急性胰腺炎(acute pancreatitis)通常由胆石症、饮酒过量等导致的胰腺炎症反应性疾病^[1]。根据Atlanta classification共识及《2013中国急性胰腺炎诊治指南》中病症是否累及到器官功能衰竭及衰竭持续时间可将急性胰腺炎分级^[2]。大部分患者都是轻中度急性胰腺炎, 具有自限性, 但若诊治不及时，极易发展为重度急性胰腺炎^[3]，死亡主要因素为器官衰竭和继发感染。因此, 对急性胰腺炎早期鉴别诊断和及早精准治疗具有重要的临床意义，现有的诊断指标, 特别是对重度急性胰腺炎的预判仍旧存在问题。随着分子生物学的发展和研究的深入, 一些新的生物分子亟待探讨, 为临床治疗方案的制定提供参考依据。研究方案取得苏州大学第一附属医院伦理委员会批准, 审核编号：（2021）伦研批第046号。

1 生物标志物

生物标志物（biomarker）是一类在体液或组织中发现的可以用来指示正常或不正常的生物过程或疾病等状态的生物分子，其种类繁多^[4]，可用于不同的临床目的^[5]。

1.1 诊断生物标志物

在急性胰腺炎发生发展中，胰腺腺泡细胞受损而释放的大量细胞内容物是生化检测的基础^[6]。在临床上，最常用的辅助诊断指标是血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性的改变^[7]。但淀粉酶、脂肪酶变化与急性胰腺炎的严重程度无相关且其特异性差；而其他的生化指标（如胰蛋白酶原等）存在代谢清除速率快等缺陷，因而没法普及^[8]。

1.1.1 血清代谢谱的改变

代谢组学是一种利用核磁共振光谱与质谱等方法来分析生物样品的系统方法^[9]。早在2012年的时候，Ma等^[10]就发现在急性坏死性胰腺炎和慢性胰腺炎的Wistar大鼠模型中，一些代谢物(如脂质、牛磺酸和缬氨酸等)会发生改变，有些改变甚至发生在胰腺组织开始损伤之前; Villaseñor等^[11](2014年)发现急性胰腺炎患者血浆中的脂蛋白、缬氨酸和丙氨酸及尿液中肌酸、鸟嘌呤和马尿酸会发生改变; 随后，Xiao等^[12]（2017年）对血清代谢谱的研究发现3-羟基丁酸和柠檬酸的改变还可以区分轻度和重度胰腺炎患者。进一步挖掘并明确这些代谢物与急性胰腺炎发作的关系，很有可能为胰腺炎的精确诊断提供依据。

1.1.2 血清ncRNAs含量的改变

非编码RNAs（noncoding RNAs, ncRNAs）是一类从DNA转录但不翻译的具有生物学功能的RNA。根据ncRNAs的长度不同，ncRNAs可以分为三类，如表 1^[13]。其中，小RNA（microRNA, miRNA）在急性胰腺炎中的功能受到了研究者的大量关注。

目前已经发现了数十个在急性胰腺炎患者血液样本中表达量发生显著改变的miRNAs，如miR‐216a, miR‐551b‐5p, miR‐216a‐5p, miR‐375, miR‐551b‐5p, miR‐7, miR‐9, miR‐122, miR‐141, miR‐155, miR‐29a, miR‐24‐3p, miR‐222‐3p, miR‐361‐5p, miR‐1246, miR‐1260b, miR‐762, miR‐22‐3p, miR‐23b和miR‐23a等miRNAs在急性胰腺炎中表达量显著上调; 而miR‐92b, miR‐10a, miR‐7, miR‐155, miR‐181a‐5p, miR‐550a, miR‐324‐5p, miR‐484, miR‐331‐3p, miR‐140‐3p, miR‐342‐3p, miR‐150和miR‐127在急性胰腺炎中表达量显著下调^[14-16]。

miR-26a是在急性胰腺炎中研究的比较多的一个miRNAs。研究结果不仅显示miR-26a在胰腺中特异性高表达^[17]，而且在不同的生物急性胰腺炎模型（大鼠^[18]、小鼠^[19]、比格犬^[20]）中，血液样本中miR‐216a表量都是显著提高的，这与患者的结果是一致的^[21]。该发现暗示了miR-216a可能可以成为急性胰腺炎的诊断生物标志物；同时，动物模型间的一致性也为后续的研究提供了比较可靠的模型。

