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急诊新冠病毒感染病早期抗凝的专家共识
Expert consensus on early anticoagulation of adult COVID-19 infection in emergency department
作者:中华医学会急诊医学分会 上海医学会急诊医学分会
发布日期:2023-02-27

中华医学会急诊医学分会 上海医学会急诊医学分会. 急诊新冠病毒感染病早期抗凝的专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2023,32 (3):314-318.


由新型冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)自2019年12月底爆发以来,在全球范围内造成大规模传播[1]。近来奥密克戎毒株也呈现出普遍易感性,且有症状的患者比例高。患者可出现高热、咳嗽、全身肌肉酸痛、疲劳、恶心、胸闷、呼吸困难和低氧血症,甚至急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),并且可同时出现凝血、心血管、消化、泌尿、免疫等系统的损伤,甚至发生速发型多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[2]。国内研究显示奥密克戎毒株导致的重症率为0.27%­~0.50%[3]

已有研究表明[4],D-二聚体轻微升高时即进行抗凝治疗可显著改善组织灌注而保护多脏器功能,这是阻断多脏器损伤的重要策略之一。急诊新冠患者就诊时的状态可分为发病早期和发病中后期,但对急诊医生来说,患者第一次医疗接触时,无论疾病处于哪个阶段,都属于早期(疾病早期或就诊早期),应根据疾病状态进行积极合理地抗凝,以尽早阻断多脏器损伤。

本共识旨在为急诊就诊的新冠患者如何抗凝提供依据,经专家会议讨论后,证据等级被分为3级(表1)。

证据水平分级标准

证据水平

描述

低水平证据

将来的研究很可能对目前的评估结果有重要影响,从而很可能改变当前推荐

中等水平证据

将来的研究可能对目前的评估结果有重要影响,从而可能改变当前推荐

高水平证据

将来的研究几乎不可能改变当前的评估结果



1 新冠病毒感染诱发凝血功能障碍是多脏器损伤的机制之一

SARS-CoV-2通过与血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)受体结合进入宿主细胞[5]。ACE2受体广泛分布在血管内皮细胞、心脏、肾脏、鼻腔、肺、消化道、睾丸。新冠病毒感染后,全身多部位小血管内皮细胞脱落、血管内膜或全层炎症、血管内混合血栓形成,可出现血栓栓塞及相应部位梗死;肺上皮细胞受损,同时肺血管内皮细胞也严重受损,水及蛋白质渗漏形成透明膜。肺微循环障碍导致肺通气/灌注(V/Q)失衡,可出现严重低氧、高CO2血症;心肌细胞弥漫性水肿,可见微梗塞。肌钙蛋白升高,传导系统受损可出现严重窦缓。腹胀与白介素-6(interleukin-6, IL-6)升高有关,X线或CT上可见扩张的肠道。重症患者大约20%~40%出现急性肾损伤[6],患者肾小球滤过率降低、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)和肌酐(serum creatinine, Cr)升高。肾小管尤其是近曲小管可发生急性坏死。病毒直接同时损伤肺脏和其他器官可导致速发型(原发型)MODS ,在病毒直接损伤多脏器的基础上,肺外器官还可因缺氧和炎症因子的作用发生继发性损伤。损伤达到一定程度后,患者出现与脓毒症病理生理基本相同的重症状态。

推荐意见1 新冠病毒同时损伤多脏器,严重时可引发速发型(原发型)MODS(证据水平:高)。

SARS-CoV-2感染早期直接损伤血管内皮细胞而激活凝血[7],多脏器微血栓形成导致组织低灌注是发生MODS的重要机制之一。疾病加重过程中,脑、肾、心脏和肢体等也可发生动脉血栓和静脉血栓,如肺栓塞(pulmonary embolism,PE)、深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT);研究发现新冠患者中,74.1%的死亡患者和0.6%的生存患者发生了弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[8]。血管内皮细胞损伤和凝血激活的常见原因有:慢性基础疾病(糖尿病、高血压、肥胖、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病等)导致的血管内皮细胞损伤合并病毒感染;长时间缺氧损伤血管内皮细胞。在发病早期,抗凝目的是改善组织灌注、预防PE和DVT。

