床研究表明，一过性的缺血缺氧可直接诱导B型利钠肽基因的转录加快和表达的增加，ACS患者的心肌缺血可刺激和增加NT-proBNP表达和分泌[19]，B型利钠肽在ACS胸痛发作2 h内即迅速升高[20]。NT-proBNP与B型利钠肽有相同的生物学来源，同时产生并呈等摩尔分泌，故NT-proBNP升高明显早于cTn和超敏cTn。NT-proBNP水平与ACS严重程度显著相关，NT-proBNP水平是ACS患者MACE的独立预测因子[21]。国外有研究利用NT-proBNP联合GRACE评分可改善ACS患者的危险分层[22]。目前，NT-proBNP在临床应用广泛，且和cTn一样，检测快速简便，不到1 h便可检测出结果，因而在NSTE-ACS发病早期，心脏cTn水平可能低于常规检测的情况下，有望通过NT-proBNP在不影响HEART评分简便快速的同时，改善传统HEART评分对NSTE-ACS患者危险分层的能力。
本研究观察了151例NSTE-ACS患者的NT-proBNP水平与3个月内发生MACE的关系，发现MACE组的NT-proBNP水平和HEART评分分值、cTnI水平一样，明显高于无MACE组（P<0.05），并且根据HEART评分将所有NSTE-ACS患者进行危险分层后发现，危险分层越高，NT-proBNP水平越高，MACE发生率也越高（均P<0.05），这说明NT-proBNP可用于NSTE-ACS的危险分层，与国内外研究结论相符合[23-24]。本研究显示在传统HEART评分和联合NT-proBNP后的HEART评分的评价比较中，联合NT-proBNP后的HEART评分相对于单一HEART评分法对NSTE-ACS患者发病3个月内发生MACE的风险预测能力，特异度方面有显著优势，说明二者结合可以更加准确地对患者的MACE进行预测。
本文为单中心小样本回顾性研究，存在一定的局限性，所得结论尚需要大样本多中心的临床研究验证。另外，虽然本研究得出了NT-proBNP与HEART评分结合可提高传统HEART评分对NSTE-ACS患者MACE的风险预测能力，但具体如何在HEART评分系统里面添加NT-proBNP项目及得分权重尚不明确，笔者将在后续工作中进行更深入的研究。
综上所述，HEART评分与NT-proBNP联合应用可提高传统HEART评分对NSTE-ACS患者发病3个月内MACE的风险预测价值，可协助临床医护人员及早对NSTE-ACS患者病情的严重程度做出快速准确的判断，减少漏诊误诊，并为NSTE-ACS患者的治疗决策提供重要信息，改善预后。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 周奕：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析数据、起草文章、统计分析；薛青：对文章的知识性内容做批评性审阅、指导、支持性贡献；李玥：采集数据、分析数据、统计分析
| [1] | 俞尧, 陈东旭, 廖凤卿, 等. HEART、TIMI及GRACE评分对非ST段抬高型心肌梗死患者心血管不良事件的预测价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(7): 908-913. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.07.004 |
| [2] | 张新超, 陈曦. 老年心血管急重症2020进展回顾[J]. 中华急诊医学杂志, 2021, 30(2): 144-151. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.02.003 |
| [3] | van den Berg P, Body R. The HEART score for early rule out of acute coronary syndromes in the emergency department: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2018, 7(2): 111-119. DOI:10.1177/2048872617710788 |
| [4] | de Hoog VC, Lim SH, Bank IE, et al. HEART score performance in Asian and Caucasian patients presenting to the emergency department with suspected acute coronary syndrome[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2018, 7(7): 591-601. DOI:10.1177/2048872617700870 |
| [5] | 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)[J]. 中华心血管病杂志, 2017, 45(5): 359-376. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2017.05.003 |
| [6] | Six AJ, Backus BE, Kelder JC. Chest pain in the emergency room: value of the HEART score[J]. Neth Heart J, 2008, 16(6): 191-196. DOI:10.1007/BF03086144 |
| [7] | Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction[J]. Eur Heart J, 2012, 33(20): 2551-2567. DOI:10.1093/eurheartj/ehs184 |
| [8] | 黄振华, 肖孝勇, 叶子, 等. 比较HEART、GRACE评分对急诊科急性胸痛患者30天MACE预测价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2019, 28(2): 203-207. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.02.015 |
