Notch信号通路广泛表达于无脊椎动物和脊椎动物中^[1]，通过局部相邻细胞的受体与配体结合而激活，从而调控各谱系细胞的增殖、分化与凋亡^[2]。在中枢神经系统中，Notch信号通路对调节神经干细胞、神经元及星形胶质细胞的增殖分化具有重要作用^[3]。近期研究发现缺血缺氧性脑损伤时，阻断Notch信号通路可抑制小胶质细胞活化，减少炎症介质的释放，从而减轻脑损伤^[4]；但同时也有研究表明激活的Notch信号通路对维持血脑屏障的功能具有重要作用^{[5, 6, 7]}。

哺乳动物内Notch受体有四种形式：Notch1，Notch2，Notch3，Notch4；均为I型单次跨膜蛋白。Notch蛋白由胞外和胞内亚基构成；胞外亚基包括：(1) EGF样重复序列(epidermal growth factor-like repeats)；(2)LNR重复序列(Lin-12-Notch repeats)。胞内亚基包括：(1)RAM(RBP-jk associate molecule)序列；(2)ANK(ankyrin)重复序列；(3)NLS(nuclear localizations signals)序列；(4)TAD(transactivation domain)结构；(5)PEST结构(proline,glutamine,serine,threonine-rich domain )^{[8, 9]}。

哺乳动物内Notch配体包括两个家族，分别为Jagged，Delta；主要由富含半胱氨酸的DSL (Delta/Serrate/Lag-2)基因序列和表皮生长因子样序列构成^{[8, 9]}。

Notch信号通路通过受体与配体结合而激活，经典的Notch信号通路又称CBF1/RBP-JK(C-promoter binding factor1/recombination signal sequence-binding protein J)依赖途径^[1]。Notch前体以单链形式在内质网中合成然后运输至高尔基体；在高尔基体中Notch蛋白被Furin样转化酶在S1位点切割形成两个片段，这两个片段再以非共价键形式组成二聚体并转运至细胞膜。当Notch受体与配体结合后，Notch受体首先被ADAM (a disintegrin and metalloproteinase)金属蛋白酶家族中的TACE(TNF-α-converting enzyme)在胞外近膜区S2位点切割，形成跨膜片段又被早老素依赖的γ-分泌酶在S3位点进一步切割并释放出Notch受体的活化形式——NICD(notch intracellular domain)。NICD进入细胞核内并与CSL(CBF-1,Suppressor of hairles,Lag-1；在哺乳动物中为CBF1/RBP-JK复合体)结合进而使CSL与Notch信号靶基因分离并招募MAML 1等形成转录共激活物复合体。Notch信号靶基因主要为碱性螺旋-环螺旋类转录基因(bHLH)，它们又调节其他与细胞分化直接相关的基因从而影响细胞增殖、分化和凋亡^{[8, 9, 10]}。

2 缺血缺氧性脑损伤与小胶质细胞密切相关

2.1 小胶质细胞是中枢神经系统内主要的免疫细胞

小胶质细胞被认为是中枢神经系统内主要的免疫细胞，能吞噬死亡的细胞和细胞碎片^[11]。生理情况下，小胶质细胞呈分枝状，受急、慢性刺激后变成阿米巴样，并释放大量趋化因子、细胞因子、氧化活性氮等发挥细胞毒性效应^[12]。

许多研究表明急性缺血缺氧性脑损伤在缺血灶周围有大量激活的小胶质细胞，它们是参与脑损伤后神经炎症反应的主要细胞成分，产生大量IL-1β、TNF-α、ROS、IL-6、iNOS等炎症介质，加重脑组织损害^{[13, 14]}。叶心国等^[15]采通过测定脑梗死患者和正常对照组血清中IL-1β、TNF-α的变化情况，表明脑梗死患者血清IL-1β、TNF-α水平较对照组显著增高。IL-1β可以抑制神经元前体细胞的增殖，减少IL-1β表达可以减少脑损伤时神经元的死亡 ^{[16, 17]}。肿瘤坏死因子(TNF-α)通过作用于少突胶质细胞表面的TNF-γ1，引起少突胶质细胞的凋亡^[18]。缺血缺氧性脑损伤时释放的ROS可进一步介导轴突和少突胶质细胞的损伤^[19]。这些研究说明激活的小胶质细胞可释放大量炎症介质加重缺血缺氧性脑损伤。

Cao等^[20]发现幼鼠侧脑室及胼胝体区大量表达Notch 1 和Jagged 1、Delta 1；但在出生后第10天开始明显减少，至出生后第14天只有少量Notch 1表达。Chen等^[21]发现在中枢神经系统损伤时，Notch信号通路可再次被激活。2007年Grandbarbe等^[22]发现：用LPS处理小胶质细胞诱导其激活后，细胞表面Notch 1 和Jagged 1表达明显上调，首次证明了Notch信号通路参与小胶质细胞激活的过程。

近期Yao等^[4]发现：缺氧处理小胶质细胞后，炎症因子 IL-6、IL-1β、TGF-β、M-CSF、iNOS的表达明显增加；Notch 1、Delta 1、NICD的表达也明显增加。当用γ-分泌酶抑制剂DAPT抑制Notch信号通路预处理后，与单纯缺氧组比，各炎症因子明显减少，这一研究进一步证明了Notch信号通路与小胶质细胞的激活密切相关。

脑缺血-再灌注损伤后Notch信号通路中γ-分泌酶和NICD表达明显上调，阻断Notch信号通路可明显降低脑梗死面积及提高神经行为功能^[23]。用Notch1反义基因阻断Notch信号通路的小鼠与野生型小鼠比较，脑缺血侧激活的小胶质细胞及炎症因子明显减少^[24]。这些研究都表明缺血缺氧性脑损伤后，阻断 Notch信号通路能抑制小胶质细胞释放炎症介质从而减轻脑损伤，寻找阻断Notch信号通路药物是可能为缺血缺氧性脑损伤的治疗提供新的希望。

血脑屏障主要由内皮细胞、基底膜及星形胶质细胞的足突和周细胞构成，是维持大脑内微环境平衡的重要结构^[25]。刘芬等^[26]研究显示，肾组织缺血后，VEGF及Notchl mRNA表达水平均升高；表明肾缺血后VEGF-Notch信号途径可能参与新生血管的形成。也有研究发现血脑屏障内皮细胞的损害与Notch4的下调密切相关^[27]；Gridley^[28]提出内皮细胞表达的Delta 4对血管发生、形成和功能具有重要作用。另有研究发现Notch信号通路与TGF-β信号通路通过上调黏附分子N-钙黏蛋白协同促进血管内皮细胞与周细胞的相互接触^{[5, 6, 7]}；促进内皮细胞与周细胞的黏附可降低血脑屏障的通透性而减少脑水肿的形成，这些研究表明激活Notch信号通路可保护血脑屏障从而减轻缺血缺氧性脑损伤。

急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，是我国城乡居民致死的主要原因之一。缺血缺氧脑损伤后激活的小胶质细胞释放大量炎症介质在其病情进展中起关键作用；阻断Notch信号通路可抑制小胶质细胞激活，减少炎症因子的释放，从而减轻缺血缺氧性脑损伤。同时脑缺血缺氧损伤时，激活Notch信号通路促进内皮细胞与周细胞的接触，促进功能正常的血管形成，从而保护血脑屏障减轻脑损伤。因此，在脑缺血缺氧性损伤中，Notch信号通路犹如一把“双刃剑”，进一步研究阐明Notch信号通路在缺血缺氧性脑损伤中发挥的作用和机制，可为缺血缺氧性脑损伤的靶向治疗提供新的方向。