2015, Vol. 24
湖南省人民医院儿科医学中心 (祝益民)
手足口病是儿科较常见的急性传染性疾病，轻症患儿仅表现为手、足、口、肛周疱疹或皮疹，但重症患儿常表现为神经系统受累症状，一些患儿在几小时或几天内进入心肺衰竭期，病情进展快、病死率高[1]。早期识别危重型手足口病患儿，并采取积极的治疗措施是挽救手足口病患儿生命的关键。近年来一些研究者发现手足口病患儿(NT-proBNP)升高，但其在判断病情严重程度和评估预后的价值方面尚无明确定论。本研究对NT-proBNP在判断重症手足口病患儿病情及预后评估的临床价值进行研究，以期早期识别高危人群，早期采取有效治疗，改善预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料
收集2012年3月至2014年3月湖南省儿童医院重症监护病房收住的119例重症手足口病患儿临床及实验室检查资料，一般资料包括年龄、性别、是否来自农村等；临床资料包括：主诉，住院时间，出院情况，入院时体温、呼吸、脉搏、血压，入院后24 h内氧分压、吸氧体积分数、pH、乳酸、电解质、血液(BS)、白细胞(WBC)、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮，及住院病程中有无肺出血和肺水肿。所有重症手足口病患儿均符合卫生部制定的《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识(2011年版)》，重型即神经系统受累期，危重型即心肺衰竭前期、心肺衰竭期，排除存在严重基础疾病患儿(如慢性肺疾病、先天性心脏病、重度营养不良、肾脏相关疾病等)。
1.2 分组
根据NT-proBNP水平，分为≤500 pg/mL组(70例)、＞500 pg/mL组(49例)；根据病情严重程度，分为重型74例，危重型45例；又依据45例危重型患儿28 d临床结局，分为死亡组27例，存活组18例。
1.3 统计学方法
采用SPSS 18.0进行统计学分析。计数资料用百分数表示，计量资料用均数±标准差(x ±s)或中位数(四分位数)表示；采用χ2检验或两样本t检验比较NT-proBNP≤500 pg/mL与＞500 pg/mL两组患儿年龄、性别、是否来自农村、神经系统症状、心血管及呼吸系统症状、存亡情况、WBC、BS、乳酸、脏器功能指标及PCIS评分差异；用两样本t检验或秩和检验分别比较重型组与危重型组以及存活与死亡患儿NT-proBNP、WBC、BS、PCIS的差异；采用Pearson或Spearman’ s相关系数分析NT-proBNP、BS、WBC与PCIS的相关性；用受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估NT-proBNP、BS、WBC和PCIS判断重症手足口病患儿病情及预测危重型手足口病患儿28 d生存情况的效能。以P＜0.05为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 比较NT-proBNP≤500 pg/mL与＞500 pg/mL两组一般及临床资料
NT-proBNP≤500 pg/mL与＞500 pg/mL两组重症手足口病患儿年龄、性别、城乡差异无统计学意义(P值分别为0.12、0.20、0.50)；两组神经系统受累症状、惊跳或抽搐、呕吐亦差异无统计学意义(P值分别为0.93、0.66)；NT-proBNP＞500 pg/mL组入院时高热、呼吸异常、心率异常、收缩压异常、毛细血管充盈时间>2 s发生率高于NT-proBNP≤500 pg/mL组(均P<0.05)；且NT-proBNP＞500 pg/mL组住院过程中出现肺水肿、肺出血、病死率高于NT-proBNP≤500 pg/mL组(P值均为0)；而手、足、口、肛周皮疹或疱疹发生率，则以NT-proBNP≤500 p/mL组高，差异具有统计学意义(χ2=4.63，P=0.03)，见表 1。
| 项目 | NT-proBNP≤500 pg/mL(n=70) | NT-proBNP＞500 pg/mL(n=49) | χ2值 | P值 |
| 年龄 | ||||
| ≤3岁 | 47(67.1)a | 26(53.1)a | 2.41 | 0.12 |
| ＞3岁 | 23(32.9) | 23(46.9) | ||
| 性别 | ||||
| 男 | 37(52.9) | 20(40.8) | 1.68 | 0.20 |
| 女 | 33(47.1) | 29(59.2) | ||
| 城乡 | ||||
| 城市 | 18(25.7) | 10(20.4) | 0.45 | 0.50 |
| 农村 | 52(74.3) | 39(79.6) | ||
| 疱疹/皮疹 | ||||
| 有 | 60(85.7) | 34(69.4) | 4.63 | 0.03 |
| 无 | 10(14.3) | 15(30.6) | ||
| 惊跳/抽搐 | ||||
| 有 | 59(84.3) | 8(16.3) | 0.01 | 0.93 |
