2021, Vol. 30
百草枯（paraquat，PQ）是一种高效接触型除草剂，由于其进入泥土后迅速失活且无残留，具有环保高效的优点，因此被全世界广泛用于农业生产。PQ对人畜具有强毒性，人类经口摄入20%PQ水溶液达15~20 mL即可致死[1]，急性PQ中毒往往可损伤患者肺、肾及肝等多个器官，病死率高达60%~80%[2]；肺组织为PQ中毒损伤的靶器官，早期严重的肺水肿以及后期出现的不可逆肺纤维化是PQ中毒的主要病理变化[3-6]。目前PQ中毒的治疗方法主要有洗胃催吐、利尿导泻、血液净化、抗氧化、肺移植等[7-8]，然而，这些方法的有效性尚不明确，因此PQ中毒患者病死率极高。PQ中毒的致病机制主要与氧化应激和炎症损伤有关[9-11]，其中炎症反应为当前研究热点，值得关注的是，近年来已有不少研究发现白细胞、中性粒细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）等炎症指标与PQ中毒患者预后相关[12-15]，这进一步提示PQ中毒与炎症反应有密切联系。
单核细胞与淋巴细胞比值（monocytes to lymphocyte ratio，MLR）作为一个新型的炎症指标[16]，可直接从血常规中计算获得，具有成本低廉、检测方便、快速等优点，已被用于多种与炎症损伤相关疾病的评估，如肿瘤、缺血性脑卒中、冠心病等[17-19]，然而目前尚无研究探讨MLR与急性PQ中毒患者全因死亡的关系。因此，本文旨在研究MLR与急性PQ中毒患者预后之间的关系，以及评估MLR对急性PQ中毒患者死亡风险的预测价值。
1 资料与方法本次研究对象匿名，不涉及对患者的任何干预措施，患者入院均已签署知情同意书。
1.1 一般资料回顾性选取2013年12月年至2018年10月收治于南昌大学第一附属医院的急性PQ中毒患者117例，研究对象均有明确口服中毒史、临床症状及符合PQ中毒诊断标准。随访至截止时间。主要终点事件为全因死亡。纳入标准：①中毒至入院时间≤24 h；②年龄≥14岁。排除标准：①服毒时间不详；②混合其他农药或药物中毒；③怀孕期服毒；④近期合并其他感染；⑤慢性阻塞性肺疾病（慢性支气管炎、肺气肿等）；⑥血液病；⑦长期服用免疫抑制剂（糖皮质激素）；⑧肿瘤；⑨合并心、脑、肾、肝等重要脏器基础疾病；⑩资料缺失或失访。具体流程见图 1。
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| 图 1 流程图 Fig 1 Flow chart of the included patients |
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所有患者均按PQ中毒原则接受治疗：①清除毒物（洗胃导泻、补液利尿、血液净化等）；②抗氧化剂治疗；③免疫抑制剂治疗；④抗肺纤维化及器官支持。
1.3 资料收集收集患者资料（包括年龄、性别、体温、心率、收缩压、呼吸频率、烟酒史、高血压、糖尿病、服毒量和急性生理和慢性健康评估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分，以及入院首次抽血化验指标：白细胞、血小板、单核细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血白蛋白、丙氨酸转氨酶、血总胆红素、血肌酐、肌酸激酶、肺泡氧分压、血气pH及血钾值），为避免误差，以上资料由两名临床医生共同采集并进行核对，所有资料均从南昌大学第一附属医院电子病历系统获得。MLR为单核细胞与淋巴细胞计数的比值。生存时间通过病历记录及电话随访确定。
1.4 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。近似正态分布计量资料采用均数标准差（Mean±SD）描述，非正态分布的计量资料采用中位数和四分位间距描述；计数资料采用总数和百分比描述；计量资料的组间比较如符合正态分布采用ANOVA单因素分析，如不符合正态分布采用Kruskal-Wallis检验，计数资料的组间比较采用卡方检验；采用Kaplan-Meier曲线分析患者累积生存率；Cox多因素回归模型分析急性PQ中毒患者的独立危险因素，结果以风险比(hazard ratio，HR)±95%置信区间(confidence interval，CI)表示；采用受试者工作特性（receiver-operating characteristic，ROC）曲线评估MLR对PQ中毒患者全因死亡的预测价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般情况本研究共纳入117例患者，其中男49例，女68例，年龄(36.91±16.00)岁。随访至截至日期，病死率为59.8%（70/117）。表 1列出了基于MLR值平均分为四组(Quartile 1: MLR≤0.22，Quartile 2: MLR 0.22~0.37，Quartile 3: MLR 0.37~0.71，Quartile 4: MLR > 0.71)的患者人口学特征与临床数据的基线资料。由结果示，与Quartile 1相比，Quartile 4患者的白细胞、单核细胞、血MLR值、血气pH、血肌酐值较高，而淋巴细胞数则较低；各组患者年龄、性别及入院时一般情况均差异无统计学意义（P > 0.05）。
