噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，表现为急性发病，以发热、肝脾肿大、全血细胞减少、急性肝功能障碍、凝血功能异常以及中枢神经系统损害表现为特征，实验室检查血清铁蛋白显著增高，骨髓检查可见噬血细胞，经常在短时间内发展为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），病死率高［1］。虽然1991年国际组织细胞协会制定了HLH的诊疗指南，2004年又进行了诊断标准修改（简称HLH-2004诊断标准）［2］，对HPS的诊治水平有所提高，但目前病死率仍然超过50%。近年来HPS已成为儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）中面临的突出问题。HPS主要发生于婴幼儿及学龄儿童，与严重脓毒症合并MODS临床表现相似，经常以严重感染合并MODS进入PICU，但单纯抗感染效果不佳，容易漏诊或延误治疗［1,3］。因此，需要加强对此疾病的认识，重视诊断和抢救治疗。
1HPS分类、发病机制及触发因素
　　HPS发病率约为1.2/100万，由于对其病因及病理过程认识不足，实际发病率可能远高于估计值。HPS分原发性和继发性两大类，原发性HPS又称家族性血细胞吞噬性网状细胞增生症（FHLH），是常染色体隐性遗传性疾病，较为少见，约80％的患者在2岁以前发病，病死率极高。继发性HPS主要包括：感染相关性HPS（infection associated hemophagocytic syndrome， IAHS）、肿瘤相关性HPS(MAHS)和自身免疫性疾病相关性HPS即巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS)，其中以IAHS和MAS最为常见［4-5］。
　　虽然HPS的病因不明，但已经其发现与基因缺陷、感染、药物及自身免疫机制障碍等有关。有证据显示，感染为IAHS或MAS最常见触发因素，以病毒尤其EB病毒(EBV)最多见。IAHS的病因包括细菌、病毒、真菌、结核、原虫感染等。MAS主要病因包括系统性幼年型特发性关节炎（soJIA）、系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)等。笔者所在PICU近3年收治19例危重HPS患儿中，均为IAHS和MAS。
　　HPS的确切发病机制尚不清楚，病理生理学基础是细胞毒T细胞（CTLs）和NK细胞功能障碍，不能及时清除抗原而持续刺激活化巨噬细胞，Th1细胞分泌大量的细胞因子，产生高细胞因子血症，导致严重多器官炎症反应和组织损伤［5-6］。所涉及细胞因子包括白介素-1（IL-1）受体拮抗物、可溶性IL-2受体（sIL-2R）、干扰素-γ（INF-γ）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18、巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。近期研究发现，CD163也作为单核巨噬细胞活化的标志物。发生HPS时，炎症因子活化单核巨噬细胞，激活Toll样受体或基质金属蛋白酶磷酸化mCD163，大量mCD163自单核巨噬细胞膜表面脱落，形成sCD163在血清中浓度明显升高。sCD163可作为HLH发生的新型血清学标志物［7］。
　　穿孔素基因缺失在FHLH发病中占重要地位。继发性HPS可能同样存在突变基因。Hazen等［8］研究发现，PRF1基因多态性与soJIA并发MAS有关。童春容等［9］对11例EBV-HLH患者进行基因突变筛查，6例检测到基因突变:PRF1突变4例，SH2D1A、XIAP突变各1例，结果显示基因突变是EBV-HLH的重要原因，进行基因检测是明确此类疾病诊断的有力证据。也有研究观察到EB病毒可选择性上调TNF-α基因表达，过度分泌TNF-α；TNF-α抑制造血组细胞增殖，且使巨噬细胞活性增强，引起血细胞大量破坏，导致全血细胞减少。
2临床、实验室特征及诊断标准
HPS典型临床表现包括以下6个方面。①发热：经常为首发症状和主要症状，可表现为不规则发热或弛张热，soJIA多表现为弛张热。②肝、脾、淋巴结肿大。③肝功能急剧恶化：可有恶心、呕吐、黄疸、肝酶迅速升高，并出现其他肝代谢功能紊乱。④出血：皮肤、黏膜易出血，可表现消化道出血、DIC等。⑤中枢神经系统损害：嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷等。⑥多器官功能受损：可表现为MODS，少数患者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)［1-3］。
　　发热是HPS最常见症状却特异性最低，但有自身免疫性基础疾病患儿若出现热型改变，例如由弛张热转变成稽留热时则应高度警惕本病。北京儿童医院对62例EBV-HLH研究显示，均有间断或持续发热；肝肿大52例(83.9％)、脾肿大45例(72.6％)、浅表淋巴结肿大43例(69.4％)；凝血功能障碍30例(48.4％)，其中临床表现为浅表出血18例、深部出血12例，这当中有DIC表现10例［10］。
　　中枢神经系统受累见于30%~40%患者，是HPS的高危指标。临床表现为激惹、定向障碍、头痛、抽搐甚至昏迷；部分有颈项强直、肌张力异常、颅神经麻痹、视乳头水肿、失明等。在颅脑的MRI表现为脑白质出现多发片状长T1长T2异常信号［11］。
