急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是临床常见的危重疾病,发病率为2.38%~20.00%[1, 2, 3]。尽管重症监护治疗水平和血液净化技术不断发展,但AKI患者总体病死率并没有下降[4, 5]。既往研究显示,心、肾关系密切[6]。心血管疾病和肾脏疾病二者除了有着众多共同的传统危险因素,还有许多共同的非传统危险因素,两者在疾病发展中互为因果,构成恶性循环,加速病情恶化。据报道,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者住院后并发AKI的发病率高达10%~30%[7, 8, 9, 10]。因此,如果能正确识别AKI高危患者并进行早期防治,这对挽救患者生命、缩短住院时间、减少医疗费用具有重要临床意义。Queiroz等[11]针对急性ST段抬高急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)后发生AKI的危险因素进行分析,并建立适应急诊医师早期识别这类患者的预警评分。由于STEMI与非ST段抬高急性心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)二者的发病机制、临床特点均有差异,故本研究首次对NSTEMI患者并发AKI的危险因素进行回顾性研究,并初步创建一个预警评分系统,为急诊医师早期识别这类疾病的高危患者并改善预后提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2011年1月至2014年4月通过汕头市中心医院急诊科转移到心血管内科的NSTEMI患者,所有患者均被心内科确诊为NSTEMI。入选标准:NSTEMI诊断标准参照2007年心肌梗死全球统一定义[12]。发病至入院时间≤24 h、住院期间至少有2次及以上肾功能检查结果。排除标准: 住院时间<2 d;临床资料不完整;慢性肾衰竭需行规律性透析和肾移植病例、只有一次血肌酐(Scr)值检测的病例。最终入选病例296例。根据入院后有无AKI分为AKI组和非AKI组。
1.2 相关定义 1.2.1 NSTEMI诊断标准血心肌标记物(主要是肌钙蛋白)升高或升高后降低,至少有1次数值超过参考值上限的99百分位值,并有以下至少1项心肌缺血的证据:(1)缺血症状;(2)显示新的心肌缺血的心电图变化,即在2个相邻导联上新的水平样或下垂型ST段压低≥0.05 mV,和(或)在2个相邻的R波为主的或R/S比值>1的导联上T波倒置≥0.1 mV。
1.2.2 急性心肌梗死后AKI定义依据急性肾损伤网络(acute kidney injury network,AKIN)制定的AKl诊断及分期标准[13]。AKl诊断标准:48 h内Scr绝对值升高26.4 μmol/L或Scr较前水平增高50%;和(或)尿量减少[尿量<0.5 mL/(kg·h),时间>6 h]。AKl分为3期:Ⅰ期,Scr增加>26.4 μmol/L或增至基线的150%~200%;和(或)尿量<0.5 mL/(kg·h),时间>6 h。Ⅱ期,Cr增至基线的200%~300%;和(或)尿量<0.5 mL/(kg·h),时间>12 h。Ⅲ期,Scr增至基线的300%以上或Scr≥354 μmol/L,且急性增加≥44 μmol/L;和(或)尿量<0.3 mL/(kg·h),时间>24 h或无尿12 h。
1.2.3 吸烟史及既往病史定义2型糖尿病诊断标准采用WHO标准[14]:空腹血糖≥7.0 mmol/L,或葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L。高血压病为收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg或目前正在服用降压药物,除外继发性高血压。血脂异常指总胆固醇(TC) ≥5.72 mmol/L和(或)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) ≥3.64 mmol/L和(或)TG≥1.70 mmol/L,或者目前正在服用降脂药物。贫血定义:轻度贫血Hb<120 g/ L,中度贫血Hb<90 g/ L,重度贫血Hb< 60 g/ L。吸烟定义为≥1支/d,持续1年以上者。
1.2.4 估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)采用MDRD简化公式算[15]:eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=186×(血肌酐)-1.154×(年龄)- 0.203×0.742(女性)。
1.2.5 GRACE危险评分内容包括[16]年龄、心率、收缩压、血肌酐、心功能Killip分级、是否有已知心脏事件、心肌损伤标志物、心电图ST段变化。
