2024, Vol. 33
2. 首都医科大学附属北京朝阳医院急诊医学临床研究中心 北京市心肺脑复苏重点实验室，北京 100020
2. Emergency Medicine Clinical Research Center, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University/Beijing Key Laboratory of Cardiopulmonary Cerebral Resuscitation, Beijing 100020, China
脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，具有较高的发病率和病死率等特点[1-2]。有研究显示，年龄是脓毒症患者死亡的独立危险因素[3]，与65~79岁脓毒症患者相比，80岁及以上患者的病死率更高[4]。因此，探讨高龄（≥80岁）脓毒症患者死亡的危险因素，建立预后评估模型，及时给予个体化治疗对于改善临床结局具有重要意义。目前关于脓毒症患者的死亡风险预测模型已有大量研究[5-7]，但针对高龄脓毒症患者这一特殊人群的预后模型鲜见报道。本研究旨在探讨高龄脓毒症患者死亡的危险因素，并建立28 d死亡风险预测模型，以期为高龄脓毒症患者预后评估提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象采用前瞻性观察性研究方法，以2022年1月1日至2022年11月30日北京朝阳医院急诊科收治的高龄脓毒症患者作为研究对象。纳入标准：年龄≥80岁并符合脓毒症3.0诊断标准[1]。符合纳入标准者共589例，排除45例恶性肿瘤终末期、21例留观时间 < 24 h、16例临床资料缺失 > 20%的病例，最终507例患者为本研究对象。
本研究符合医学伦理学标准，并通过首都医科大学附属北京朝阳医院医学伦理委员会审批（伦理号：2022-科-430）。所有受试者或其家属均签署知情同意书。本研究已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR 2300070377）。
1.2 研究方法 1.2.1 临床资料收集① 一般资料：年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）、基础疾病（高血压、冠心病、2型糖尿病、脑卒中、慢性肾脏疾病、慢性肺部疾病、慢性肝脏疾病）、感染部位（呼吸系统、消化系统、泌尿系统、其他）；②入院后第一次生命体征：体温、心率、平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）；③入院24 h内第一次实验室检查指标：动脉血气分析（酸碱度、氧分压、二氧化碳分压、乳酸、阴离子间隙、氧合指数），血常规（白细胞、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞、血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、血小板），肝功能（总蛋白、白蛋白、前白蛋白、总胆红素），肾功能（尿素氮、肌酐、尿酸），脂代谢（总胆固醇、低密度脂蛋白），电解质（总钙、无机磷、钠、钾），葡萄糖，渗透压，血浆纤维蛋白原、血浆D二聚体、降钙素原（procalcitonin, PCT）；④用入院24 h内第一次实验室指标计算序贯性器官衰竭评分（sequential organ failure assessment score, SOFA评分）。
1.2.2 老年人综合评估相关信息① 用简易精神状态量表（mini-mental state examination, MMSE）评估患者有无认知功能障碍[8]；②用日常生活活动能力（activity of daily living, ADL）量表评估患者活动能力；③根据近6个月卧床情况评估患者有无长期卧床；④用临床衰弱量表（Clinical Frailty Scale, CFS）评估患者有无衰弱，1~4级为非衰弱，5~9级为衰弱[9]。以上量表由两位经过培训的急诊科医师进行评估。
1.2.3 临床结局电话随访患者入院后28 d内的生存状态及生存时间。
1.2.4 高龄脓毒症患者28 d死亡预测模型的构建与验证将入组患者随机分为建模组（70%）与验证组（30%）。根据临床知识并结合文献，将建模组患者的人口学特征、生命体征、常用实验室检查指标、老年人综合评估信息等作为自变量，采用最小绝对值收敛和选择算子算法(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归分析进行数据降维处理，筛选出高龄脓毒症患者28 d死亡的影响因素，将其纳入多因素Cox回归分析以确定独立危险因素，并以此建立列线图预测模型。分别通过校准曲线和时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）评估模型的校准度及区分度，并采用临床决策曲线分析（decision clinical analysis, DCA）评估模型的临床实用性，并在验证组中对列线图预测模型进行验证。模型构建及验证遵循TRIPOD声明进行规范报告[10]。
