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加强对新型冠状病毒肺炎相关性凝血病的认识
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作者:季赟,李立斌    发布日期:2021-02-17    
季赟,李立斌. 加强对新型冠状病毒肺炎相关性凝血病的认识[J]. 中华急诊医学杂志, 2021,30 (3): 261-264.

 新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是由新型冠状病毒(2019-nCoV)感染导致的肺炎,其重症患者常表现为呼吸困难、严重低氧血症等急性呼吸窘迫综合症相关症状[1]。除了上述常见的临床表现外,COVID-19重症患者常合并凝血系统异常,通常早期表现为D-二聚体和纤维蛋白原水平升高,但血小板计数和凝血酶原时间(prothrombin time,PT)变化不大,这与细菌性脓毒症所致凝血系统异常不同,其常见表现为血小板减少和PT延长(表1)[2-4]。越来越多的证据显示,COVID-19重症患者弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的发生率远低于细菌性脓毒症[1,5]。深静脉血栓、肺栓塞等血栓性并发症则较为常见[5]。随着COVID-19患者尸检的开展,我们得以了解COVID-19患者肺及肺外重要器官组织中可见微血栓形成[6]。鉴于目前的证据,COVID-19所致凝血系统异常可以被命名为“COVID-19相关性凝血病(COVID-19-associated coagulopathy, CAC)”[2]。加强对CAC的认识有助于进一步揭示COVID-19复杂的发病机制,从而为探索COVID-19有效的治疗方法提供新思路。

1 COVID-19患者凝血系统异常

2019-nCoV侵入人体后可诱发失控性的宿主反应,导致免疫细胞分泌大量促炎细胞因子[如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等],引发细胞因子释放综合征[7]。这些过度释放的炎性介质触发肺等组织的巨噬细胞和中性粒细胞及血管内皮细胞表达组织因子,进而引发广泛微血管血栓形成[8]。IL-6在COVID-19重症患者中显著升高,是炎症反应和凝血活化的重要刺激因素[9-10]。IL-6通过多种途径影响凝血功能,例如刺激肝脏合成纤维蛋白原、血小板生成素、补体C3等,通过上调血管内皮生长因子及内皮细胞C5a受体表达来破坏血管屏障的完整性,通过诱导单核细胞产生大量组织因子来促发凝血级联反应,产生的凝血酶反馈性促进血管内皮细胞表达更多的IL-6,使IL-6的产生被放大[10]。因此对于IL-6水平升高的COVID-19患者,IL-6抑制剂托珠单抗不仅可以缓解炎症反应,还可以改善凝血功能[11]。

血管内皮细胞在凝血过程中兼具抗凝与促凝的重要平衡作用,在机体正常情况下,血管内皮细胞发挥抗凝作用,当血管或者内皮细胞受损时,则发挥促凝作用[12]。2019-nCoV可通过其表面的刺突蛋白与血管内皮细胞表面的血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受体结合进入血管内皮细胞,引起血管内皮细胞损伤[13]。在感染2019-nCoV后,血管内皮细胞ACE2表达增加,将加重血管内皮细胞损伤[14]。血管内皮细胞受到2019-nCoV刺激后打破了抗凝与促凝的平衡,例如通过释放凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)等促凝因子来促进凝血进程,释放的vWF促进血小板聚集与粘附,通过释放血管生成素2竞争性地拮抗血管生成素1及其酪氨酸激酶受体2信号传导来破坏内皮细胞的抗凝作用[15]。

2 凝血系统异常增加血栓与出血风险

由于炎症、血管内皮损伤等因素所致凝血系统异常,加上高龄、基础疾病(如高血压病、肥胖症等)、卧床、留置深静脉导管、缺氧等高危因素,使得COVID-19重症患者易出现深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死和脑梗死等血栓性并发症[2]。研究发现,COVID-19重症患者血栓性并发症发生率高达30%[16-17]。以肺栓塞为例,一项来自法国重症监护室(intensive care unit,ICU)的研究发现,今年因COVID-19入住ICU的重症患者肺栓塞发生率明显高于去年同期因其他疾病入住ICU的重症患者(分别为20.6%和6.1%)[18]。另外,近期一项荟萃分析发现,ICU收治的COVID-19患者肺栓塞发生率明显高于非ICU收治的COVID-19患者(分别为19%和9%)[19]。

除了血栓形成风险增加外,COVID-19重症患者因血小板减少、高纤溶状态、凝血因子消耗及抗凝治疗等因素也可导致出血风险增加[20]。研究发现,COVID-19重症患者出血性并发症发生率为8%,其中大出血发生率在2.3%~4.8%,出血部位以胃肠道为主,致命性颅内出血也有发生[21-22]。虽然出血性并发症发生率明显低于血栓性并发症,但却可以是致命的[20]。在COVID-19重症患者治疗中,应警惕发生出血性并发症的风险。

