自发性脑出血是临床上常见的神经危重症，致残率和病死率高，给家庭和社会带来沉重负担。早期积极救治生命的同时，尽早准确评估临床转归和神经预后，对采取个体化的救治方案、康复管理以及家属咨询尤为重要。国内外研究表明，神经元特异度烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、S-100钙结合蛋白β、血清腱糖蛋白C等生物标志物具有较好的预测脑出血预后的潜力^[1-4]，脑电双频指数(bispectral index，BIS)能够迅速、量化地反映大脑功能状况，在神经外科预后评估方面具有较好应用前景^[5-6]。本研究通过分析本院收治的重症脑出血患者的临床资料，探讨早期NSE联合BIS监测对重症脑出血患者神经预后的预测价值，期望为临床预后早期评估和干预提供临床依据。

纳入2019年1月至2020年12月在本院ICU监护治疗的急性重症脑出血患者。纳入标准：经头颅CT证实脑出血，格拉斯哥昏迷评分(Glasgow scale，GCS)为3~8分。

年龄＜18岁、既往颅脑疾病或脑损伤史、肿瘤疾病、入住ICU时间＜24 h、资料不全者。

收集入选患者人口学资料、基础疾病(高血压、糖尿病、慢性肾脏病等)、检验结果、BIS监测数据以及临床治疗方案，建立临床数据库。随访追踪入选患者发生脑出血后90 d的神经功能情况，采用格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)^[6]进行评价，GOS评分4~5分定义为神经预后良好组，GOS评分1~3分定义为神经预后不良组。本研究方案经中山市小榄人民医院伦理审查委员会审查通过。

研究对象在入ICU后即采集血标本送医院检验科进行NSE检测，采用罗氏公司试剂，在罗氏Cobas e602全自动化学发光分析仪上通过电化学发光法进行检测。BIS监测采用GE solar 8000多功能监护仪及BIS模块，与一次性标准4电极脑电传感器(美国，COVIDIEN公司)连接后实时监测，在质量信号指数(SQ)＞80%及肌电值(EMG)＜40时记录BIS值。

应用SPSS 19.0和Medical统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数四分位数)[M(Q_L, Q_U)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率(百分比)表示，组间比较采用Fisher精确检验或Pearsonχ²检验。使用受试者工作特征曲线(ROC)及曲线下面积(AUC)评价NSE和BIS评分对重症脑出血患者神经预后的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

本研究中，共有126例重型脑出血患者符合标准入选，其中男性91例(72.2%)，女性35例(27.8%)，年龄中位数为49(43, 56.2)岁。整体人群的APACHEⅡ评分为20(16, 23.2)分，NSE水平为14.8(10.8, 23.4) ng/mL, BIS监测值为52.5(38, 59)。基础疾病方面，109例合并高血压病(86.5%)、6例合并糖尿病(4.8%)、12例合并慢性心脏病(9.6%)、9例合并慢性肾脏病(7.2%)。整个研究人群中，脑出血后90 d神经功能评估为神经预后不良者32例(25.4%)，90 d内死亡者15例(11.9%)。神经预后良好组与神经预后不良组在年龄、性别、基础疾病以及脑出血类型等方面，差异无统计学意义(P＞0.05)，神经预后良好组的接受手术治疗率明显高于与神经预后不良组(P＜0.05)。见表 1。

神经预后不良组NSE水平明显高于神经预后良好组[28(13.7, 50.4) ng/mL vs.13.5 (9.6, 18.5) ng/mL]，而BIS值明显低于神经预后良好组[32(25.2, 45) vs.55 (48, 62.2)]，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。

NSE及BIS预测神经不良预后的AUC分别为0.768(0.685, 0.839)和0.866(0.793, 0.920)，截断值分别为21.7 ng/mL和47，ng/mL见表 2；敏感度分别为0.625和0.844，特异度0.851和0.766；两者联合预测神经不良预后的AUC达到0.927(0.867, 0.966)，明显高于单一指标(P＜0.05)，敏感度为0.844，特异度为0.872。见图 1。

图 1 NSE、BIS及两者联合预测神经不良预后的ROC曲线 Fig 1 ROC curves for predicting poor neurologic outcome by NSE, BIS and their combination

图选项

重症脑出血是ICU内常见的急危重症，其患病率、致残率和致死率高，住院时间长、医疗费用高，威胁人民群众的生命和健康^[8-9]。早期、准确地评价重症脑出血患者的临床预后，对医疗救治、健康管理以及社会支持等方面具有重要意义。目前临床上尚缺乏客观、可靠的预后评价指标或预测模型。本研究结果显示：早期监测NSE和BIS对重症脑出血患者神经不良预后具较好的预测价值，两者联合后可进一步提高其预测效能。

目前临床上主要通过头颅CT分级和GCS评分来评价脑出血患者的神经临床预后，但两者均非量化的指标，影响临床客观评价。近年研究^[1-4]发现：NSE、S-100钙结合蛋白β、血清腱糖蛋白C等生物标志物，能敏感地反映脑组织损伤程度，帮助临床预后评估。NSE是神经研究领域备受关注的标志物，当神经细胞损伤时从细胞内溢出，通过脑脊液及血脑屏障后进入外周循环，其血清水平与脑损伤程度密切相关^[10-12]。本研究中，神经预后不良组的NSE水平明显高于神经预后良好组(P＜0.05)，结果与国内外研究结果^{[4, 10-12]}基本一致。进一步ROC曲线分析发现：NSE预测重症脑出血神经不良预后的AUC为0.768(0.685, 0.839)，具有中等的预测预后的效能，与车鹏等^[13]研究结果相似。

重症脑出血患者的神经预后不仅取决于脑组织损伤程度，而且与打击后神经功能状态密切相关。BIS监测综合了脑电图中频率、功率、位相及谐波等特性，能够迅速反映大脑皮质功能状况及大脑灌注情况^[14-15]。Wu等^[16]研究发现：BIS值能准确预测脑损伤患者的意识恢复，与临床预后相关。本研究中神经预后不良组BIS值明显低于神经预后良好组(P＜0.05)，说明早期低BIS值的脑出血患者远期神经功能恢复较差；ROC曲线分析发现BIS预测神经不良预后的AUC为0.866(0.793, 0.920)，进一步验证了BIS具有较好的预测脑出血患者神经不良预后的效能。

在本研究中，NSE联合BIS预测重症脑出血神经不良预后的AUC达到0.927，明显高于NSE和BIS单独预测能力(分别为0.768和0.866)，而且敏感度和特异度得到进一步提升。究其可能原因如下：重症脑出血患者急性期存在不同程度的应激反应及全身炎症反应，常合并脏器功能损害，病理生理改变和干预救治措施较为复杂，临床神经预后受到多种因素的影响，采用单一指标难以全面、准确地反映其内涵及结果。本研究中，NSE是反映神经细胞损伤的指标，BIS是反映神经功能状态的指标，两个不同来源、不同特性、功能互补的指标进行联合，更全面反映重症脑出血神经损害的病理生理和功能改变的全貌，因而取得更为令人鼓舞的预测效能。但是，哪些标志物或指标进行联合监测是最理想、最具性价比的组合，至今尚未明确，有待今后相关大规模的研究进一步验证。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突