在现代医学中，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是十分常
见、复杂的临床问题之一。危重患者中有30%的患者发生急性肾损伤。Uchino等［1］研究显示急危重患者有5%~6%的患者发生
急性肾损伤并且需要肾替代治疗。虽然透析技术等血液净化治疗方法不断改进，但急性肾损伤的病死率仍居高不下，达40%
~60%。急性肾损伤的高病死率与其致远隔器官的损伤密不可分。由于肺庞大的血管网系统，因此是最易受损的器官，即急性
肺损伤（acute lung injury，ALI）。有研究显示，在急诊科和ICU中，AKI常常合并ALI/ARDS，尤其是ARDS，这类患者的病
死率接近80%［2-4］。
　　以往普遍认为急性肾衰竭引起水钠潴留，出现毛细血管静水压的增加（如心衰、容量负荷增加），即肾源性肺水肿
（nephrogenic pulmonary edema），导致了急性肺损伤及其加重。然而动物实验研究显示急性肾损伤初期，动物的肺干湿比
下降、肺泡灌洗液蛋白含量升高，表明肺血管内皮及肺上皮屏障功能已经受损［5-7］，发生了急性肺损伤，对传统的有关肾
损伤继发肺损伤的认识提出了挑战。
1急性肾损伤导致急性肺损伤的机制
1.1炎症反应和先天免疫反应
最近研究发现缺血性急性肾损伤后，肺和肾的炎症因子改变相似的，包括CD14、血清淀粉样蛋白、脂钙蛋白2、IL-1R。并
且炎症介质水平与肾损伤时间呈正相关［8］。Klein等［9］和 Ahuja等［10］证实如将急性肾损伤动物敲除炎症因子IL-6基
因，可减轻肺损伤的程度。Hoke等［11］建立了一个类似的鼠类模型，分为对照组、单侧肾缺血、双侧肾缺血和双侧肾切除4
组，证实了AKI可以改变肺部细胞因子的表达。在双侧肾切除模型中,预防性的给予IL-10药物后，细胞因子级联反应强度明显
下降。Ishii等［12］在双侧肾切除致肺损伤的模型中发现中性粒细胞弹性蛋白酶在双侧肾切除后肺内表达增加。笔者通过对
大鼠双肾动静脉的夹闭成功地建立了一个急性肾损伤模型，研究发现大鼠急性肾损伤的早期并没有引起肺的通气-换气功能障
碍；但急性肾损伤2 h后，大鼠体内内环境发生了改变，出现代谢废物的蓄积和酸中毒，同时血清及肺泡灌洗液中IL-6开始增
加。这些研究说明急性肾损伤可能激发了细胞因子和炎症介质的释放，以及肾脏清除各种损伤引起的细胞因子和炎症介质的
能力下降，导致了体内细胞因子和炎症介质的增多，最终导致远隔器官的损伤。
1.2氧化应激
氧化应激参与和它的系统性后果在急性肾损伤诱导的肺损伤中，也可能扮演了一个重要的角色。AKI导致氧化应激关键酶
的紊乱，如一氧化氮合酶、血红素加氧酶，同时也促进了肺损伤的发生。在一个鼠横纹肌溶解诱导的氧化应激反应中，急性
肾损伤伴随着肺的通透性增加和炎症细胞的浸润，肺的脂质过氧化反应和抗氧化能力的下降(如谷胱甘肽的减少)［13］。
1.3细胞凋亡
　　越来越多的证据表明肺泡上皮细胞凋亡在急性肺损伤的发生中起到重要的作用。凋亡是细胞死亡的一个高级调节机制。
多余的、感染的、损坏的细胞通过凋亡这种特殊的死亡信号途径得到清除。然而不恰当的、过多的凋亡则导致许多疾病的发
生。过多的肺上皮/内皮细胞的凋亡或肺炎症细胞的延迟凋亡都会导致急性肺损伤的发生［14-16］ 。Hassoun等［17］在急
性肾损伤模型中观察到肺内皮细胞的凋亡。这可能是由于急性肾损伤后炎症介质血小板反应素、氧化应激、TNF-α、高渗环
境及机械应激等均可诱导促凋亡FAS-Caspases3与抗凋亡BCL-2失衡，引起肺内皮-上皮细胞凋亡，引起肺损伤发生。White 的
研究团队发现T淋巴细胞及TNFR1诱导的肺内皮细胞的凋亡在急性缺血性肾损伤后的肺损伤中发挥了作用［18-20］。
1.4肺泡液体转运
　　急性肺损伤本质上是非心源性肺水肿，继发于肺泡上皮、内皮细胞通透性增高和肺间质及肺泡腔中的液体清除率的下降
。肺间质及泡腔内液体的清除是通过肺泡上皮细胞的主动钠氯转运来完成的，肺胞Ⅰ型和Ⅱ型细胞表达顶端的钠通道
(epithelial Na+ channels, ENaC)和底端的Na+-K+-ATP酶，主动地泵钠进入肺间质内。为了达到平衡状态，通过水通道蛋白
，水顺着渗透压梯度被动地进入肺间质。水通道蛋白和钠通道任何一个受到损伤都会影响肺泡的液体平衡［21-22］。Rabb等