| 指标 | Total (n=117) | Quartile 1 (n=29) | Quartile 2 (n=30) | Quartile 3 (n=29) | Quartile 4 (n=29) | P值 |
| 年龄（岁） | 36.91±16.00 | 36.48±14.39 | 39.33±14.24 | 30.48±14.97 | 41.24±18.73 | 0.322 |
| 性别（男/女） | 49/68 | 12/17 | 11/19 | 13/16 | 13/16 | 0.077 |
| 体温（℃） | 36.50±0.38 | 36.47±0.32 | 36.54±0.40 | 36.52±0.34 | 36.47±0.45 | 0.080 |
| 心率（次/min） | 83.10±15.56 | 80.97±13.07 | 81.07±12.23 | 88.93±14.85 | 81.52±20.24 | 0.610 |
| 收缩压（mmHg） | 124.10±18.61 | 124.66±18.12 | 121.27±14.61 | 120.90±16.55 | 129.66±23.68 | 0.845 |
| 呼吸频率（次/min） | 19.96±5.38 | 19.59±4.02 | 19.07±3.89 | 20.90±7.71 | 20.31±5.17 | 0.350 |
| 吸烟（是/否） | 15/102 | 5/24 | 6/24 | 2/27 | 2/27 | 0.282 |
| 高血压（是/否） | 11/106 | 4/25 | 2/28 | 3/26 | 2/27 | 0.769 |
| 糖尿病（是/否） | 1/116 | 1/28 | 0/30 | 0/29 | 0/29 | 0.421 |
| 服用PQ剂量（mL） | 35(15, 97.5) | 40(10, 60) | 20(10, 50) | 25(15, 60) | 70(30, 100) | 0.009 |
| 血气分析pH | 7.41(7.39, 7.44） | 7.41(7.39, 7.44) | 7.44(7.41, 7.46) | 7.41(7.39, 7.44) | 7.39(7.32, 7.42) | 0.001 |
| APACHE-Ⅱ评分 | 4(2, 9.75) | 5(2.75, 11.25) | 3(2, 5) | 3(1, 9) | 9(4, 16) | 0.007 |
| 血白细胞（×109/L） | 13.84(9.45, 19.36) | 10.01(8.28, 18.72) | 10.02(7.21, 12.13) | 14.84(10.47, 19.33) | 19.67(15.86, 31.41) | < 0.001 |
| 血红蛋白（g/L） | 139.85±18.37 | 135.10±15.84 | 136.70±19.68 | 142.38±19.11 | 145.31±17.58 | 0.114 |
| 单核细胞（×109/L） | 0.42 (0.23, 0.65) | 0.15 (0.05, 0.23) | 0.36 (0.24, 0.42) | 0.48 (0.37, 0.63) | 0.84 (0.61, 1.43) | < 0.001 |
| 淋巴细胞（×109/L） | 0.97 (0.71, 1.35) | 1.07 (0.84, 2.30) | 1.20 (0.77, 1.44) | 0.93 (0.69, 1.17) | 0.79 (0.60, 1.20) | 0.012 |
| 血清MLR | 0.37 (0.22, 0.71) | 0.17 (0.04, 0.19) | 0.28 (0.25, 0.33) | 0.54 (0.46, 0.62) | 1.02 (0.91, 1.32) | < 0.001 |
