2016, Vol. 25
液体复苏是脓毒性休克患者治疗的重要环节，在此过程中，评估患者的容量状态及容量反应性极为重要[1]，但是在临床实践中评估危重患者的容量状态并非易事。一些传统的静态容量指标，如中心静脉压(central venous pressure，CVP)、肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)，因其受心率、心脏顺应性、心脏瓣膜功能、胸腔内压力等多种因素影响，不能很好地反应危重患者的容量状态[2]。近年来研究发现一些动态血流动力学指标如每搏量变异(stroke volume variation，SVV)、脉搏压变异(pulse pressure variation，PPV)等能较好地反应危重患者的容量反应性[3-4]，但这些监测指标需要有创操作或者特殊的监测设备获取。所以研究一些无创、简易、准确的容量指标就显得非常有意义。早在1945年Coumand等[5]研究发现，胸腔内压影响右室充盈压，胸腔内压越高，心排血量越低，由此提出了心肺交互作用的概念。基于此原理，随着呼气末正压(PEEP)的增加，胸内压进一步增加，从而引起右心的后负荷增加，同时腔静脉压力增加，血液回流减少，继而左心排量减少，这在容量不足患者中更加明显[6-8]。所以本研究试通过调节PEEP的增加产生的血流动力学变化来预测脓毒性休克患者的容量反应性。
1 资料与方法 1.1 一般资料2014年8月1日至2015年8月1日收治浙江大学医学院附属第一医院及浙江省慈溪市人民医院ICU的脓毒性休克患者。入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南推荐的诊断标准[9]；(3)窦性心律，无自主呼吸，完全机械控制通气者；(4)应用去甲肾上腺素维持平均动脉压≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除标准：(1)存在应用PEEP禁忌证患者(严重的颅内高压、肺动脉高压、慢性肺部疾病等)；(2)无法应用脉搏指示连续心输出量(PICCO)监测的患者。(3)存在补液试验禁忌证(有心力衰竭、急性冠脉综合征、心源性休克和容量过负荷的证据)。
1.2 监测数据与方法所有患者经右颈内静脉置入双腔静脉导管(Arrow公司美国)，经股动脉置入PICCO导管(Pulsion，德国)，连接到带PICCO模块的Philips IntelliVue MP80心电监护仪上。采用A/C定容控制机械通气，完全镇静，无自主呼吸，呼吸机频率12次/min，潮气量8 mL/kg，PEEP 5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。
在基础PEEP 5 cmH2O，在呼气末暂停时测量记录心率(HR)、平均动脉压(MAP)、收缩压(SAP)、中心静脉压(CVP)；采用热稀释法和脉搏轮廓分析测定心指数(CI)、每搏量变异(SVV)、脉搏压变异(PPV)、外周血管阻力指数(SVRI)；热稀释法操作步骤：自静脉导管快速(5 s)注入温度低于8℃的生理盐水15 mL至少3次，取3次变异量 < 10％的数值取平均值。然后调整PEEP至15 cmH2O，持续2 min，再次测量记录以上血流动力学指标(若试验中患者平均气道压>35 mmHg，或气道峰压>45 mmHg则中断试验)。调回PEEP至基础5 cmH2O，10 min后予容量负荷试验，即输注0.9%生理盐水500 mL，在30 min内完成，本研究定义容量负荷试验后ΔCI≥10%为容量反应性阳性[10]。容量负荷试验由主管医生根据患者临床情况决定是否进行，以尽量避免过量的液体负荷。如容量负荷试验过程中出现患者肺部湿口罗音增多等容量过负荷表现时立即停止试验，并剔除本研究。上述试验期间均保持血管活性药物治疗剂量不变。
计算(ΔMAP、ΔSAP、ΔCI)：ΔMAP(%)=(MAP PEEP 15 -MAP PEEP 5) /[(MAP PEEP 5 +MAP PEEP 15)/2]；ΔSAP(%)=(SAP PEEP 15 -SAP PEEP 5) /[(SAP PEEP 5 +SAP PEEP 15)/2]；ΔCI(%)=(CI负荷试验后-CI负荷试验前)/CI负荷试验前。
1.3 统计学方法应用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量数据以均数±标准差(x±s)表示，自身比较用配对t检验，两组比较用独立样本t检验；计数资料采用卡方(χ2)检验或Fisher确切概率法。利用受试者工作特征曲线(ROC)分析ΔMAP、ΔSAP、SVV、PPV预测容量反应性的价值，以ROC曲线下面积(AUC)和95%可信区间(95%CI)表示。