1.2.6 TIMI危险评分[17]以下变量符合为1分.不符合为0分,总分7分。(1)年龄≥65岁;(2)至少有3项冠心病危险因子(高血压、糖尿病、高血脂、吸烟史);(3)既往冠脉造影证实有冠脉狭窄≥50%;(4)标志物及心电图ST段变化;(5)7 d内应用阿司匹林;(6)24 h内≥2次静息心绞痛发作。
1.3 资料收集记录研究对象于急诊科阶段和住院期间两方面的相关资料。患者于急诊科阶段资料包括:年龄、性别、发病时间、血压,既往史包括高脂血症、高血压病、糖尿病,吸烟史、是否贫血、药物使用情况、计算GRACE危险评分和TIMI危险评分。住院期间资料包括;心肌梗死病情、实验室检查、器械及药物治疗情况、患者肾功能恢复情况、并发症和患者生存情况等。
1.4 统计学方法应用SPSS 16.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用成组t检验,计数资料用百分率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验,应用多因素logistic回归逐步法筛选AKI的预测因素,并计算比值比(OR值)及其95%可信区间,根据OR值及临床情况对各因素进行评分,建立预警系统,通过计算预警评分系统的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)评价其分辨能力,应用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价其校准能力,以P< 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 AKI的发生情况本研究共有NSTEMI患者296例,其中男性179例,女性117例,AKI患者共 54例(18.2%),其中AKI 1期35例(64.8%),AKI 2期12例(22.2%),AKI 3期7例(13.0%),AKI组患者病死率为 12.9%,非AKI 组患者病死率为 0.83%,在这296例患者中AKI患者的住院时间为9(6~15) d,非AKI患者的住院时间为7(5~10) d。
2.2 两组患者临床资料比较 两组患者于急诊科阶段时的临床资料比较有统计学意义的包括:年龄、慢性肾脏病史、高血压病史、贫血、心功能Killip分级、发病至入院时间、心率、收缩压、入院时Scr、入院时eGFR、GRACE评分、TIMI评分、应用β-受体阻滞剂(P<0.05),见表 1。两组患者住院期间临床资料比较差异具有统计学意义的是机械通气和病死率(P<0.05),见表 2。指标 | 非AKI组(n=242) | AKI组(n=54) | t或χ2值 | P值 |
年龄(岁,x±s) | 63.3±10.4 | 71.3±13.12 | 5.654 | 0.000 |
男性(例,%) | 146(60.3) | 33(61.1) | 0.215 | 0.603 |
吸烟史 (例,%) | 92(38.0) | 22(40.7) | 0.166 | 0.754 |
糖尿病(例,%) | 60(24.8) | 13(24.1) | 0.117 | 0.822 |
高血压病(例,%) | 99(40.9) | 38(70.4) | 5.021 | 0.039 |
血脂异常(例,%) | 30(12.4) | 7(12.9) | 0.297 | 0.478 |
慢性肾脏病(例,%) | 5(2.1) | 10(18.5) | 8.032 | 0.006 |
贫血(例,%) | 50(20.7) | 38(70.4) | 9.729 | 0.004 |
心功能Killip分级≥Ⅱ级(例,%) | 38(15.7) | 23(42.6) | 20.541 | 0.000 |
发病至急诊≥6 h(例,%) | 84(34.7) | 44(81.5) | 10.473 | 0.002 |
心率(次/min,x±s) | 77.6±10.2 | 89.3±9.7 | 2.591 | 0.038 |
收缩压(mmHg,x±s) | 139.0±83.3 | 156.3±92.3 | 2.953 | 0.021 |
舒张压(mmHg,x±s) | 78.3±19.3 | 80.9±16.8 | 1.254 | 0.176 |
入院时SCr(mmol/L,x±s) | 72.3±25.8 | 90.2±30.6 | 2.563 | 0.046 |
入院时eGFR(x±s)[mL/(min·1.73 m2)] | 82.7±13.5 | 67.1±23.9 | 3.102 | 0.012 |
GRACE评分( x±s) | 127.4±19.3 | 146.2±20.5 | 2.615 | 0.038 |
TIMI评分(x±s) | 4.2±1.8 | 5.5±2.7 | 2.585 | 0.042 |
急诊科使用药物(例,%) | ||||
