中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (2): 151-154
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贾洪艳, 李家瑞. 生物学标志物在脓毒症肾损伤中的诊断价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(2): 151-154.
Jia Hongyan，Li Jiarui. Assessment and appraisal of biomarkers in patients with septic kidney injury[J]. Chin J Emerg Med, 2015, 24(2): 151-154.
生物学标志物在脓毒症肾损伤中的诊断价值
贾洪艳, 李家瑞    
300211 天津，天津市天津医院ICU(贾洪艳)，
急诊科(李家瑞)
收稿日期:2014-09-13
摘要：目的 评价血清半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(cystatin C，Cys C)，血清中性粒细胞胶原酶相关脂质运载蛋白(sNGAL) 、尿肾损伤因子-1(uKIM-1) 、尿白细胞介素-18(uIL-18) 对脓毒症急性肾损伤的诊断作用。 方法 2012 年8 月至2013 年3 月入住天津医院ICU时间≥24 h 的62例成年脓毒症患者，根据RIFLE标准将患者分为急性肾损伤组和非急性肾损伤组，其中急性肾损伤组患者39例，非急性肾损伤组患者23例。 测定入组患者即刻的Cys C、sNGAL、uIL-18、uKIM-1，比较上述生物标志物的组间差异，评价生物标志物在脓毒症急性肾损伤的诊断作用。 结果 急性肾损伤组CysC(2.27±0.93)μg/L、sNGAL(275.04±79.37)μg/L、uKIM-1(2.52±1.06)μg/L显著高于非急性肾损伤组CysC(1.19±0.77)μg/L、sNGAL(137.51±99.33)μg/L、uKIM-1(1.27±0.62)μg/L,P＜0.05，而急性肾损伤在uIL-18(374.87±70.23)ng/L与非急性肾损伤组uIL-18(354.09±66.42)ng/L,差异无统计学意义(P＞0.05)。经过计算CysC、sNGAL、uKIM-1诊断急性肾损伤曲线下面积分别为0.84(90%CI：0.74～0.95)、0. 90(90%CI：0.79～1.00) 、0.87 (90%CI：0.78～0.96)。 结论 CysC、sNGAL、uKIM-1可能成为脓毒症急性肾损伤的生物学标志物。
关键词： 急性肾损伤     脓毒症     半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C     中性粒细胞胶原酶相关脂质运载蛋白     肾损伤因子-1     白细胞介素-18     曲线下面积    
Assessment and appraisal of biomarkers in patients with septic kidney injury
Jia Hongyan，Li Jiarui    
Intensive Care Unit of Tianjin Hospital of Tianjian, Tianjin 300211,China
Abstract: Objective To determine the diagnostic significance of serum Cystatin C(Cys C),neutrophil gelatinase-associated lipocalin(sNGAL),urinary kidney injury molecule1 (uKIM-1) and urinary interleukin-18 (uIL-18)in patients with septic acute renal injury． Methods A total of 62 adult patients with sepsis admitted to the Intensive Care Unit over 24 hours in the Tianjin Hospital between August 2012 and March 2013 were divided into acute renal injury group (n=39) and non-acute renal injury group (n=23) according RIFLE diagnostic criteria． Measurements of Cys C，sNGAL， uKIM-1 and uIL-18 were performed． The diagnostic values of the biomarkers were assessed by comparing their levels between the patients of different groups． Results The levels of Cys C(2.27±0.93)μg/L, sNGAL(275.04±79.37)μg/L, uKIM-1(2.52±1.06)μg/L in acute renal injury group were higher than Cys C(1.19±0.77)μg/L, sNGAL(137.51±99.33)μg/L, uKIM-1(1.27±0.62)μg/L in non-acute renal injury group(P＜0.05)．There was no significant difference in uIL-18 between the acute renal injury group(374.87±70.23)ng/L and the non-acute renal injury group(354.09±66.42)ng/L (P＞0.05)．The area under ROC curve for diagnostic values of serum Cystatin C, sNGAL and uKIM-1 in acute renal injury were 0.84(0.74-0.95)，0. 90(0.79-1.00)，0.87 (0.78-0.96). Conclusions Cys C, sNGAL and UKIM-1 might be valid as diagnostic biomarkers of septic acute renal injury．
Key words: Acute renal injury     Sepsis     Cystatin C     Neutrophil gelatinase-associated lipocalin     Kidney injury molecule-1     Interleukin-18     Area under curve    