| [9] | Fesmire FM, Martin EJ, Cao Y, et al. Improving risk stratification in patients with chest pain: The Erlanger HEARTS3 score[J]. Am J Emerg Med, 2012, 30(9): 1829-1837. DOI:10.1016/j.ajem.2012.03.017 |
| [10] | 陈志华, 朱峰, 戚建巨, 等. HEARTS3对提高急诊非ST段抬高胸痛危险分层作用的研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(2): 190-193. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2016.02.010 |
| [11] | 林松梅, 韩贤珍, 王宝磊, 等. 改良HEART评分法指导急诊胸痛患者分层治疗的应用价值[J]. 疑难病杂志, 2016, 15(6) 575- 578, 583. DOI:10.3969/j.issn.1671-6450.2016.06.007 |
| [12] | 钟嘉华, 罗仪山, 崔力千. 改良HEART评分法指导急诊胸痛患者分层治疗的效果[J]. 深圳中西医结合杂志, 2020, 30(15): 9-11. DOI:10.16458/j.cnki.1007-0893.2020.15.005 |
| [13] | 朱鋆, 龚晓波, 麦锋, 等. 改良HEART评分系统对筛选急性胸痛患者的临床价值[J]. 中国现代医药杂志, 2020, 22(6): 20-22. DOI:10.3969/j.issn.1672-9463.2020.06.005 |
| [14] | 李婷, 徐家丽. 心型脂肪酸结合蛋白在儿科疾病的临床应用新进展[J]. 医学综述, 2015(18): 3302-3304. DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.014 |
| [15] | Ye XD, He Y, Wang S, et al. Heart-type fatty acid binding protein (H-FABP) as a biomarker for acute myocardial injury and long-term post-ischemic prognosis[J]. Acta Pharmacol Sin, 2018, 39(7): 1155-1163. DOI:10.1038/aps.2018.37 |
| [16] | 万芳, 高应东. 缺血修饰白蛋白的临床应用进展[J]. 标记免疫分析与临床, 2017, 24(7): 823-826. DOI:10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2017.07.025 |
| [17] | 马春朋, 刘晓丽, 龚志忠, 等. 校正的HEART风险评分在无冠状动脉疾病的胸痛人群的应用[J]. 中国心血管病研究, 2016, 14(5) 412-415, 480. DOI:10.3969/j.issn.1672-5301.2016.05.007 |
| [18] | 昌上清, 盛云婧, 邢沁蕊, 等. 生长分化因子15对急性胸痛早期诊断价值分析[J]. 中华急诊医学杂志, 2021, 30(6): 694-698. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.06.010 |
| [19] | Lee G, Sou SM, Twerenbold R, et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in the detection of exercise-induced myocardial ischemia[J]. Am J Med, 2014, 127(5): 427-435. DOI:10.1016/j.amjmed.2014.01.009 |
| [20] | 李宁, 刘丰海, 郭庆波, 等. IMA、BNP和hsCRP在急性冠状动脉综合征早期诊断中的应用[J]. 实用医药杂志, 2015, 32(2): 116-118. DOI:10.14172/j.cnki.issn1671-4008.2015.02.006 |
| [21] | Pan RR. Relationship of red cell volume distribution width and N-terminal pro-brain natriuretic peptide with severity and prognosis of patients with acute coronary syndrome receiving percutaneous coronary intervention[J]. Clin Lab, 2020, 66(4). DOI:10.7754/Clin.Lab.2019.190513 |
| [22] | Klingenberg R, Aghlmandi S, Räber L, et al. Improved risk stratification of patients with acute coronary syndromes using a combination of hsTnT, NT-proBNP and hsCRP with the GRACE score[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2018, 7(2): 129-138. DOI:10.1177/2048872616684678 |
| [23] | 刘杰, 王锋, 闫兴国, 等. NT-proBNP水平对非ST段抬高型急性冠脉综合征危险分层价值的研究[J]. 中国现代医生, 2016, 54(16): 24-26. |
| [24] | Schellings DA, Adiyaman A, Dambrink JE, et al. Predictive value of NT-proBNP for 30-day mortality in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a comparison with the GRACE and TIMI risk scores[J]. Vasc Health Risk Manag, 2016, 12: 471-476. DOI:10.2147/VHRM.S117204 |