［23］及Basu和Wheeler［24］在急性肾损伤大鼠模型中发现肺上皮钠通道蛋白、水通道蛋白表达下调，Na+-K+-ATP酶活性下
降，这表明水钠通道蛋白在急性肾损伤致肺损伤的过程中发挥了一定的作用。
1.5血管内皮屏障功能障碍
有研究发现，内皮细胞骨架与血管内皮通透性的调节密切相关［25］ ，对于维持内皮细胞的屏障功能有重要意义。纤维状肌
动蛋白(filamentousactin，F-actin) 是内皮细胞骨架中的主要收缩蛋白，其含量增加，引起细胞骨架改变，进而导致内皮
细胞之间的间隙增大和内皮通透性增高，导致血管屏障功能的损害。引起血管内皮通透性升高的外源性刺激种类繁多，其中
p38 MAPK-热休克蛋白27通路与内皮细胞损伤和血管通透性关系密切［26］ 。笔者所在团队通过对大鼠双肾动静脉的夹闭成
功建立了一个急性肾损伤模型，研究发现大鼠肺组织内表达p38MAPK、p-HSP27、肌动蛋白F含量逐渐增加，如使用p38MAPK的
阻断剂SB203580，则p-HSP27表达水平下降、肌动蛋白F含量增加趋势下降，同时肺损伤的程度也相应下降。这说明p38 MAPK
-HSP27通路在急性肾损伤致急性肺损伤的过程中可能发挥了一定的作用。
2急性肾损伤诱发急性肺损伤的研究
存在的问题及争议2.1关于急性肾损伤模型
关于急性肾损伤模型的建立，目前多采用的单侧或双肾动脉夹闭一段时间后放开制造缺血-再灌注损伤模型，或者是双肾
切除来制造急性肾损伤模型。肾缺血-再灌注损伤后固然可以引起血肌酐增高，引起急性肾损伤的发生，但是缺血-再灌注损
伤在多个器官都可以发生，如心脏和肝脏；肢体缺血-再灌注损伤也可以引起急性肺损伤的发生，因此肾缺血-再灌注损伤模
型并不能明确急性肺损伤的改变是由急性肾损伤本身引起，还是由缺血-再灌注损伤引起。双肾切除可以排除前一种模型的缺
血-再灌注损伤的干扰，但是该种实验方法对大鼠的创伤较大，实验操作较困难，并且与临床实际情况也不符合。另外，可利
用叶酸、庆大霉素静脉注射制造肾毒性急性肾损伤及甘油肌肉引起横纹肌溶解制造急性肾损伤，但这些方式制造的急性肾损
伤模型的稳定性不好，可复制性较差，并且不能保证每个动物模型都能成功建立［27］。
2.2关于尿毒素物质在急性肾损伤致
肺损伤中的作用　　急性肾损伤后由于肾脏的排泄、内分泌功能逐渐减退，必将导致大量尿毒素物质的蓄积，一些与肾脏相
关的酶分泌减少，活性下降。它们在急性肾损伤后对肺的影响目前很少有报道。以往研究发现在双肾切除急性肾损伤动物模
型中发现水钠通道的表达及功能下降，但在单侧肾缺血-再灌注急性肾损伤模型中并未发现水钠通道的改变，这表明急性肾损
伤后水钠通道蛋白的变化并非炎症反应的结果，而可能是由于急性肾损伤后的尿毒素物质参与了水钠通道的功能调节［24］
。笔者在前期研究中通过将大鼠双肾动静脉夹闭，成功构建了急性肾损伤模型,发现急性肾损伤后肺表达水通道蛋白（AQP1）
及α-ENaC的水平已经开始下降，但急性肾损伤组TNF-α、IL-6与AQP1及α-ENaC的相关性分析与内毒素组相比，相关性没有
内毒素组显著，说明在急性肾损伤后不仅细胞因子参与了AQP1及α-ENaC的调节，血浆尿毒素等物质也可能参与了AQP1及α-
ENaC的调节。
2.3中性粒细胞在急性肾损伤诱导急性
肺损伤中的作用　　中性粒细胞是重要的固有免疫细胞，处于机体抵抗微生物入侵，特别是抵抗化脓性细菌入侵的第一线。
中性粒细胞浸润是急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征的重要病理特点。在感染、炎症、组织损伤等诱导因素作用下，中性粒
细胞被激活、极化、黏附、跨膜、迁移滞留于靶器官，并释放活性氧产物和蛋白酶等，产生呼吸爆发，进一步引起炎症反应
。
有研究报道急性缺血性肾损伤后肺内大量中性粒细胞聚集，髓过氧化酶活性及中性粒细胞弹性蛋白酶活性增加，导致肺
损伤的发生［11-12,28］。但Zarbock等［29］利用双肾切除制造急性肾损伤，给予急性肾损伤的大鼠气管内吸入盐酸后，急
性肾损伤大鼠的氧合指数及肺损伤和程度均比健康对照组轻，这可能是由于急性肾损伤后削弱了中性粒细胞的功能。
Singbartl等［30］发现急性肾损伤后中性粒细胞的趋化能力减弱，这时如给予气管内吸入绿脓杆菌，与非肾损伤组比较，急