1.3 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件和R 4.2.2软件进行统计分析。对临床资料缺失 < 20%的数据采用多重插补法进行数据插补。采用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，均为非正态分布，用中位数（四分位数）[M（Q1, Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用R软件中的“glmnet”包进行LASSO回归分析，采用多因素Cox回归分析高龄脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素，采用R软件中的“survival”、“rms”、“caret”、“timeROC”等安装包构建列线图，并分别绘制建模组与验证组的校准曲线、时间依赖性AUC、临床决策曲线进行模型的验证与评估。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 生存组与死亡组临床资料比较507例高龄脓毒症患者中生存组349例，死亡组158例，病死率为31.2%，结果显示两组患者的年龄、BMI、合并脑卒中、认知功能障碍、ADL评分、长期卧床、衰弱、心率、MAP、酸碱度、乳酸、氧合指数、中性粒细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、红细胞分布宽度、白蛋白、前白蛋白、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐、钾离子、D-二聚体、PCT、SOFA评分比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。
| 项目 | 生存组(349例) | 死亡组(158例) | χ2/Z值 | P值 |
| 一般资料 | ||||
| 年龄[岁，M（Q1, Q3）] | 84（81，87） | 85（82，89） | -3.081 | 0.002 |
| 男性[例（%）] | 167（47.9） | 90（57.0） | 3.612 | 0.057 |
| BMI [kg/m2，M（Q1, Q3）] | 23.0（20.8，25.4） | 22.0（19.8，25.0） | -2.226 | 0.026 |
| 感染部位(n, %) | 0.460 | 0.928 | ||
| 呼吸系统 | 199（57.0） | 85（53.8） | ||
| 消化系统 | 82（23.5） | 40（25.3） | ||
| 泌尿系统 | 64（18.3） | 31（19.6） | ||
| 其他 | 4（1.1） | 2（1.3） | ||
| 基础疾病（n, %） | ||||
| 高血压 | 221（63.3） | 94（59.5） | 0.678 | 0.410 |
| 冠心病 | 135（38.7） | 51（32.3） | 1.920 | 0.166 |
| 2型糖尿病 | 120（34.4） | 57（36.1） | 0.137 | 0.711 |
| 脑卒中 | 88（25.2） | 57（36.1） | 6.283 | 0.012 |
| 慢性肾脏疾病 | 51（14.6） | 27（17.1） | 0.512 | 0.474 |
| 慢性肺部疾病 | 45（12.9） | 13（8.2） | 2.337 | 0.126 |
| 慢性肝脏疾病 | 7（2.0） | 4（2.5） | 0.142 | 0.707 |
| 老年人综合评估 | ||||
| 认知功能障碍(n, %) | 116（33.2） | 105（66.5） | 48.806 | ＜0.001 |
| ADL评分[分，M（Q1, Q3）] | 60（20，85） | 28（0，60） | -6.167 | ＜0.001 |
| 长期卧床（n, %） | 112（32.1） | 86（54.4） | 22.802 | ＜0.001 |
| 衰弱（n, %） | 241（69.1） | 141（89.2） | 23.857 | ＜0.001 |
| 生命体征[M（Q1, Q3）] | ||||
| 体温（℃） | 36.5（36.3，38.0） | 36.6（36.2，38.0） | -0.019 | 0.985 |
| 心率（次/min） | 91（80，107） | 99（84，118） | 3.087 | 0.002 |
| MAP（mmHg） | 93.7（81.7，105.9） | 87.3（72.6，97.4） | -3.781 | ＜0.001 |
| 实验室检查[M（Q1, Q3）] | ||||
| 酸碱度 | 7.41（7.38，7.45） | 7.40（7.34，7.45） | -2.521 | 0.012 |
| 乳酸（mmol/L） | 1.4（0.9，2.2） | 2.0（1.2，3.3） | 4.856 | ＜0.001 |
| 氧合指数（mmHg） | 328（256，401） | 282（189，408） | -2.825 | 0.005 |
| 白细胞计数（×109/L） | 9.6（6.8，14.1） | 10.5（7.6，15.7） | 1.894 | 0.058 |
| 中性粒细胞计数（×109/L） | 8.0（5.2，12.5） | 9.1（6.4，14.3） | 2.134 | 0.033 |
| 红细胞计数（×1012/L） | 4.0（3.4，4.4） | 3.8（3.1，4.2） | -2.533 | 0.011 |
| 血红蛋白（g/L） | 121（105，136） | 117（90，131） | -2.444 | 0.015 |
| 红细胞分布宽度（%） | 13.4（12.9，14.6） | 14.3（13.2，15.8） | 4.321 | ＜0.001 |