2 结果 2.1 一般临床资料本研究共纳入33例脓毒性休克患者，试验过程中有2例患者因平均气道压>35 mmHg，或气道峰压>45 mmHg则中断试验，1例患者不能顺利完成容量负荷试验，予剔除。最终为30例，其中男性18名，女性12名；年龄45~77岁，(60.4±10.6)岁；有反应组16例，无反应组14例，两组患者入组时的一般情况比较差异无统计学意义(均P＞0.05)，见表 1。
| 临床资料 | 有反应组 | 无反应组 |
| 性别(男/女) | 16(10/6) | 14(8/6) |
| 年龄(岁) | 59.5±10.4 | 61.3±11.5 |
| 去甲肾上腺素剂(μg/kg.min) | 0.33±0.12 | 0.31±0.19 |
| 氧合指数(mmHg，x±s) | 229±38 | 208±75 |
| 合并基础疾病(例) | ||
| 高血压 | 8 | 6 |
| 糖尿病 | 8 | 7 |
| 冠心病 | 4 | 2 |
| 肿瘤 | 3 | 1 |
| 原发感染灶(例) | ||
| 肺部 | 7 | 5 |
| 腹腔 | 6 | 3 |
| 血行感染 | 2 | 5 |
| 其他 | 1 | 1 |
| APACHEⅡ(分，x±s) | 19.3±6.6 | 20.5±5.5 |
| SOFA(分，x±s) | 10.3±4.1 | 11.4±3.2 |
| 乳酸(mmol/L，x±s) | 3.5±2.2 | 3.0±1.8 |
| 注：APACHEⅡ为急性生理与慢性健康评估；SOFA为序贯器官衰竭评分 | ||
容量反应组中(表 2)，PEEP从5 cmH2O升至15 cmH2O，MAP、SAP、CI、SVRI降低(均P＜0.05)，SVV、PPV、CVP上升(均P＜0.05)，而HR无明显变化(P＞0.05)。
| 组别 | PEEP水平 | HR (次/min) |
SAP (mmHg) |
ΔSAP (%) |
MAP (mmHg) |
ΔMAP (%) |
CI(L/ (min·m2) |
CVP (mmHg) |
SVRI[dyn* (s*cm5*m2)] |
SVV (%) |
PPV (%) |
| 有反应组 (n=16) |
PEEP 5 cmH2O |
105.6±15.1 | 119.4±15.3 | 75.7±6.8 | 3.8±0.9 | 8.0±3.1 | 1535.9±448.7 | 16.8±4.7 | 17.9±3.8 | ||
| PEEP 15 cmH2O |
100.5±18.7 | 94.3±10.4a | -23.2±6.8 | 60.5±8.4a | -20.5±5.9 | 2.9±1.0a | 13.5±3.2a | 1276.3±353.3a | 22.6±6.5a | 23.3±4.5a | |
| 无反应组 (n=14) |
PEEP 5 cmH2O |
100.6±14.1 | 118.4±14.5 | 78.6±6.6 | 4.2±1.1 | 9.5±3.5 | 1418.9±405.4 | 8.8±4.3c | 9.2±4.1c | ||
| PEEP 15 cmH2O |
98.5±20.7 | 110.3±17.4 | -7.2±7.3b | 75.9±5.3 | -5.1±6.2c | 3.9±1.3 | 12.0±4.2a | 1504.6±474.1 | 16.8±6.8ab | 17.2±5.2ab | |
| 注：HR为心率，SAP：收缩压，CVP为中心静脉压，MAP平均动脉压，CI为心指数，SVRI：外周血管阻力指数，SVV为每搏量变异，PPV为脉搏压变异；与PEEP抬高试验前比较，aP＜0.05，与有反应组相同PEEP下比较，bP＜0.05，cP＜0.01 | |||||||||||
容量无反应组中(表 2)，PEEP从5 cmH2O升至15 cmH2O，MAP、SAP、CI、SVRI、HR均无显著变化(均P＞0.05)，SVV、PPV、CVP均上升(均P＜0.05)。
在PEEP 15cmH2O比较容量有反应组与无反应组ΔMAP、ΔSAP差异具有统计学意义[ΔMAP：(-20.5±5.9)% vs.(-5.1±6.2)%，P＜0.01；ΔSAP：(-23.2±6.8)%vs.(-7.2±7.3)%，P＜0.05)]。
2.3 在基础PEEP 5cmH2O时比较容量反应组与容量无反应组的血流动力学参数容量反应组SVV、PPV均明显高于容量无反应组[SVV：(16.8±4.7)%vs.(8.8±4.3)%，P＜0.01；PPV：(17.9±3.8)%vs.(9.2±4.1)%，P＜0.01]，而HR、CVP在两组间差异无统计学意义(均P＞0.05)。
2.4 ROC曲线分析(表 3，图 1)
|
| 图 1 ΔMAP、ΔSAP、SVV、PPV预测容量反应性的ROC曲线 |