除了miRNAs外，lncRNAs和circular RNAs(circRNAs)在急性胰腺炎诊断中的作用也逐渐受到重视。Zeng等^[22-23]（2020年）发现lncRNA Cancer Susceptibility Candidate 2（CASC2）在急性胰腺炎中表达量是显著上调的，且其表达量的上调能促进IL6 (Interleukin 6)和IL17（Interleukin 17）的表达。此外，与正常人群相比，long non‐coding RNA intersectin 1‐2 (lnc‐ITSN1‐2)在急性胰腺炎患者血浆中也是特异性上调^[24]。这些lncRNAs也很有可能成为急性胰腺炎的诊断生物标志物。

与miRNA和lncRNA不同的是，circRNAs是一类环状的RNAs，不易降解，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，是非编码RNA领域最新的研究热点。Liu等人（2020年）利用生物芯片检测并比较了正常人群和急性胰腺炎血液样本中circRNAs含量的变化，进一步发现circRNA_101015，circRNA_101211和circRNA_103470的表达量与急性胰腺炎的严重程度正相关^[25]。

1.2 重度急性胰腺炎生物标志物

对急性胰腺炎而言，及早发现重度急性胰腺炎患者并进行对症治疗既是降低重症急性胰腺炎患者病死率的关键, 又可阻止其发展为脓毒症^[26]。传统的重度急性胰腺炎的预测主要依靠各种评分，这些评分不仅计算繁琐，且在持续性器官衰竭及死亡方面缺乏敏感性。因此，大量的研究发现一些生物标志物如血尿素氮、c反应蛋白和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等也可用于辅助诊断^[27]。但这些生物标志物与淀粉酶和脂肪酶一样均存在特异性及敏感性差等问题。新的标志物需不断被研究和探索，除了上文提到的血清代谢谱中3-羟基丁酸和柠檬酸的改变可能与胰腺炎严重程度分级相关以外，还有一些生化分子、代谢物和ncRNAs均具有作为重度胰腺炎的生物标志物的潜能。

血小板生成素是一类由肝脏和肾脏分泌的糖蛋白，能刺激巨核细胞的形成和分化并促进血小板生成。在左旋精氨酸诱导的小鼠急性胰腺炎模型中，发生胰腺坏死的小鼠血清中血小板生成素的含量显著提高；而抑制血小板生成素的生成可以降低模型小鼠中胰腺的坏死程度^[28]。随后，Pigozzi等^[29]（2013年）发现重度胰腺炎患者中血小板生成素含量要显著高于轻度胰腺炎患者。Lupia等^[30]（2017年）进一步得出血小板生成素仅在急性胰腺炎患者中特异性升高，且其高表达与重度胰腺炎及继发的器官衰竭和脓毒症相关。

油酸氯乙醇（Oleic acid chlorohydrin，OAC）是一类卤代脂肪酸。在机体内，经过一系列复杂的生化过程才能生成油酸氯乙醇。胰腺受损越严重，炎症反应越剧烈，生成的油酸氯乙醇越多^[31]。Francopons等人（2013年）首先在急性胰腺炎大鼠模型中观察到了这个现象^[32]。随后，de Madaria等^[33]分析了得出59名急性胰腺炎血液OAC含量与急性胰腺炎病情严重程度相关。

同样的，也有很多ncRNAs可以作为急性胰腺炎严重重度的生物标志物。例如，上文提到的lnc‐ITSN1‐2外，An等人（2014年）发现高甘油三酯血症引起的重度急性胰腺炎血样中miR24-3p, miR361-5p, miR1246, miR222-3p和miR181a-5含量会发生显著变化，且这些miRNAs含量变化比炎症因子更稳定。

2 结语

急性胰腺炎的发病率呈逐年增加，虽然胰腺炎研究不断增加，但其发病机制至今还没完全明确；而在临床上，及早地积极治疗已被证明可以降低其病死率。因此，及早诊断的意义十分重大。由于传统的诊断标志物存在的特异性低、敏感度差等问题，可以预见这些新型标志物的出现和研究将会极大地改变急性胰腺炎的诊断现状。但这些指标应用于临床诊断还有很长的路。一方面，这些研究往往都是小样本的研究, 一些研究结果还存在争议；另一方面，像检测代谢组学等所需要的技术尚不能普及。但随着以人群为基础的多中心研究等项目的推进，这些潜在的急性胰腺炎的生物标志物的作用将会被进一步明确，这将有可能极大地改善临床诊断及预后。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突