| 白蛋白（g/L） | 36.9（33.5，40.5） | 34.7（30.7，38.8） | -4.358 | ＜0.001 |
| 前白蛋白（mg/L） | 130（78，185） | 98（40，160） | -3.893 | ＜0.001 |
| BUN（mmol/L） | 9.01（6.34，13.67） | 12.97（8.16，20.69） | 5.664 | ＜0.001 |
| 肌酐（umol/L） | 86（64，131） | 102（70，217） | 2.726 | 0.006 |
| 钾离子（mmol/L） | 4.0（3.6，4.4） | 4.2（3.7，4.8） | 3.528 | ＜0.001 |
| D-二聚体（mg/L） | 2.03（0.98，4.82） | 2.81（1.42，6.40） | 2.698 | 0.007 |
| PCT（ng/mL） | 0.28（0.05，4.08） | 1.44（0.18，13.69） | 4.838 | ＜0.001 |
| SOFA评分[分，M（Q1, Q3）] | 3（2，5） | 7（5，10） | 11.588 | ＜0.001 |
| 注：BMI体重指数；ADL评分日常生活活动能力量表；MAP平均动脉压；BUN尿素氮；PCT降钙素原；SOFA评分序贯性器官衰竭评分 | ||||
对建模组患者的性别、年龄、BMI、基础疾病、有无认知功能障碍、衰弱、长期卧床、ADL评分、生命体征、实验室检查指标等共50项自变量进行LASSO回归分析，筛选出9项高龄脓毒症患者死亡的影响因素：年龄、认知功能障碍、ADL评分、衰弱、MAP、红细胞分布宽度、前白蛋白、BUN、PCT。
2.3 高龄脓毒症患者入院28 d内死亡预测模型的构建根据LASSO回归结果，纳入9项影响因素通过后退法进行多因素Cox回归分析，结果显示，增龄[风险比（HR）=1.059，95%置信区间（95%CI）=1.017~1.103，P=0.005]、认知功能障碍（HR=2.100，95%CI=1.322~3.336，P=0.002）、衰弱（HR=2.561，95%CI=1.183~5.545，P=0.017）、低MAP（HR=0.987，95%CI=0.976~0.998，P=0.017）、低前白蛋白（HR=0.997，95%CI=0.994~1.000，P=0.040）、高BUN（HR=1.028，95%CI=1.010~1.045，P=0.001）及高PCT（HR=1.008，95%CI=1.001~1.016，P=0.019）是高龄脓毒症患者28 d内死亡的独立危险因素。见表 2。基于上述独立危险因素绘制预测患者死亡风险的列线图，列线图可直观展示每个预测因子对应分值，将所有变量的分值相加得到总分。总分对应的数值代表预测高龄脓毒症患者的28 d死亡概率。总分越高，其死亡概率越大。见图 1。
| 变量 | β | SE | Wald | HR | 95%CI | P值 |
| 年龄 | 0.057 | 0.021 | 7.794 | 1.059 | 1.017~1.103 | 0.005 |
| 认知功能障碍 | 0.742 | 0.236 | 9.864 | 2.100 | 1.322~3.336 | 0.002 |
| 衰弱 | 0.940 | 0.394 | 5.693 | 2.561 | 1.183~5.545 | 0.017 |
| MAP | -0.013 | 0.005 | 5.661 | 0.987 | 0.976~0.998 | 0.017 |
| 前白蛋白 | -0.003 | 0.002 | 4.237 | 0.997 | 0.994~1.000 | 0.040 |
| BUN | 0.027 | 0.009 | 10.092 | 1.028 | 1.010~1.045 | 0.001 |
| PCT | 0.008 | 0.004 | 5.509 | 1.008 | 1.001~1.016 | 0.019 |
| 注：MAP平均动脉压；BUN尿素氮；PCT降钙素原 | ||||||
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| MAP：平均动脉压；BUN：尿素氮；PCT：降钙素原 图 1 高龄脓毒症患者28 d内死亡风险预测的列线图 Fig 1 The nomogram of predicting 28-day mortality in very older patients with sepsis |
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本研究利用Bootstrap法对列线图进行内部及外部验证。校准曲线中的横坐标代表预测的病死率，纵坐标代表实际的病死率，列线图预测模型在建模组与验证组中的预测曲线接近对角线，提示预测概率与实际概率接近，提示该模型具有较好的校准度。见图 2。时间依赖AUC曲线显示，列线图在建模组中AUC为0.760~0.836，在验证组中AUC为0.731~0.817，表明该模型具有较好的区分度。见图 3。DCA曲线显示，建模组与验证组中的模型曲线均在两条极端曲线之上，表明该模型具有较好的临床实用性。见图 4。
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| A：建模组；B：验证组 图 2 列线图在建模组与验证组的校准曲线 Fig 2 The calibration curves of nomogram in the training and validation cohorts |