| 谷丙转氨酶（U/L） | 19 (16, 33.5) | 17 (12, 52) | 16.5 (12, 25) | 19 (11, 31) | 26 (19, 56) | 0.078 |
| 血总胆红素（mmol/L） | 13.3 (9.7, 18.75) | 14.6 (9.85, 22.8) | 12.75 (9.98, 16.12) | 13.5 (9.55, 20.0) | 13.8 (10.85, 19.4) | 0.239 |
| 血白蛋白（g/L） | 42.9 (39.55, 45.95) | 42.5 (40.3, 44.5) | 42.4 (39.25, 44.9) | 43.6 (38.6, 48.2) | 44.9 (41.45, 46.9) | 0.226 |
| 血肌酐（mmol/L） | 102.8 (61.1, 217.7) | 97.7 (54.55, 250.3) | 62.7 (54.18, 90.23) | 118 (77.1, 223.05) | 174.7 (94.85, 269.5) | 0.001 |
| 肌酸激酶（U/L） | 143 (90.5, 274.5) | 158 (104.5, 300.5) | 100 (74.75, 145.75) | 146 (89, 284.5) | 244 (122, 518.5) | 0.001 |
| 血钾（mmol/L） | 3.80±0.61 | 3.87±0.66 | 3.76±0.35 | 3.86±0.66 | 3.71±0.70 | 0.725 |
| 注：(1 mmHg=0.133 kPa，1 cmH2O=0.098 kPa) | ||||||
ROC曲线结果如图 2所示，确定MLR预测全因病死率的最佳截断值为0.61，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.684 (95%CI: 0.591~0.767，P=0.0002)，敏感性为47.14%，特异性为91.49%。
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| MLR为单核细胞与淋巴细胞比值 图 2 MLR预测急性百枯中毒患者全因死率ROC曲线 Fig 2 The ROC curve of MLR predicting all-cause mortality in patients with acnte paraqnat poisoning |
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Kaplan-Meier生存分析（图 3）显示Quartile 4的累积生存率较Quartile 1、Quartile 2和Quartile 3低(log-rank=33.376，P < 0.01)。根据MLR最佳截断值0.61将研究人群分为两组做相同分析（图 4），与MLR < 0.61的患者相比，MLR≥0.61患者的终点事件发生率明显更高(log-rank=26.451，P < 0.01)。纳入与PQ中毒患者全因死亡相关的风险因素后进行多因素Cox回归分析（表 2），结果表明，当校正年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟、呼吸频率、血红蛋白、血白蛋白及血肌酐值后，Quartile 4比Quartile 1的死亡风险更高（HR=2.773，95%CI: 1.250~6.154, P=0.012）。
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| 图 3 4组百草枯中毒患者Kaplan-Meier生存曲线 Fig 3 The Kaplan-Meier curve of patients with paraquat poisoning in Quartiles 1, 2, 3 and 4 |
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| 图 4 2组百草枯中毒患者Kaplan-Meier生存曲线 Fig 4 The Kaplan-Meier curve of patients with paraquat poisoning with MLR ≤0.61 and > 0.61 |
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| MLR | Quartile 1 (≤0.22) | Quartile 2 (0.22~0.37) | Quartile 3 (0.37~0.71) | Quartile 4 (＞0.71) |
| 未校正模型 | ||||