尸检和组织病理结果显示,COVID-19的死亡患者肺部损伤最严重,主要表现为弥漫性肺泡损伤,肺血管损伤及微血栓形成较为普遍,与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)的肺部病理特征类似[6]。值得注意的是,COVID-19患者肺外多脏器(肝脏、肾脏等)微小血管内可见透明血栓或微血栓形成,这在SARS报道中描述不多[6]。此外,部分COVID-19患者肺部血栓形成合并肺泡内出血,使病情更加复杂化[20]。

COVID-19凝血系统异常所致的血栓和出血性并发症促进了疾病进展,增加了治疗难度,进而恶化了疾病预后[23]。研究发现,COVID-19重症及死亡患者血栓和出血性并发症发生率较轻症及存活患者明显升高[23]。入院时合并凝血病的COVID-19患者,其机械通气需求增加,住院时间延长,更容易发生急性肝损伤、急性肺损伤和休克[24]。接受持续性肾脏替代治疗的COVID-19重症患者,容易发生管路和(或)滤器的凝血,导致其使用寿命缩短[5]。此外,部分COVID-19死亡患者在疾病后期凝血系统异常符合DIC诊断,而存活患者DIC少见[23,25]。因此,应警惕COVID-19重症患者发生DIC的可能性。

3 监测凝血功能指标变化对判定COVID-19患者预后的价值

D-二聚体水平升高是CAC最典型的表现[2]。COVID-19重症与死亡患者纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products,FDP)和D-二聚体水平显著高于轻症及存活患者[25-26]。D-二聚体在预测COVID-19患者院内死亡上有很高的临床价值,当D-二聚体入院水平在2.0 mg/L时,其预测院内死亡的敏感度和特异度分别为92.3%和83.3%[27]。大多数COVID-19患者血小板计数处于正常水平,而重症患者血小板减少症发生率增加,导致出血风险增加[2]。临床上部分COVID-19患者PT和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)缩短,但也有少部分患者PT和APTT延长[2]。可见,CAC与细菌性脓毒症所致凝血系统异常不同,后者的突出表现并非以D-二聚体水平升高为主,而是以血小板减少为常见特征[4]。

业已证实凝血功能指标异常与COVID-19的严重程度及预后存在相关性,监测凝血功能指标变化可给临床工作提供有益的参考,有助于提高临床预警的准确性[25]。除了应常规进行凝血及纤溶等相关指标检测,有条件还应进行血栓弹力图检测以全面反映凝血及纤溶的动态过程[28]。

4 抗凝治疗的意义

2020年8月19日,国家卫生健康委员会发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》,增加了预防性抗凝治疗的适应证,即对无抗凝禁忌证者,同时D-二聚体明显增高者,建议预防性使用抗凝药物[29]。国际血栓与止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis,ISTH)推荐对COVID-19重症患者使用肝素或低分子肝素预防性抗凝治疗[30]。抗凝药物剂量需根据病情发展进行调整,对病情进展且氧需求增加的患者以及对怀疑肺栓塞导致低氧血症恶化的患者,ISTH推荐增加抗凝药物的给药剂量[30]。除了抗凝作用,肝素还具有一定的抗炎作用,例如阻抑白细胞粘附活化,抑制补体的激活,保护血管内皮细胞免受趋化因子、组胺、内毒素及氧自由基等损伤,以及维持内皮细胞完整性等[31]。

已有研究证实,对于D-二聚体明显增高的COVID-19患者,使用低分子肝素或肝素预防性抗凝治疗可提高其生存率[32]。然而另有研究发现尽管采用了预防性或治疗性抗凝,ICU机械通气的COVID-19重症患者中仍有相当比例(17%)的患者发生肺栓塞,因此有必要考虑设定一个更高的抗凝目标值范围[5]。

5 结语

凝血系统异常与炎症反应相互作用,共同构成了COVID-19发生发展中的关键因素。凝血系统异常导致全身多脏器微血管血栓形成,引起肺栓塞等血栓性并发症,增加了COVID-19患者的死亡风险。D-二聚体等凝血功能指标明显升高对于COVID-19患者预后有很高的辅助判断价值,因此有必要密切监测凝血功能指标变化。病因治疗是防治CAC的关键,然而目前尚没有特效的抗病毒治疗方案。抗凝治疗已成为COVID-19综合治疗的重要组成部分。在抗凝治疗的同时,应警惕发生出血性并发症的风险。

CAC已成为一个研究热点,但其诊断标准尚未取得共识。ISTH制定的脓毒症诱导凝血病(sepsis-induced coagulopathy,SIC)诊断标准以及DIC诊断标准中未包含D-二聚体,而D-二聚体升高是CAC最突出的表现,因此有必要重新制定其诊断标准。此外对于抗凝治疗,“何时开始抗凝?给药剂量如何调整?”仍亟需研究。抗凝治疗既要避免血栓的形成,也要避免抗凝过度造成的出血,其目的是维持凝血系统的平衡,这是今后抗凝治疗研究的一个重要方向。

综上所述,COVID-19的发病机制复杂,CAC是疾病进展中的一个重要环节,它在COVID-19发生发展过程中的确切作用仍有待进一步研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参 考 文 献

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DOI号:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.03.001