ACEI或ARB | 140(57.9) | 30(55.6) | 0.391 | 0.354 |
血小板抑制剂 | 218(90.1) | 50(92.6) | 3.562 | 0.076 |
他汀类 | 194(80.2) | 43(79.6) | 1.693 | 0.175 |
β-受体阻滞剂 | 170(70.2) | 22(40.7) | 7.842 | 0.007 |
硝酸酯类 | 215(88.8) | 47(87.0) | 0.229 | 0.543 |
指标 | 非AKI组(n=242) | AKI组(n=54) | χ2值 | P值 |
住院期间药物治疗(例,%) | ||||
硝酸酯制剂 | 223(92.1) | 50(92.6) | 0.123 | 0.881 |
抗血小板药物 | 230(95.0) | 52(96.3) | 2.851 | 0.092 |
他汀类 | 215(88.8) | 48(88.9) | 0.272 | 0.486 |
β-受体阻滞剂 | 194(80.2) | 43(79.6) | 0.205 | 0.653 |
ACEI或ARB | 222(91.7) | 49(90.7) | 0.106 | 0.975 |
干预检查及治疗(例,%) | n=133 | n=30 | ||
冠状动脉造影结果 | ||||
单支病变 | 32(24.1) | 7(23.3) | 0.383 | 0.379 |
双支病变 | 40(30.1) | 9(30.0) | 0.112 | 0.954 |
三支病变 | 61(45.9) | 14(46.7) | 0.247 | 0.592 |
PCI术 | 67(50.4) | 16(53.3) | 3.062 | 0.083 |
机械通气 | 20(8.3) | 11(20.4) | 17.435 | 0.000 |
病死率(例,%) | 2(0.8) | 7(12.9) | 5.647 | 0.029 |
将表 2中比较差异具有统计学意义的机械通气变量以及表 1中P<0.05的11个变量作为自变量(年龄、慢性肾脏病史、高血压病史、贫血、心功能Killip分级、发病至入院时间、心率、收缩压、入院时Scr、入院时eGFR、是否应用β-受体阻滞剂),以发生AKI为因变量,作多元Logistic回归分析,筛选出年龄,心功能Killip分级,贫血,发病至急诊时间,未使用β-受体阻滞剂独立危险因素,见表 3。
变量 | B | OR值 | 95% CI | P值 |
年龄 | 0.610 | 2.001 | 1.332~2.709 | 0.025 |
Killip分级 | 0.784 | 2.574 | 1.409~2.931 | 0.002 |
发病至急诊时间≥6 h | 0.514 | 1.390 | 1.241~2.687 | 0.028 |
贫血 | 0.705 | 2.390 | 1.480~2.986 | 0.007 |
未使用β-受体阻滞剂 | 0.629 | 2.096 | 1.357~2.766 | 0.019 |
根据表 3各因素的OR值,参考临床情况,创建NSTEMI后发生 AKI的早期预警评分系统如下:年龄>65岁2分、入院时Killip分级每增加一级2分、重度贫血2分、未使用β-受体阻滞剂2分、发病至急诊时间≥6 h为1分,总分为各独立危险因素评分之和,最高分为13分,见表 4。应用ROC曲线分析其分辨能力,得出ROC曲线下面积(AUC)为0.806,标准误(SE)0.034,面积的95%CI为0.740~0.873,表明该评分系统用于预测AKI发生的分辨能力较高(P=0.000)。同时得到预测AKI风险的最佳界值,即cut-off值为3.5(灵敏度80.2%,特异度为69.7%,此时Youden指数最大,为0.499)。从而初步建立NSTEMI患者发生 AKI风险分层标准,即评分≤3.0分预示低危风险,评分≥4.0分预示高危风险。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.503,具有较好的校准能力。其在预测发生AKI风险方面,比GRACE (AUC=0.732,95%CI:0.659~0.805)和TIMI (AUC=0.651,95%CI:0.564~0.738) ROC曲线下的AUC增大(图 1)。
项目 | 评分 |
年龄>65岁 | 2分 |
入院时Killip分级 | |
KillipⅡ | 2分 |
KillipⅢ | 4分 |
KillipⅣ | 6分 |
重度贫血 | 2分 |
发病至急诊时间≥6 h | 1分 |
未使用β-受体阻滞剂 | 2分 |