| 无 | 11(15.7) | 41(83.7) | ||
| 呕吐 | ||||
| 有 | 30(42.9) | 19(38.8) | 0.20 | 0.66 |
| 无 | 40(57.1) | 30(61.2) | ||
| 高热 | ||||
| 有 | 54(77.1) | 46(93.9) | 6.02 | 0.01 |
| 无 | 16(22.9) | 3(6.1) | ||
| 呼吸 | ||||
| 正常 | 39(55.7) | 18(36.7) | 4.16 | 0.04 |
| 异常 | 31(44.3) | 31(63.3) | ||
| 心率 | ||||
| 正常 | 34(48.6) | 14(28.6) | 4.79 | 0.03 |
| 异常 | 36(51.4) | 35(71.4) | ||
| 收缩压 | ||||
| 正常 | 64(91.4) | 35(71.4) | 8.25 | 0.00 |
| 异常 | 6 (8.6) | 14(28.6) | ||
| CRT | ||||
| ≤2 s | 68(97.1) | 5(10.2) | 91.87 | 0.00 |
| ＞2 s | 2(2.9) | 44(89.8) | ||
| 肺水肿 | ||||
| 有 | 65(92.9) | 16(32.7) | 48.06 | 0.00 |
| 无 | 5(7.1) | 33(67.3) | ||
| 肺出血 | ||||
| 有 | 2(2.9) | 25(51.0) | 38.12 | 0.00 |
| 无 | 68(97.1) | 24(49.0) | ||
| 存亡 | ||||
| 存活 | 69(98.6) | 23(46.9) | 43.81 | 0.00 |
| 死亡 | 1(1.4) | 26(53.1) | ||
| 注：根据年龄>1岁PCIS评分，呼吸以20～35次/min为正常，其余异常；心率以80～140次/min为正常，其余异常；收缩压75～130 mmHg为正常，其余异常；高热即体温>39℃；CRT为毛细血管充盈时间 | ||||
入院时白细胞数、血糖、乳酸、肌酸激酶同工酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮，这些代表炎症、脏器功能的指标在NT-proBNP＞500 pg/mL组水平更高，差异具有统计学意义(均P<0.05)；PCIS则以NT-proBNP≤500 pg/mL组高，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表 2。
| 指标 | NT-proBNP≤500 pg/mL(n=70) | NT-proBNP＞500 pg/mL(n=49) | t值 | P值 |
| WBC(109 L-1) | 11.84±5.27 | 17.19±5.60 | -5.30 | <0.01 |
| BS(mmo/L) | 6.32±1.60 | 11.80±6.85 | -5.37 | <0.01 |
| 乳酸(mmo/L) | 1.40±0.70 | 3.79±3.60 | -4.44 | <0.01 |
| CK-MB(U/L) | 15.99±6.16 | 22.71 ±12.47 | -3.48 | <0.01 |
| ALT(IU/L) | 20.44±8.63 | 30.11±17.61 | -3.55 | <0.01 |
| AST(U/L) | 33.41±8.66 | 45.60±19.92 | -4.02 | <0.01 |
| 肌酐(μmol/L) | 28.76±19.55 | 37.81±25.25 | -2.20 | <0.05 |
| 尿素氮(mmol/L) | 3.47± 1.14 | 4.63 ±2.43 | -3.12 | <0.01 |
| PCIS | 91.77±6.81 | 78.25±10.22 | 8.09 | <0.01 |
| 注：CK-MB 肌酸激酶同工酶 ；ALT 谷丙转氨酶； AST谷草转氨酶； PCIS小儿危重病例评分 | ||||
危重型手足口病患儿 NT-proBNP、BS、WBC水平较重型明显升高，而PCIS较重型手足口病患儿显著降低，差异具有统计学意义(P值均为0.00)，见表 3。在45例危重型手足口病患儿中，死亡患儿NT-proBNP水平较存活患儿明显升高(t)=-2.60，P=0.01)，而PCIS较存活患儿显著降低，差异具有统计学意义(Z=2.70，P=0.01)；存活与死亡患儿BS、WBC水平差异无统计学意义(BS：t=-0.60，P=0.55；WBC：t=-0.72，P=0.48)，见表 4。
| 分组 | 例数(n) | NT-proBNP[pg/mL,M(P25，P75)] | BS(mmol/L,x±s) | WBC(109 L-1,x±s) | PCIS(x±s) |
| 重型 | 74 | 173.00(61.00-366.94) | 6.26±1.56 | 12.18±5.33 | 93.03±5.48 |