在急诊就诊的发病早期患者中,部分中型患者即可出现D-二聚体轻微升高,但纤维蛋白原降解产物(fibrinogen and fibrin degradation products,FDP)尚在正常范围;随着病情进展,FDP和D-二聚体持续迅速升高,当FDP10 mg/L和(或)D-二聚体5 mg/L即为重症状态。D-二聚体轻微升高或有高危因素的患者中,抗凝治疗可显著改善组织灌注和多脏器功能,是非常重要的核心治疗措施[4]

推荐意见2 急诊早期就诊新冠患者需监测FDP和D-二聚体(证据水平:高);FDP10 mg/L和/或D-二聚体5 mg/L即为重症状态(证据水平:中);抗凝治疗是急诊早期就诊新冠患者的核心治疗措施,目的是改善微循环,保护多脏器功能,预防PE和DVT(证据水平:高)。

2 急诊就诊新冠患者抗凝指征与停止指征

对急诊就诊的新冠病毒感染患者,如果符合以下指征中的任何一项,应第一时间给予抗凝。

(1)无基础疾病的新冠感染患者伴D-二聚体升高(无论多高);(2)D-二聚体正常但有高危因素的患者(65岁、糖尿病、高血压、BMI30 kg/m2、自身免疫性疾病、梅毒、慢性阻塞性肺病、慢性肾衰竭等);(3)存在需要抗凝治疗的基础疾病,如心脏支架、人工瓣膜、瓣膜修补术、房颤、深静脉血栓、易栓症等;(4)超声发现有深静脉血栓。

急诊就诊的轻型新冠患者中,D-二聚体正常且无高危因素,如果没有抗凝禁忌证,也建议早期进行预防性抗凝。有肝硬化、血液系统疾病的患者及老年患者,抗凝过程中需警惕出血风险。

停止抗凝的建议:轻型患者抗凝不超过3~5 d、中型患者抗凝不超过7~10 d,由于感染后的7~10 d是重症发生的高峰期,当疾病重症高峰期过后,没有重症倾向的患者宜尽早停止抗凝;重型、危重型患者则需要在FDP和D-二聚体恢复正常后尝试停止抗凝,但停止抗凝后24 h需监测凝血功能;对有基础抗凝的患者,如果无针对新冠病毒感染的抗凝指征后,恢复原有的基础抗凝措施;有DVT高危因素的患者或者出院患者建议评估是否需要出院后继续抗凝,可参考相应的指南或共识。

急诊早期就诊新冠患者的抗凝流程,参见图1。

推荐意见3 急诊就诊的新冠患者应予以抗凝(证据水平:高)。轻型和中型患者的抗凝疗程分别为3~5 d和7~10 d(证据水平:低)。重型和危重型患者,在FDP和D-二聚体恢复正常后,尝试停止抗凝(证据水平:中)。

3 抗凝药物

临床研究显示,抗血小板治疗无改善新冠患者脏器功能及生存天数的作用,对全因死亡率、住院病死率、机械通气、血栓事件等方面无肯定结论[9-11],并且严重出血的发生率升高;在SARS-CoV-2导致呼吸衰竭的患者中,组织型纤溶酶原激活物(t-PA)静脉推注序贯肝素维持可以改善氧合[12]。有研究发现补充血浆纤溶酶原可能对新冠病毒感染的肺部病变和低氧血症有效,但缺乏对照组,需进一步确定其疗效和安全性[13]。研究表明,直接抑制凝血酶可能是一种更有效的抗凝措施[14],但目前尚无临床研究报道;磺达肝癸钠作用与肝素类似,推荐在出现肝素诱导的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia,HIT)时可选用其进行抗凝治疗[15]

肝素是临床最常用的抗凝药物,能显著增强AT-Ⅲ对多种凝血因子的抑制作用[16]。还可以直接抑制血小板聚集、抑制凝血酶介导的Ⅴ、Ⅷ因子活化,增加组织因子通道抑制剂的释放,拮抗TF-Ⅶa复合物的促凝作用[17]。去除普通肝素的抗凝活性后,低剂量无抗凝活性的肝素也能通过抑制Caspase-11防治DIC[18]。肝素有抗炎症反应的作用,能与细胞因子、急性期蛋白及补体结合,降低体内炎症介质及C-反应蛋白水平。肝素还可通过减少组蛋白生成、保护多糖包被等机制减轻炎症因子对内皮细胞的损害[19-22],并通过调节Ang1/Tie轴参与新生血管形成、抑制血管渗漏及炎症反应[23]