性肾损伤组的氧合指数好于非肾损伤组，但对肺组织进行细菌培养发现，急性肾损伤组的细菌负荷大于非肾损伤组。这表明
急性肾损伤后大鼠体内的中性粒细胞功能是降低的。
　　大量证据充分显示AKI和ALI的密切关系，越来越多的临床事件证实AKI常合并ALI。AKI是ALI/ARDS的一个肺外因素。细胞
因子、炎症介质在急性肾损伤致ALI/ARDS的作用已经得到了公认，但急性肾损伤后体内蓄积的毒素，在AKI所致ALI/ARDS中的
作用是如何呢？另外，急性肾损伤后中性粒细胞趋化、黏附及吞噬能力是增强还是减弱？ALI/ARDS患者如果早期进行血液净
化治疗能否改善预后，如减少机械通气、减少ICU入住时间等，这些都需要更进一步的研究。另外，应进一步寻找急性肾损伤
的早期标志物，以早期识别急性肾损伤，早期预防急性肺损伤的发生，以降低患者病死率。
参考文献
［1］Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational,
multicenter study［J］. JAMA，2005，294(7): 813-818.
［2］ Awad AS, Okusa MD. Distant organ injury following acute kidney injury［J］. Am J Physiol Renal
Physiol,2007, 293 (1): F28-F29.
［3］ Paladino JD,Hotchkiss JR,Rabb H. Acute kidney injury and lung dysfunction: aparadigm for remote organ
effects of kidney disease? ［J］. Microvasc Res,2009,77(1): 8-12.
［4］Ware LB, Matthay MA. Clinical practice.Acute pulmonary edema［J］. N Engl J Med,2005,353(26): 2788-2796.
［5］Matthay MA, Folkesson HG, Clerici C. Lung epithelial fluid transport and the resolution of pulmonary
edema［J］. Physiol Rev,2002, 82(3):569-600.
［6］Folkesson HG, Matthay MA. Alveolar epithelial ion and fluid transport: recent progress［J］.Am J Respir
Cell Mol Biol,2006,35(1): 10-19.
［7］Verkman AS, Matthay MA, Song Y. Aquaporin water channels and lung physiology［J］. Am J Physiol Lung
Cell Mol Physiol,2000,278(5): L867-L879.
［8］Grigoryev DN, Liu M, Hassoun HT，et al. The local and systemic inflammatory tanscriptome after acute
kidney injury［J］. J Am Soc Nephrol,2008,19(3): 547-558.
［9］Klein CL, Hoke TS, Fang WF, et al. Interleukin-6 mediates lung injury following ischemic acute kidney
injury or bilateral nephrectomy［J］. Kidney Int,2008,74(7): 901-909.
［10］Ahuja N, Andres-Hernando A, Altmann C, et al.Circulating IL-6 mediates lung injury via CXCL1 production
after acute kidney injury in mice［J］. Am J Physiol Renal Physiol,2012,303(6):F864-872.