| 危重型 | 45 | 4 363.00(969.50～6 548.00) | 11.99±6.91 | 17.11±5.82 | 74.98±7.04 |
| t(或Z)值 | -8.00 | -5.48 | -4.73 | 14.70 | |
| P值 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 结局 | 例数(n) | NT-proBNP[pg/mL,M(P25，P75)] | BS(mmol,x±s) | WBC(109 L-1,x±s) | PCIS |
| 存活 | 18 | 1739.50(440.75～5 000.00) | 11.23±6.70 | 16.34±7.31 | 78.22±6.05 |
| 死亡 | 27 | 5158.00(2 683.00～16 820.0) | 12.50±6.94 | 17.63±4.66 | 72.81±6.92 |
| t(或Z)值 | -2.60 | -0.60 | -0.72 | 2.70 | |
| P值 | 0.01 | 0.55 | 0.48 | 0.01 |
Pearson或Spearman’ s相关分析结果显示，NT-proBNP、BS、WBC与PCIS负相关，NT-proBNP与PCIS评分相关性大于BS、WBC (r值分别为-0.58、-0.46、-0.56，P值均为0.00)，即随NT-proBNP、WBC、BS的水平增加，PCIS评分呈递减趋势，患儿病情越危重。 2.5 WBC、 BS、PCIS与NT-proBNP对重症手足口病患儿病情严重程度的评估价值
采用ROC曲线下面积分析NT-proBNP、BS、WBC与PCIS判断重症手足口病患儿病情严重程度结果显示，NT-proBNP、BS、WBC的AUC分别为0.94、0.80、0.74(图 1)；而PCIS评分AUC为0.97，NT-proBNP判断患儿病情危重程度价值优于BS、WBC，NT-proBNP判断价值几乎等于PCIS；NT-proBNP 为546.5 pg/mL为截断点时，区别重型与危重型患儿的灵敏度87%，特异度 91%。
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| 图 1 WBC、BS、PCIS评分与NT-proBNP判断重症手足口病患儿病情严重程度 Fig 1 The receiver operating characteristic curve of WBC,BS,PCIS and NT-proBNP to determine the severity of children with severe hand-foot-mouth disease |
采用ROC曲线下面积分析NT-proBNP、BS、WBC与PCIS评分预测危重型手足口病患儿28 d存活与死亡情况结果显示，NT-proBNP、BS、WBC的AUC分别为0.73、0.56、0.53(图 2)；而PCIS评分AUC为0.73；NT-proBNP评估危重型手足口病患儿预后价值优于BS、WBC，且NT-proBNP等于PCIS；以NT-proBNP 为1 210 pg/mL为截断点，区别存活与死亡患儿的灵敏度89%，特异度 50%。
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| 图 2 WBC、BS、PCIS评分与NT-proBNP预测对危重型手足口病患儿生存情况 Fig 2 The receiver operating characteristic curve of WBC,BS,PCIS and NT-proBNP to predict survival or unsurvival in critical-type hand-foot-mouth disease |
重症手足口病为多由肠道病毒71型引起的急性传染病[2]，肠道病毒71型有高度嗜神经性，易侵犯脑干的心血管及呼吸调节中枢，引起颅内压升高，交感神经兴奋，大量儿茶酚胺释放，最终导致心肺衰竭而死亡。目前国内外都有手足口病流行的相关报道，引起了国内外医疗专家的重视。经不断的研究探索，对手足口病的诊断及治疗有一定的进展，特别是激素、乌司他丁、静脉丙种球蛋白等药物的应用，降低了手足口病患儿的病死率，但仍有一些患儿因未能早期识别病情，未早期采取积极的治疗措施而死亡或留有严重的神经系统后遗症。因此，如何早期判断手足口病患儿病情并评估预后成为研究热点。