急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)在ICU的发病率报道高达15.7%～67%[1, 2]，需要肾脏替代治疗的AKI患者病死率达41.8%～60.3%不等[3, 4]，严重影响患者的生存率及生活质量。脓毒症是引起AKI的常见病因，如何早期诊断脓毒症患者AKI发生，改善脓毒症患者预后成为目前医学研究领域关注的热点。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2012年8月至2013年3月入住天津医院ICU且入住时间≥24 h的脓毒症患者。

1.2 分组

按照急性肾衰竭的RIFLE诊断标准将以上患者分为急性肾损伤组和非急性肾损伤组。根据血肌酐上升、尿量减少的程度分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，即分别为A1、A2、A3组。排除其他疾病引起的急慢性肾功能不全患者如炎性肾病、造影剂应用后、心肺复苏后、肝功能衰竭、心源性休克及住院前已经接受肾脏替代治疗的患者。

1.3 观察指标

记录患者年龄、性别、体质量，伴随疾病信息，24 h尿量，测定入组时血肌酐、CysC、sNGAL、uKIM-1、 uIL-18，入组24 h后和48 h后的血肌酐。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0 软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差(x ±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验; 多组间差异比较采用One-way ANOVA，多个变量间的两两比较采用LSD检验，并计算CysC、sNGAL、uKIM-1的曲线下面积及95%的可信区间。

2 结果 2.1 患者基本情况

共入选脓毒症患者62例，39例诊断AKI，AKI 1 期14例( 35. 9%) ，AKI 2期12例(30.8%) ，AKI 3期13例(33.3%) 。非AKI 患者23例。生物学标志物水平AKI 组CysC、sNGAL、uKIM-1显著高于非AKI 组(P＜0.05)，而uIL-18在两组间差异无统计学意义(P>0.05)(表 1) 。将AKI 组按AKIN 分期分为3 组，发现CysC、sNGAL、uKIM-1 质量浓度随肾损伤程度加重而升高(P＜0.05)。见表 2 。

表 1 AKI组与非AKI组生物标志物浓度比较(x ±s) Table 1 Comparison of the concentration of Cys C，NGAL,uKIM-1and uIL-18 between AKI patients and non-AKI patients(x ±s)
组别CysC(μg/L) SNGAL(μg/L) uKIM-1(μg/L) uIL-18(ng/L)
急性肾损伤组2.27±0.93a 275.04±79.37a 2.52±1.06a 374.87±70.23
非急性肾损伤组 1.19±0.77 137.51±99.33 1.27±0.62354.09±66.42
t值 4.696 5.9985.1491.148
P值 0.007 0.0100.0010.256
 注：急性肾损伤组与非急性肾损伤组相比较，aP＜0.05
表选项

表 2 AKI 组不同分期生物标志物浓度比较(x ±s) Table 2 Comparison of the concentration of Cys C，NGAL,uKIM-1and uIL-18 among the three periods in AKI patients(x ±s)
组别CysC(μg/L) SNGAL(μg/L) uKIM-1(μg/L) uIL-18(ng/L)
A1组1.27±0.22b 211.30±47.53a1.37±0.21a374.17±69.38
A2组2.34±0.30 a266.61±51.19 b 2.68±0.58 b 381.16±90.81
A3组3.28±0.57 351.48±62.933.62±0.58 369.82±52.73
F值89.1222.7674.840.08
P值 0.0010.0030.0080.925
 注：A1组与A2、A3组比较,aP＜0.05；A2与A3组比较,b P＜0.05
表选项
2.2 ROC曲线

CysC曲线下面积0.84(95%CI：0.74～0.95)，sNGAL 曲线下面积0. 90(95%CI：0.79～1.00) ，uKIM曲线下面积0.87 (95%CI：0.78～0.96)，sNGAL的曲线下面积大最大，对早期AKI的诊断具有重要价值，见表 3和图 1。