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| A：建模组；B：验证组 图 3 列线图在建模组与验证组的时间依赖AUC曲线 Fig 3 The time-dependent AUC curves of the nomogram in the training and validation cohorts |
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| A：建模组；B：验证组 图 4 列线图在建模组与验证组的DCA曲线 Fig 4 The DCA of the nomogram in the training and validation cohorts |
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目前有关脓毒症患者死亡预测模型的研究众多，王斌等[5]以B型脑钠肽前体、乳酸、白蛋白、氧合指数、MAP、红细胞压积、心率构建了脓毒症患者30 d死亡风险预测模型。汪洋等[6]建立了基于随机森林法的严重脓毒症/脓毒性休克预后评估模型。Zeng等[7]以年龄，国际标准化比值、乳酸、血栓调节蛋白构建了脓毒症患者90 d死亡风险预测模型。然而，针对高龄脓毒症人群，基于衰弱等老年综合征的模型构建研究相对较少。本研究前瞻性收集507例高龄脓毒症患者的临床资料，并将衰弱综合征、认知功能障碍、ADL评分等老年人综合评估纳入其中，通过Cox回归分析，最终得出增龄、认知功能障碍、衰弱、低MAP、低前白蛋白、高BUN、高PCT是高龄脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素，以此构建了以列线图方式呈现的预测模型。该模型具有较好的预测效能，对早期识别高危人群、指导临床治疗具有意义。
文献报道，到2050年，60岁及以上的人口比例将占到35%，80岁及以上的人口将增加2倍[4]。多项研究表明年龄是脓毒症患者死亡的危险因素[3-4, 11]。本研究也得出，在急诊高龄脓毒症患者中，年龄是影响其死亡的独立危险因素之一。Martin-Loeches等[4]报道ICU 80岁以上脓毒症患者的病死率为54.2%。而本研究中高龄脓毒症患者的28 d病死率为31.2%。差异的原因可能为本研究终点为短期预后，另一方面本研究的人群为急诊科患者，相对于ICU中的危重患者比例相对较低。
认知功能是老年人综合评估的一项重要指标[12]，有研究[13-16]发现，认知功能障碍为老年患者死亡的影响因素，本研究结果也显示，认知功能障碍是高龄脓毒症患者死亡的独立危险因素并纳入列线图。而一项对3 920名ICU高龄老年患者的前瞻性队列研究[17]显示，校正混杂因素后认知功能未在预后预测模型中，原因可能与研究人群及校正的混杂因素不同有关。
衰弱是指老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态[18]。文献报道急诊患者衰弱的患病率为36.8%~58%[19-20]。本研究中衰弱的患病率为75.3%，提示高龄患者的衰弱患病率更高。目前较为公认的衰弱评估量表为衰弱表型和衰弱指数[21-22]，但因评估过程较为繁琐不适用于急诊。CFS与衰弱指数高度相关[9]，且因其简单、快速的优点成为急诊衰弱评估的常用工具[19]。因此，本研究选用CFS评估衰弱综合征，结果显示衰弱是影响高龄脓毒症患者28 d病死率的独立危险因素，这与既往研究相一致[17, 23]。
既往文献报道，脓毒性休克是影响脓毒症患者预后的独立因素[24]。一项对中国大陆44家医院ICU的调查研究显示，脓毒性休克患者90 d病死率高达51.94% [3]。低MAP提示循环障碍、组织灌注不足，甚至进入到脓毒性休克阶段，Houwink等[25]研究显示，入院时MAP、24 h内平均MAP可作为严重脓毒症患者住院病死率的独立危险因素。因此，MAP作为高龄脓毒症患者的预后指标是合理的。
本研究结果显示，前白蛋白、BUN和PCT亦是预测高龄脓毒症患者死亡的危险因素，前白蛋白是评估营养状态急性变化的重要指标，营养不良与老年脓毒症患者预后密切相关[26]。BUN主要反映肾功能的指标，提示脓毒症患者肾功能损害是影响预后的一个重要因素，这与汪洋等[6]的研究结果相符。PCT是炎症指标之一，Jensen等[27]研究显示高PCT水平是ICU患者90 d内死亡的独立预测因子，本研究也得出一致结论。
本研究具有一定的局限性：①本研究未将抗菌药物的使用、侵入性操作、营养支持治疗等干预措施纳入影响因素进行分析，可能导致结果的偏倚。②本研究构建的列线图未与急性生理与慢性健康评分Ⅱ及SOFA评分等传统评分进行比较。③本研究为单中心研究，未来需开展大规模、多中心研究进行外部验证，以评估该模型的临床推广性。
综上所述，本研究基于高龄脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素，构建了死亡风险预测的列线图，该模型预测性能较好，为临床医生识别高危死亡风险患者提供了简单、易行的方法。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李秋敬：研究的设计与实施、收集并分析数据、论文撰写；商娜：实验设计、论文修订；王真、杨铁城：文献支持、统计分析指导；郭树彬：论文审校、质量控制。所有作者确认了论文的最终稿
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