NT-proBNP是由心室肌细胞分泌的一种神经激素，随心室张力增加而分泌增加，是反映心血管系统负荷的重要指标。现有大量的研究表明，NT-proBNP是诊断心衰与评估心衰患者病死率的标志物，Cohen等[3]研究发现，急性心力衰竭患儿NT-proBNP水平明显高于急性呼吸窘迫综合症患儿，中位数分别为18 452 pg/mL和311 pg/mL,NT-proBNP可以鉴别这两种疾病；李运泉等[4]研究表明，NT-proBNP有利于小儿心衰的早期诊断，且与临床心衰程度呈正相关；Ouanes等[5]发现，即使在肾功能不全的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中NT-proBNP仍然是诊断左心功能障碍的准确标志物，但肾功能受损患者NT-proBNP 阈值较肾功能正常高；Taylor等[6]通过10年追踪研究发现，研究初始阶段NT-proBNP ≥150 pg/mL 组，十年后心衰发生率是NT-proBNP<150 pg/mL组的18倍，病死率也明显增加；研究也发现，NT-proBNP 与患者病死率有密切联系，利于临床医生判断病情[7, 8]。近几十年来，人们对心力衰竭病因的认识由血流动力学学说发展到神经内分泌学说，认为心力衰竭与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及交感神经系统(SNS)等神经内分泌紊乱相关，当心室壁张力增加、低血流量、低血压等情况时，会引发心脏释放ANP、BNP、NT-proBNP等入血，从而有效地利钠、排水、舒张外周血管、减轻心脏负担，即拮抗RAAS和SNS作用[9]。重症手足口病患儿常有脑干受累，导致交感神经兴奋，心肺功能衰竭，因此一些临床工作者发现手足口病患儿血清脑利钠肽水平升高[10]。本研究发现NT-proBNP≤500 pg/mL与＞500 pg/mL两组惊跳或抽搐、呕吐等神经系统症状无差异，而两组患儿在呼吸系统症状及心血管系统症状有差异，提示NT-proBNP在重症手足口病患儿中反映心肺功能受累；且NT-proBNP水平越高各脏器功能受损越严重，病死率亦升高。因此，NT-proBNP能够判断病情的严重程度及评估危重型患儿存亡情况，临床上应予充分认识。
小儿危重病例评分(PCIS)广泛应用于儿童重症监护病房，通过评分不仅了解患儿病情的严重性，且动态评分可反映病情变化，对危重患儿预后具有一定的判断价值[11]。本研究结果亦显示，PCIS评分在判断重症手足口病患儿病情及预测危重型手足口病患儿存亡情况时，ROC曲线下面积分别为0.97、0.73，是评价患儿病情及预后的最有效指标，但PCIS评分涉及呼吸、心率、pH值、血钠、血钾、肌酐或尿素氮等10项临床指标，难以快速判断病情，这在重症手足口病患儿的应用中受到一定的限制。一些专家及研究者指出持续高热、神经系统受累表现、呼吸异常、循环功能障碍、白细胞升高、血糖升高、EV71感染提示重症手足口病患儿危重型[12, 13, 14]。因此，本研究以PCIS评分为基准，综合分析比较NT-proBNP、BS、WBC在判断手足口病患儿病情及评价预后方面价值。结果显示，NT-proBNP与PCIS评分相关性优于BS、WBC；NT-proBNP、BS、WBC都可以应用于判断重症手足口病患儿病情严重程度，但NT-proBNP判断价值明显优于BS、WBC，且NT-proBNP与PCIS评分判断价值几乎相等(AUC分别为0.94、0.97)；在危重型手足口病患儿预后判断上，NT-proBNP亦有价值，而BS、WBC无价值，且NT-proBNP与PCIS评分判断预后价值相等 (AUC=0.73)。这与 De Geer等[15]通过对481例入住重症监护室患者的NT-proBNP水平研究发现，1 380 pg/mL是预测ICU患者死亡的独立预测因子；Kotanidou等[16]临床研究发现在非心脏相关重症监护室入院时NT-proBNP水平升高提示预后不良，ROC曲线下面积大于APACHE II评分 (AUC分别为0.77、0.70)，诊断价值亦优于TNF-α、IL-6、IL-10 这些促炎或抗炎因子；Meyer等[17] 也证明，NT-proBNP 是重症监护病房和急诊室一个独立的预后标志物这些研究结果相符合。
| [1] | Huang CC, Liu CC, Chang YC, et al. Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection[J]. N Engl J Med,1999,341(13):936-942. |
| [2] | Chen KT, Chang HL, Wang ST, et al. Epidemiologic features of hand-foot-mouth disease and herpangina caused by enterovirus 71 in Taiwan, 1998-2005[J]. Pediatrics,2007,120(2):e244-e252. |
| [3] | Cohen S, Springer C, Avital A, et al. Amino-terminal pro-brain-type natriuretic peptide: heart or lung disease in pediatric respiratory distress [J]. Pediatrics,2005,115(5):1347-1350. |
| [4] | 李运泉,陈国桢,覃有振,等. 小儿心力衰竭N端脑利钠肽原的临床价值[J]. 中华急诊医学杂志,2008,17(3):285-288. |