表 3 生物标志物诊断AKI 的曲线下面积及95%置信区间值 Table 3 Comparison of the area under curve (AUC) for diagnostic accuracies of serum Cystatin C,NGAL and UKIM-1
指标AUC面积95% 置信区间
CysC0.846 0.74～0.95
SNGAL 0.899 0.79～1.00
KIM-10.872 0.78～0.96
表选项

图 1 血清Cystatin C、NGAL及uKIM-1的ROC曲线图 Fig. 1 Comparison of receiver operating characteristics (ROC) plots for diagnostic accuracies of serum Cystatin C,NGAL and UKIM-1
图选项
3 讨论

长期以来，血肌酐和尿素氮水平一直是临床应用最广泛的肾功能评价指标，由于肾脏有强大的贮备能力，只有当肌酐清除率(creatinine clearance rate，GFR)下降到正常的 50%以下时，血肌酐和尿素氮水平才出现升高。因此，采用以肌酐、尿量为指标的RIFLE 或AKIN[5, 6]标准，不能反映早期肾损伤[7, 8, 9]。同时血肌酐和尿素氮容易受到其他因素的影响[10]。近年来研究发现，CysC、sNGAL、uKIM-1、 IL-18等，在AKI 患者中显著升高，并具有高敏感度和特异度。脓毒症是AKI 的重要诱因，相关生物学标志物在脓毒症相关性AKI 的改变及特异性，是课题所要进行的研究。

CysC是一种低相对分子质量蛋白质，在人体组织中表达稳定，不受年龄、性别等因素的影响，肾脏是清除循环中CysC的唯一器官，因此是能够敏感反映早期肾脏功能的指标[11]。王军宇和李春盛[12]发现脓毒症患者CysC阳性检出明显高于非脓毒症组患者，鉴于上述CysC的特性，当炎症导致肾功能损害出现肾小球滤过率减低时，血清CysC排出减少，浓度增加，从而可以将CysC作为AKI的早期诊断标志物。

动物模型试验[13]和临床研究[14]均发现血清CysC比肌酐、尿素能更早反映肾脏的破坏，是一个良好的且准确的反映肾功能的指标。Murty等[15]也肯定血清CysC在早期诊断肾功能损伤中作用。

NGAL是一种急性期反应蛋白，体内外研究均发现，肾近曲小管细胞在损伤后可高度表达NGAL，而且体内注射重组的NGAL可减轻小鼠肾脏缺血再灌注所引起的肾小管损伤[16]。也有研究发现在慢性肾脏病时，NGAL的水平也明显升高，推测其可能与慢性肾脏病患者长期处于微炎症状态有关[17]。KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞的一种跨膜糖蛋白，在脓毒症患者所致AKI的诊断中有很好的敏感性[18]，并且在动物实验中证实随着肾损伤的加重，KIM-1的表达具有时间依赖性[19]。本研究中可以看出，全身感染导致急性肾损伤患者Cys C 、sNGAL、uKIM-1水平显著高于非 AKI 患者，差异具有统计学意义。AKI患者CysC、sNGAL 及uKIM曲线下面积分别为0.84(95%CI：0.74～0.95)，0. 90(95%CI：0.79～1.00)，0.87 (95%CI：0.78～0.96)，表明AKI组患者Cys C 、sNGAL、uKIM-1明显区别于非AKI组，对早期发现感染相关性急性肾损伤具有较高的诊断价值，这与前述其他作者的研究结果一致。

对于IL-18在感染相关性AKI 的诊断作用观点不一，王会苗和李绍梅[20]研究发现IL-18对于AKI诊断作用好，而蒋波等[21]的研究结论则相反。本研究发现脓毒症患者发生AKI与未发生AKI患者的IL-18水平差异无统计学意义，考虑可能与研究课题所选取的对象不同有关。IL-18在不同病因导致的AKI的诊断中的价值需要进一步研究。

综上所述，血清Cys C、NGAL及尿KIM-1，能准确反映肾小球滤过功能损害的程度。对脓毒症早期肾小管功能受损的诊断和临床肾脏功能受损情况的评估提供了更敏感、可靠的指标，但由于本研究是单中心研究病例仅限于脓毒症患者，样本量较小，且未涉及其他病因导致的AKI患者，所以存在一定的局限性。未来对于生物学标志物在各种病因导致的AKI 的诊断作用及价值，本基金项目将进行进一步深入研究，并以应用于临床为目标。

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