　　典型实验室检查特征包括：①血细胞减少，可以是白细胞减低、贫血、血小板减低，也可一系或三系减低。②血肝酶短期迅速升高。③凝血功能异常。④甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇(LDH-CH)升高，血钠、白蛋白降低。⑤血沉（ESR）降低或先高后突然降低或正常。⑥血清铁蛋白明显升高为本病特点之一，是巨噬细胞活化的标志，也是监测病情、判断疗效和预后的指标。高水平血清铁蛋白与机体内剧烈的炎症反应相关。血清铁蛋白诊断HPS的特异性及敏感性高，有建议作为诊断HPS的初步筛查指标［1-2］。⑦组织病理学方面，骨髓、淋巴结或肝脾活检，可见分化完好、极度活跃、吞噬了血细胞（红细胞、粒细胞和血小板）的吞噬细胞。骨髓细胞学检查：早期为增生性骨髓象，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润；极期除组织细胞显著增生外，红系、粒系及巨噬细胞系均减少，可有明显的吞噬血细胞现象；晚期骨髓增生度降低。找到噬血细胞是诊断HPS最强有力的证据，但病程初期噬血现象并不多见，且单项单一部位骨髓穿刺和组织细胞学检查并不能完全反映噬血现象。因此，对临床高度怀疑病例可进行多次及多部位检查［1-2］。
　　20世纪90年代至今已有多个HPS或MAS诊断标准，但国内外尚无普遍被接受的指南或诊断标准。当前参考最多的标准依然是HLH-2004诊断标准。 此标准在原有HPS诊断指标基础上增加了分子生物学、NK细胞活性、铁蛋白、CD25（可溶性IL-2受体）四项指标。符合以下两标准中的1条诊断成立：（1）分子生物学符合HLH。（2）符合以下8条中5条，诊断成立：①体温＞38.5℃且持续7 d以上；②脾大；③全血细胞减少累及2个及以上细胞系：血红蛋白＜90 g/L（新生儿＜100 g/L），血小板＜100×109 L-1，中性粒细胞＜10 ×109 L-1且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：TG≥3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原≤1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤骨髓、脾或淋巴结活检找到吞噬血细胞且无恶性疾病证据；⑥NK细胞活性减低或缺乏；⑦铁蛋白≥500 ng/dL；⑧CD25（可溶性IL-2受体）≥2400 U/ml［2］。
根据HLH-2004诊断指标可使多数患儿获得及时治疗，但其标准缺乏特异性。严重脓毒症发展至MODS阶段也可能符合诊断标准，这种情况可能导致不合适的治疗措施，如激素及免疫抑制剂的长期使用。HPS与严重脓毒症诊断容易混淆，有报道观察到小儿血清铁蛋白>10 000 ng/dL是HPS与严重脓毒症诊断的临界点，血清铁蛋白>10 000 ng/dL 需高度怀疑HPS［12］。
3重视重症HPS患者的救治
　　HPS的治疗方案取决于原发疾病的类型和器官功能障碍的程度，采用针对原发病及促发因素的个体化治疗方案。一般治疗包括补充血小板、浓缩红细胞、纤维蛋白原、血浆等。细菌感染继发MAS应用抗生素是必要的。对于肿瘤相关性HPS，如HPS发生于治疗前的肿瘤患者，则治疗主要是抗肿瘤；如果HPS发生于肿瘤化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，尽早进行HPS治疗。
　　原发性和继发性HPS在发病机制、治疗及预后方面存在一些差别。原发性HPS具有家族遗传倾向和基因缺陷（特别是穿孔素基因缺陷），发病年龄常小于2岁、病情易于反复，造血干细胞移植可能为唯一根治性治疗手段。继发性HPS多有明确的诱因或基础疾病，病情严重，但一般不需造血干细胞移植治疗。由于HPS的病因极为复杂，预后差异很大。国际上对HPS的治疗主要依据HLH-2004诊疗标准。方案的制定主要针对“噬血”为基础的药物治疗措施，包括原发疾病治疗，同时使用肾上腺皮质激素、环孢素A、依托泊苷(VP16)等［2］。
2012年11月《中华儿科杂志》发表了中华医学会儿科学分会血液学组制订的HLH/ HPS诊疗建议［13］，便于我国各地医院参考使用。诊疗建议除对于HPS病理过程中“过度免疫”及“噬血”治疗进行规范指导外，也提出了“要加强器官功能的保护”及“血浆置换或血液灌流可以去除血液中的细胞因子，对于重症病例可能有一定帮助”，对我国儿科HPS治疗具有积极的指导意义。但由于对HPS近10年来才开始有较为深入的认识，高质量的临床研究不多，部分诊治措施缺少有力的循证医学证据支持，尚需要在实践中进一步探索和完善。
　　早期发现和认识HPS，及时调整原发疾病的治疗方案对预后产生重要的影响。笔者观察到虽然及时诊断HPS，并按现有诊疗标准进行治疗，但仍有较多患者迅速发展至MODS而死亡，特别是发展至严重出血阶段救治十分困难。近年来，重症医学专业采用连续性血液净化（continous blood purification，CBP）技术治疗脓毒症合并急性肾损伤和MODS已获得成功的经验。将这一技术应用于IAHS和MAS就有了基础。目前仅有日本Tateishi等［14］报道应用聚甲基丙烯酸甲酯膜滤器进行连续性血液滤过救治8例继发性HPS，6例存活。笔者在CBP救治严重脓毒症合并MODS、脓毒症合并ARDS获得成功的基础上，2009年起开始探讨应用CBP技术救治危重IAHS和MAS患儿，结果12例重症IAHS和MAS患儿进行CBP治疗，9例患儿病情缓解，3例死亡。初步观察到CBP治疗可以迅速控制发热、改善器官功能、维持电解质等内环境的稳定，减轻HPS合并器官损害，可能是危重HPS合并器官功能障碍最有潜力的救治手段之一。通过CBP技术替代和修复受损器官功能，减轻高细胞因子炎症反应，值得进一步探索。
参考文献
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（收稿日期：2013-03-13）
（本文编辑：郑辛甜）