| [5] | Ouanes I, Jalloul F, Ayed S, et al. N-terminal proB-type natriuretic peptide levels aid the diagnosis of left ventricular dysfunction in patients with severe acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and renal dysfunction[J]. Respirology,2012,17(4):660-666. |
| [6] | Taylor CJ, Roalfe AK, Iles R, et al. The potential role of NT-proBNP in screening for and predicting prognosis in heart failure: a survival analysis[J]. BMJ Open,2014,4(4):e4675. |
| [7] | Bettencourt P, Azevedo A, Pimenta J, et al. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients[J]. Circulation,2004,110(15):2168-2174. |
| [8] | Noveanu M, Breidthardt T, Potocki M, et al. Direct comparison of serial B-type natriuretic peptide and NT-proBNP levels for prediction of short- and long-term outcome in acute decompensated heart failure[J]. Crit Care,2011,15(1):R1. |
| [9] | Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides[J]. N Engl J Med,1998,339(5):321-328. |
| [10] | Jan SL, Lin SJ, Fu YC, et al. Plasma B-type natriuretic peptide study in children with severe enterovirus 71 infection: a pilot study[J]. Int J Infect Dis,2013,17(12):e1166-e1171. |
| [11] | 宋国维. 小儿危重病例评分[J]. 中华急诊医学杂志,2003,12(5):359-360. |
| [12] | 卫生部手足口病临床专家组. 肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识[J]. 中华儿科杂志,2011,49(9):675-678. |
| [13] | 李建明,谢靖婧,何颜霞,等. 手足口病的临床特征及中枢神经系统并发症高危因素分析[J]. 中国小儿急救医学,2009,16(2):142-144. |
| [14] | 可秋萍,娄莹,刘传振,等. 危重症手足口病患儿的早期预警指标[J]. 实用儿科临床杂志,2011,26(10):804-805. |
| [15] | De Geer L, Fredrikson M, Oscarsson A. Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide as a predictor of outcome in patients admitted to intensive care. A prospective observational study[J]. Eur J Anaesthesiol,2012,29(6):275-279. |
| [16] | Kotanidou A, Karsaliakos P, Tzanela M, et al. Prognostic importance of increased plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in a large noncardiac, general intensive care unit population[J]. Shock,2009,31(4):342-347. |
| [17] | Meyer B, Huelsmann M, Wexberg P, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is an independent predictor of outcome in an unselected cohort of critically ill patients[J]. Crit Care Med,2007,35(10):2268-2273. |