3.1 抗凝剂的分级选择与剂量

3.1.1 口服抗凝治疗 原有接受基础抗凝治疗且无D-二聚体升高的患者,可继续口服原有的抗凝药物,但需要关注是否增加药物剂量。当D-二聚体升高时,则建议停止原有针对基础疾病的抗凝剂而改为低分子肝素或普通肝素抗凝。

推荐意见4 原接受基础疾病抗凝治疗的新冠感染患者,若D-二聚体升高,建议停止针对基础疾病的抗凝剂改为低分子肝素或普通肝素抗凝(证据水平:中)。

3.1.2 肝素抗凝治疗

(1)低分子肝素抗凝

无抗凝禁忌证的轻型、D-二聚体升高的中型患者,给予低分子肝素抗凝;原有接受基础疾病抗凝的患者,新冠感染后若出现D-二聚体升高,建议停用原有抗凝剂改为低分子肝素;中型、重型和危重型患者恢复期也可予以低分子肝素预防PE和DVT。

用法:D-二聚体正常但有高危因素的中型患者:低分子肝素40~60 U/kg,每天皮下注射,持续7~10 d;D-二聚体正常且无高危因素的轻型、中型患者:低分子肝素40~60 U/kg,每天皮下注射,持续3~5 d。

低分子肝素种类较多,如那屈肝素钙、达肝素、低分子肝素钙、低分子肝素钠、依诺肝素钠等。钙盐制剂可以直接被皮下组织吸收,而钠盐制剂需要进行钠-钾交换、钾-钙交换,再被人体吸收。钙盐制剂由脂肪层内的毛细血管内皮直接转运到血液中,而钠盐制剂需要二次交换再入血液,可导致毛细血管通透性增加,容易产生局部出血、水肿等反应。钙盐制剂注射后导致的疼痛轻微,比钠盐制剂的耐受性更好。

推荐意见5 无抗凝禁忌证的轻型、D-二聚体轻微升高的中型患者,应给予低分子肝素抗凝治疗(证据等级:中)。

(2)普通肝素抗凝

重型和危重型患者已达到与脓毒症类似的严重状态,此时患者纤溶指标已达到FDP10 mg/L和D-二聚体5 mg/L,建议采用普通肝素抗凝。

普通肝素抗凝方法可按照凝血状态进行分级处理。

①高凝期

首先给予负荷剂量(40 U/kg)的普通肝素静脉推注,如果FDP和D-二聚体异常升高达到检测的上限时,建议翻倍(80 U/kg)给予负荷剂量。在负荷剂量的基础上,再根据血小板水平启动持续的肝素抗凝,若PLT30×109/L,则普通肝素起始剂量为3 U/(kg·h);若PLT>30×109/L则5 U/(kg·h)开始持续静脉推注,1~4 h后根据FDP、D-二聚体的变化趋势调整普通肝素剂量,若FDP和D-二聚体开始降低,表明肝素剂量已达到治疗量;若无降低甚至升高,则增加1~2 U/(kg·h),按照上述方法反复滴定到FDP和D-二聚体开始降低作为持续推注剂量。

②低凝期

低凝期指患者气道、消化道、尿道少量出血;皮肤瘀斑、针刺点出血时间延长等。在严密监测下进行抗凝,普通肝素起始剂量为3 U/(kg·h),经上述方法滴定获得最佳持续推注剂量。

③抗凝期间凝血因子的替代治疗

普通肝素抗凝期间,无论高凝还是低凝期均务必保证Fg>1.3 g/L[24]。高凝期内禁止注射凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆和血小板;只有在低凝期才可以在注射肝素的同时补充缺乏的凝血因子。AT-Ⅲ严重缺乏时,建议替代治疗。AT-Ⅲ活性在50%~75%之间时,肝素抗凝疗效开始降低,建议补充;其活性<50%时肝素抗凝疗效严重低下,需要补充AT-Ⅲ使其活性达到75%~90%,若无重组人AT-Ⅲ,可改用非肝素类抗凝药物。

当FDP <10 mg/L和D-二聚体<5 mg/L,且氧合指数正常后,普通肝素可改为低分子肝素继续抗凝治疗直至纤溶指标恢复正常。

普通抗凝流程参见图2[25]

推荐意见6 FDP10 mg/L、D-二聚体5 mg/L时启动普通肝素抗凝治疗(证据水平:高);不建议在不能严密监测凝血功能的患者中使用普通肝素进行抗凝(证据水平:中)。