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| 指标 | AUC | 95%CI | P值 | 阈值(%) | 敏感度(%) | 特异度(%) | 阴性预测值 | 阳性预测值 |
| SVV | 0.855 | 0.714～0.996 | 0.001 | 13.5 | 81.3 | 85.1 | 0.81 | 0.79 |
| PPV | 0.855 | 0.719～0.990 | 0.001 | 14.5 | 87.5 | 88.6 | 0.82 | 0.85 |
| ΔMAP | 0.837 | 0.686～0.988 | 0.002 | -13.5 | 81.3 | 85.9 | 0.87 | 0.80 |
| ΔSAP | 0.768 | 0.600～0.936 | 0.013 | -17.0 | 56.3 | 85.7 | 0.83 | 0.67 |
应用ΔMAP、ΔSAP、SVV、PPV评估容量反应性的ROC曲线下面积AUC分别为0.837、0.768、0.855、0.855，其中ΔMAP预测容量反应性AUC的95%CI: 0.686～0.988，以ΔMAP -13.5%为阈值预测容量反应性，其敏感性81.3%，特异性85.9%。
3 讨论脓毒性休克治疗的核心是液体复苏[9]，准确评估其血管内容量状态是必要的但又是困难的，已有很多研究证据表明只有50%的血流动力学不稳定的危重患者对容量是有反应性的[4]。近年来有些学者认为CVP、PAWP等并不能准确地反应心脏前负荷的变化，加之安全性方面的考虑，如今在北美的许多ICU中，Swan-Ganz导管的使用已经越来越少[11]，而替代它们的一些动态评估指标如SVV、PPV在特定的条件和监测设备下能准确地预测容量反应性[3-4]，但特殊的监测设备和特定的患者条件限制了其广泛应用。被动抬腿试验(PLR)因其具有内源性，快速扩容作用，其效应可逆且安全，受心律失常和呼吸等影响较小，已显示出在休克患者容量反应性评估中的临床价值[12-13]，但PLR作用迅速，效应短暂，目前国内外研究中多采用超声监测PLR后每搏量(SV)的变化[14-15]，其对操作者技术要求高，数据测量受主观因素影响较多。所以简易准确地评估容量反应性的手段在不断研究中。
本研究以增加呼气末正压产生的血流动力学变化来预测脓毒性休克患者的容量反应性，结果表明对于机械通气的脓毒性休克患者PEEP从5 cmH2O升至15 cmH2O导致的ΔMAP可准确预测容量反应性，其AUC达到了0.837(95%CI: 0.686～0.988)，以ΔMAP -13.5%为阈值预测容量反应性，其敏感性81.3%，特异性85.9%，与SVV、PPV相当。PEEP的增加导致MAP降低主要是通过心肺交互机制实现的，高水平PEEP使胸腔内压增加，右心回心血量减少，前负荷下降，使右心每搏量下降，Frank-Starling曲线右移，继而左心前负荷下降，每搏量下降，这在容量不足患者中更加明显[6-8]。Fougeres等[16]研究中也发现PEEP对CI的影响与患者容量状态有关，容量不足时PEEP的心血管效应更加明显。另一方面肺在功能残气量时肺血管阻力最小，随着肺容积的增加，肺血管阻力随之增加[6]，所以在高PEEP时，肺血管阻力明显上升，右心后负荷增加，导致右心每搏量下降，进而以影响左心前负荷, 最终导致心输出量下降。但另有研究表明高PEEP使反射性血管舒张因素可能也作用于MAP的下降[6]。本研究中笔者发现在容量反应组中，PEEP从5 cmH2O升至15 cmH2O时，CI、SVRI均有显著下降，提示在这组患者中，高PEEP影响心输出量和外周血管阻力，从而导致SAP、MAP明显下降。但PEEP所致的反射性血管舒张的内在机制有待进一步研究。
本研究结果再次表明CVP不能准确地反应容量状态，在基础PEEP 5 cmH2O时两组CVP比较差异无统计学意义(P＞0.05)。而容量反应组SVV、PPV在PEEP 5 cmH2O时均明显高于容量无反应组[SVV：(16.8±4.7)%vs.(8.8±4.3)%，P＜0.01；PPV：(17.9±3.8)%vs.(9.2±4.1)%，P＜0.01]，能准确地预测患者容量反应性，其AUC分别达到了0.855、0.855，这与先前研究结果相似[3-4]。
综上，通过增加PEEP产生的MAP下降可预测脓毒性休克患者的容量反应性，此方法操作简单、安全性高、可重复等优点。但是由于本研究样本量不大，其准确性及阈值尚需更大样本研究论证。另外，入选患者为脓毒性休克、无自主呼吸、无心律失常等特定条件，是否适用其他需要容量评估的患者尚需进一步研究，进而为临床带来评估容量反应性的一个新方法。
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