| HR (95%CI) | 参考 | 0.664 (0.311~1.419) | 1.055 (0.522~2.135) | 3.095(1.625~5.892) |
| P值 | - | 0.291 | 0.881 | 0.001 |
| 校正模型 | ||||
| 模型A | ||||
| HR (95%CI) | 参考 | 0.626(0.292~1.345) | 1.174(0.572~2.413) | 3.037(1.587~5.811) |
| P值 | - | 0.230 | 0.662 | 0.001 |
| 模型B | ||||
| HR (95%CI) | 参考 | 0.683(0.312~1.496) | 1.223(0.582~2.571) | 3.292(1.665~6.510) |
| P值 | - | 0.341 | 0.596 | 0.001 |
| 模型C | ||||
| HR (95%CI) | 参考 | 0.707(0.310~1.162) | 0.893(0.409~1.953) | 2.773(1.250~6.154) |
| P值 | - | 0.410 | 0.778 | 0.012 |
| 模型A：校正年龄、性别；模型B：校正模型A及糖尿病、高血压、吸烟；模型C：校正模型B及呼吸频率、血红蛋白、血白蛋白、血肌酐值 | ||||
本研究探讨了入院时血MLR水平与急性PQ中毒患者病死率之间的关系，在本研究中，发现高MLR组患者的累计生存率明显低于其他较低MLR组，同时，基于最佳截断MLR值0.61分组的分析也发现了相同的趋势。此外，还发现在调整了相关危险因素后，MLR是急性PQ中毒患者全因病死率的一个重要的、独立的预测因子。
农药中毒是我国的一个重要公共健康问题，其中，急性PQ中毒由于进展快、预后差、无特效治疗措施，近年来引起了人们广泛关注[20]，据报道，2002-2011年间我国PQ中毒发生率持续上升[21]，尽管2012年起国内外已禁止生产和销售PQ，PQ中毒事件增长速度有所减缓，但我国为农业大国，PQ存贮量巨大，近年PQ中毒发病率仍呈现上升趋势。因此寻找一个可靠的可用于预测PQ中毒患者死亡风险的指标至关重要。
血浆PQ浓度是被认为是预测PQ中毒病死率准确、可靠的指标[22-24]，然而，该指标检测费用昂贵且许多医院尚不具备相关检测设备，因此，该指标的临床适用性不高。与血浆PQ浓度相比，MLR是一个计算简便、廉价的指标。近年来，MLR已被认为是内皮功能障碍和炎症的代用指标，具有一定的预后和预测价值[16]；MLR作为一种新型的炎症预测因子，许多研究证明MLR与多种疾病的死亡预后相关[25-28]，Yuan等[29]研究表明MLR越高，非小细胞肺癌患者的死亡风险越高，而Choi, 等[30]在研究中也发现MLR值可独立预测胆囊癌化疗患者的生存率。
单核细胞是白细胞的一种亚型，具有分化成巨噬细胞及树突状细胞的潜力，当前许多研究认为，单核细胞计数升高与各种疾病的不良预后有密切关系[31-33]。作为机体免疫的重要成员，单核细胞在PQ中毒机制中的作用逐渐引起人们关注，有研究表明，PQ可诱导骨髓间充质干细胞快速表达单核细胞趋化蛋白-1，使血液中单核细胞迅速增多[34-35]；活化的单核细胞聚集在肺内，促进趋化因子和促炎因子(如TNF-α和IL-8)的产生，激活炎症反应，其次，来源于单核细胞的肺泡巨噬细胞可启动免疫反应并产生活性氧，导致细胞NADPH耗竭和细胞膜脂质过氧化，同时，肺泡巨噬细胞产生的转化生长因子，可促进成纤维细胞中促纤维化基因的表达，导致组织纤维化。淋巴细胞是机体主要的免疫细胞，参与炎症反应的调控，淋巴细胞减少常见于心肌缺血、生理应激、皮质醇和儿茶酚胺水平升高，以及严重炎症反应导致淋巴细胞凋亡的患者。PQ中毒引起淋巴细胞绝对值下降的具体机制尚未明确，可能与PQ引起氧化应激使体内氧自由基（ROS）及皮质醇激素产生增多，进而诱导淋巴细胞凋亡有关。
目前已有研究表明，高单核细胞和低淋巴细胞均可作为预测PQ中毒预后的独立风险指标，然而，相比于单核细胞或淋巴细胞绝对值，MLR可能是更好的预测指标，理由如下：首先，MLR相对于单个单核细胞或淋巴细胞计数更稳定，更不容易被不同的生理病理条件改变；其次，使用比值方式可消除系统误差，减少误差干扰，提高统计效能；最后，MLR结合了单核细胞与淋巴细胞两个指标的意义，增强指标的说服力与可靠性；因此采用MLR作为预测急性PQ中毒预后的指标会更加理想。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。
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