AKI具有发病急、进展快、病死率高的特点[18]。尽管近几年对其诊治取得定进展,但预后仍较差。目前国际肾脏病和急救医学界趋向于将急性肾衰竭(ARF) 改称为急性肾损伤AKI,其基本出发点是对这一综合征的临床诊断提前,不要等到肾衰竭时才承认它的存在,以期在肾脏有轻度损伤时就及早给予干预。由于肾功能正确评价需要考虑多种因素,Scr是评价肾脏功能的常用指标,而Scr水平会受到一些因素如年龄、肌肉量的影响,故Scr不是一个反映肾小球滤过率(GFR)下降的敏感标志物,但在急性状态下评价GFR困难且不可靠,急性肾损伤网络(AKIN)诊断标准不再使用GFR作为标准而是以血肌酐和尿量作为诊断标准,而且标准规定AKI的诊断时间窗为48 h,强调了血肌酐的动态化,降低了对肌酐基础值的要求(血肌酐升高绝对值>26.4 μmol/L),并以尿量作为诊断指标之一,提高了诊断的敏感度,使临床早期、快捷干预提供了可行性。因此本研究采用AKIN定义来作为AKI诊断标准。
本研究结果显示NSTEMI并发AKI的发生率为18.2%;这些数据提示NSTEMI并发AKI并非少见。本研究AKI患者中AKIⅠ期占了多数(64.8%),尽管这部分患者肾功能损伤程度比较轻,临床症状可能尚不明显,如果不进行肾功能监测,则容易被漏诊,进而可能进展至中重度AKI而增加患者不良预后的风险。因此,临床医师在诊治AMI过程中密切观察患者肾功能变化,应充分认识到Scr轻微升高意义重大,而不能将其归为实验室的检验差异。
Silverberg等[19]曾提出心肾贫血综合征(CRAS)概念,这表明心、肾和贫血三者的关系密切。本研究也显示,心衰和重度贫血是AKI重要的危险因素。心衰时心输出量减少而使肾血流量也减少,而且激活肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统,这导致肾脏进行性缺血同时对肾脏组织产生不良作用,使肾小球、肾小球系膜、肾小管细胞和间质细胞的损伤,心力衰竭程度越严重,对肾小球滤过率的影响就越大。贫血可引起机体组织缺血,外周血管扩张,血压下降,交感神经系统兴奋,肾血管收缩和水钠潴留加重,肾功能损害。
本研究还表明,发病至入院时间、未使用β-受体阻滞剂、年龄增加也是NSTEMI患者发生AKI 的独立危险因素。这提示患者及时接受药物或介入再灌注治疗能减少AKI发生。因此,对冠心病患者及其家属加强健康教育非常重要,使患者发病后能及早至医院就诊,这不仅能改善AMI预后,而且还能减少AMI 并发症的发生。未使用β-受体阻滞剂是患者发生AKI 的独立危险因素,其原因可能是交感神经活性在AMI患者普遍增高,而肾脏的交感神经活性升高与肾脏缺血/再灌注损害密切相关,β-受体阻滞剂通过降低交感神经活性而保护肾脏[11, 20];另一方面,肾缺血能继发血管内皮功能损伤,而β-受体阻滞剂能活化内皮细胞一氧化氮合成酶,改善内皮细胞功能保护肾脏[11]。但是,β-受体阻滞剂的使用应遵循适应证,衡量利弊,安全使用。年龄增加是AMI患者发生AKI的独立危险因素。其可能原因是随着年龄的增加肾脏的结构与功能发生变化。老年人的肾脏体积较年轻时有不同程度缩小,肾小球滤过面积减少,肾小管数量的下降且管间质纤维化增加,这些结构的改变导致了功能的改变,因此老年患者的肾脏在遭遇病理生理改变时抗变能力下降,肾脏损伤的易感性增加,容易发生AKI。
徐兴凯等[21]研究显示,尿液中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(uNGAL)能够作为ICU患者AKI早期诊断的标志物。但目前关于急性心肌梗死所致AKI的早期生物学指标的研究尚十分有限,且均为小样本量研究,难以在临床应用与推广,因此建立AKI的早期预警评分系统具有一定的临床应用价值。本研究初步建立的预警评分不在于细致全面,目的在于适合和方便急诊医师临床使用。因此,一些临床上不经常采用的检查项目及对急诊医师在诊治患者过程中无法获取的指标不纳入评分体系,具有一定的实用价值。本研究还把AKI组及非AKI组这两组患者住院期间临床资料进行比较,将两组比较中P<0.05的机械通气变量纳入多元Logistic回归分析,调整了其对评分体系的影响,这使评分体系更具可靠性。Queiroz等[11]针对STEMI患者建立AKI的预警评分系统则包括年龄>65岁、入院时Killip分级、发病至急诊时间≥2 h、未使用β-受体阻滞剂和心率等变量。入院心率不是本研究建立的预警评分系统的变量,而入院时贫血却未能成为Queiroz等所建立的评分系统。这些差异可能是STEMI与NSTEMI分别具有不同病理生理及临床特点所致。GRACE评分和TIMI评分是目前临床评价非ST段抬高型急性冠脉综合征患者风险的主要方法,而本研究初步建立的预警评分比这两种评分方法的AUC增大。但由于本研究的病例不够大,初步建立的评分系统是否能应用于临床实践,今后尚需加大病例进行验证。
总之,本研究对NSTEMI患者住院后发生AKI的可能危险因素进行回顾性研究并初步建立预警评分,本研究结果可能有助于急诊医师快速有效和早期预测AKI的高危患者并进行有效的干预,进而改善患者预后。
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