3.2 抗凝治疗的辅助药物

3.2.1 大剂量维生素C 抗凝最严重的并发症为出血,因此,为了降低和减少出血风险,使用普通肝素的患者需同时静脉注射维生素C(Vit C)。其具有保护内皮细胞、保护心肺肝肾等多脏器功能的作用;还是儿茶酚胺合成的必需辅助因子,具有抗休克作用;还能维护肠道菌群稳态、抑制肠上皮细胞-树突状细胞转分化。静脉补充Vit C能迅速抑制外科患者的弥漫性创面渗血。推荐在抗凝同时给予静脉注射大剂量Vit C辅助治疗。对于病毒检测转阴困难的患者,大剂量的Vit C可能会缩短病毒转阴时间。上海瑞金医院的研究显示[26-27],大剂量Vit C对改善新冠患者的预后有积极意义。

对处于高凝期的患者,若PLT>30×109/L,给予静脉输注大剂量VitC 100~200 mg/(kg·d),输注速率为1 g/h;若PLT30×109/L,则静脉输注大剂量VitC 200 mg/(kg·d),输注速率为1.5 g/h。对处于低凝期的患者,给予静脉输注大剂量Vit C 300~500 mg/(kg·d),输注速率为2 g/h。

炎症因子风暴消失后,Vit C可减量至50~100 mg/(kg·d)。以全身炎症反应消失、氧合指数改善为目标决定是否降低VitC剂量。

推荐意见7 普通肝素抗凝时,可同时给予静脉输注大剂量VitC。(证据水平:高)

3.2.2 抗炎治疗 由于炎症反应和凝血是相互影响的两个方面,因此抗凝的同时建议同时进行抗炎治疗,例如COX2抑制剂、广谱蛋白酶抑制(乌司他丁)、血必净和西维来司他钠等。

4 抗凝的监测方法

4.1 抗Ⅹa活性监测

低分子肝素抗凝治疗持续时间超过7 d或有肾功能不全的患者,需监测抗Ⅹa活性,要求维持抗Ⅹa活性在0.5~1.0 U/mL。

4.2 普通肝素滴定监测法

普通肝素抗凝治疗时,需连续不间断的每1~4 h根据FDP和D-二聚体的变化滴定获得最佳的治疗维持剂量。且需每天至少监测一次DIC指标。

4.3 超声检查

超声检查可用于评估DVT的状态。

4.4 AT-Ⅲ活性

有检测条件时,重症、危重症患者应定期监测AT-Ⅲ活性。

4.5 HIT抗体

有检测条件时,使用肝素的患者应予以监测HIT抗体。

5 抗凝并发症及处理

抗凝治疗过程中,需规范监测抗凝效果,检测抗Ⅹa活性、血小板活性、FDP、D-二聚体和AT-Ⅲ活性,注意防止不恰当抗凝导致的出血,如颅内出血、消化道出血。

5.1 大出血

若按照上述规范的普通肝素流程进行抗凝后,再继发致命性的出血,如上和(或)下消化道大出血(可能与应激性溃疡或粘膜微血栓有关)、气道、尿道大量出血等。建议暂停肝素,必要时采用鱼精蛋白拮抗,同时寻找出血原因。对上消化道大出血患者应及时加用质子泵抑制剂。

5.2 HIT的处理

停用肝素,并监测血小板计数;使用肝素类以外的抗凝药物(口服或注射),如磺达肝癸钠、利伐沙班等;必要时可使用激素加丙种球蛋白冲击治疗。

综上所述,对于急诊就诊的新冠病毒感染患者,应尽可能进行早期低分子肝素抗凝。当达到重症状态时,建议采用普通肝素抗凝,可同时联合使用大剂量维生素C。

 

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

执笔人马丽 (上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科)

参与共识编写专家吕传柱、张国强、谢苗荣、陈玉国、曹钰、陈晓辉、马青变、马渝、秦历杰、蔡文伟、米玉红、葛勤敏、徐善祥、邢吉红、孙昀、田英平、李旭、夏剑、马丽、毛恩强、潘曙明、童朝阳、林兆奋、马岳峰

 

参 考 文 献

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DOI号:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2023.03.007

指南共识注册编号:PREPARE-2023CN631

关键词: 新冠病毒感染病 抗凝 专家共识