［11］ Hoke TS, Douglas IS, Klein CL,et al. Acute renal failure after bilateral nephrectomy is associated
with cytokine-mediated pulmonary injury［J］. J Am Soc Nephrol, 2007,18(1): 155-164.
［12］Ishii T, Doi K, Okamoto K, et al. Neutrophil elastase contributes to acute lung injury induced by
bilateral nephrectomy［J］. Am J Pathol,2010,177(4): 1665-1673.
［13］Rodrigo R, Trujillo S, Bosco C. Biochemical and ultrastructural lung damage induced by rhabdomyolysis
in the rat［J］. Exp Biol Med (Maywood),2006,231(8): 1430-1438.
［14］Rafi AQ, Zeytun A, Bradley MJ, et al.Evidence for the involvement of Fas ligand and perforin in the
induction of vascular leak syndrome［J］. J Immunol,1998,161(6): 3077-3086.
［15］Matute-Bello G, Liles WC, Steinberg KP, et al. Soluble Fas ligand induces epithelialcell apoptosis in
humans with acute lung injury (ARDS) ［J］. J Immunol,1999,163(4): 2217-2225.
［16］Matute-Bello G, Liles WC, Radella F, et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory distress
syndrome［J］. Am J Resp Crit Care Med,1997,156(6): 1969-1977.
［17］ Hassoun HT, Lie ML, Grigoryev DN, et al. Kidney ischemia-reperfusion injury induces caspase-dependent
pulmonary apoptosis［J］. Am J Physiol Renal Physiol,2009,297(1): F125-F137.
［18］White LE, Cui Y, Shelak CM, et al.Lung endothelial cell apoptosis during ischemic acute kidney injury［
J］. Shock,2012,38(3):320-327.
［19］Lie ML, White LE, Santora RJ, et al.Lung T lymphocyte trafficking and activation during ischemic acute
kidney injury［J］. J Immunol,2012 ,189(6):2843-2851.
［20］White LE, Santora RJ, Cui Y, et al. TNFR1-dependent pulmonary apoptosis during ischemic acute kidney
injury［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2012,303(5):L449-459.
［21］ Folkesson HG, Matthay MA.Alveolar epithelial ion and fluid transport: recent progress［J］.Am J Respir
Cell Mol Biol,2006, 35(1): 10-19.
［22］ Verkman AS, Matthay MA, Song Y. Aquaporin water channels and lung physiology［J］. Am J Physiol Lung
Cell Mol Physiol,2000, 278(5): L867-L879.
［23］ Rabb H, Wang Z, Nemoto T,et al. Acute renal failure leads to dysregulation of lung salt and water
channels［J］. Kidney Int,2003, 63(2): 600-606.
［24］Basu RK, Wheeler D. Effects of ischemic acute kidney injury on lung water balance: nephrogenic
pulmonary edema? ［J］. Pulm Med,2011, 2011:414253.
［25］ Lucas R,Verin AD,Black S, et al. Regulators of endothelial and epithelial barrier integrity and
function in acute lung injury［J］. Biochem Pharmacol,2009, 77(12): 1763-1772.
［26］ Damarla M, Hasan E, Boueiz A, et al. Mitogen activated protein kinase activated protein pinase
regulates actin polymerization and vascular leak in ventilator asociated lung injury［J］. PLoS One,2009, 4
(2):e4600.
［27］ Doi K, Ishizu T, Fujita T, et al. Lung injury following acute kidney injury: kidney-lung crosstalk［J
］. Clin Exp Nephrol,2011,15(4):464-470.
［28］Ahuja N, Andres-Hernando A, Altmann C, et al. Circulating IL-6 mediates lung injury via CXCL1
production after acute kidney injury in mice［J］. Am J Physiol Renal Physiol,2012,303(6):F864-872.
［29］ Zarbock A,Schmolke M,Spieker T,et al. Acute uremia but not renal inflammation attenuates aseptic acute
injury:a critical role for uremic neutrophils［J］. Am Soc Nephrol,2006,17(11):3124-3131.
［30］Singbartl K, Bishop JV, Wen X, et al. Differential effects of kidney-lung cross-talk during acute
kidney injury and bacterial pneumonia［J］. Kidney Int,2011,80(6):633-644.
（收稿日期：2013-01-09）
（本文编辑：郑辛甜）