2024, Vol. 33
在中国乃至整个亚太地区，细菌性肝脓肿（pyogenic liver abscess, PLA）最主要病原菌为肺炎克雷伯菌[1]。1986年我国台湾地区首次报道了肺炎克雷伯菌肝脓肿（klebsiella pneumoniae liver abscess，KPLA）病例[2]，在过去30余年里，相关病例主要在东南亚地区发现，但有全球性流行的趋势。由高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent klebsiella pneumoniae, hvKP）引起的肝脓肿还可发生转移性感染，导致眼内炎、脑膜炎、坏死性筋膜炎、其他部位脓肿等肝外多部位浸润性感染，统称为肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征（invasive klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome，IKPLAS）。既往多是个案报道及病例系列研究，对其相对普通细菌性肝脓肿（common pyogenic liver abscess, CPLA）临床特点的研究较少。本研究拟通过回顾近10年北京大学人民医院相关病历资料，分析肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征（IKPLAS）的临床特征及预后情况并与普通细菌性肝脓肿进行对比，以期为早期临床诊断提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究以北京大学人民医院2011年1月至2021年12月期间所有因细菌性肝脓肿住院的患者为研究对象。排除标准：（1）伴肝胆原发或继发恶性肿瘤或行肝脏手术后发生的PLA；（2）胆管梗阻性疾病继发的PLA；（3）重要临床资料不全者；（4）病史超过2周的非急性PLA。
1.2 研究纳入及排除标准本研究纳入的细菌性肝脓肿患者均通过症状、体征、影像学（腹部CT或超声）检查明确，PLA的诊断参照2021年中华医学会外科学分会制定的《外科常见腹腔感染多学科诊治专家共识》[3]。肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征定义为肺炎克雷伯菌肝脓肿伴有肝外并发症，特别是中枢神经系统受累、坏死性筋膜炎或眼内炎[4]，部分患者可能因细菌培养的滞后性导致病原学培养结果阴性，根据临床肝脓肿及合并常见肝外并发症亦可诊断。
1.3 方法收集患者性别、年龄、发病症状、既往病史信息；收集辅助检查结果，包括白细胞（WBC）、中性粒细胞绝对值（ANC）、中性粒细胞比例（AN%）、淋巴细胞绝对值（ALC）、淋巴细胞比例（AL%）、单核细胞绝对值（AMC）、单核细胞比例（AM%）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、尿素氮（BUN）、肌酐（SCR）、白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、影像学结果、病原学结果等信息（所有化验结果均收集首次入院结果）；同时收集患者预后情况。本研究方案由北京大学人民医院伦理审查委员会审批，审批号：2023PHB181-001。
1.4 统计学方法采用SPSS26.0软件进行统计学分析。经Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x ± s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例和百分比表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般人口学资料及临床特点共纳入172例细菌性肝脓肿患者，其中25例肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征，占比14.5%。两组年龄、性别、腹痛、恶心、呕吐、高血压病史、冠心病病史、肝胆疾病病史、恶性肿瘤病史比例比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；IKPLAS组发热比例低于CPLA组，糖尿病病史比例高于CPLA组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 1。
| 组别 | IKPLAS组（n=25例） | CPLA组(n=147例） | χ2/t值 | P值 |
| 性别（男/女） | 14/11 | 89/58 | 0.184 | 0.668 |
| 年龄（岁, x ± s） | 58.44±7.39 | 59.01±13.22 | 0.312 | 0.756 |
| 症状（n，%） | ||||
| 发热 | 22（88.0） | 145（98.6） | - | 0.022 |
| 腹痛 | 6（24.0） | 64（43.5） | 3.379 | 0.066 |
| 恶心 | 6（24.0 | 47（32.0） | 0.637 | 0.425 |
| 呕吐 | 4（16.0） | 34（23.1） | 0.631 | 0.427 |
| 既往史（n，%） | ||||
| 高血压 | 7（28.0） | 44（29.9） | 0.038 | 0.845 |
| 糖尿病 | 20（80.0） | 55（37.4） | 15.757 | 0.000 |
| 冠心病 | 2（8.0） | 9（6.1） | - | 0.663 |
| 肝胆疾病 | 2（8.0） | 13（8.8） | - | 1.000 |
| 恶性肿瘤 | 1（4.0） | 10（6.8） | - | 1.000 |
| 注：-表示采用Fisher确切检验无统计值 | ||||
相比CPLA组，IKPLAS组患者的AM%更低，PCT、BUN更高，均P < 0.05。余实验室指标差异无统计学意义，见表 2。
| 组别 | IKPLAS组（n=25例） | CPLA组（n=147例） | z（t）值 | P值 |
| WBC（×109/L） | 12.03（8.23，16.11） | 12.18（9.43，15.49） | -0.130 | 0.896 |
| ANC（×109/L） | 10.74（6.85，14.27） | 10.20（7.42，13.45） | -0.196 | 0.845 |
| AN（%） | 85.64±7.02 | 82.80±8.01 | -1.668 | 0.097 |
| ALC（×109/L） | 1.19（0.45，1.41） | 1.04（0.64，1.45） | -0.773 | 0.439 |
| AL（%） | 6.88（4.82，11.10） | 8.63（5.28，12.78） | -1.047 | 0.295 |
| AMC（×109/L） | 0.55（0.33，1.25） | 0.81（0.53，1.09） | -1.529 | 0.126 |
| AM（%） | 5.33±2.73 | 6.88±3.17 | 2.302 | 0.023 |
| HGB（g/L） | 126.00（119.50，141.00） | 125.00（111.00，138.00） | -1.130 | 0.259 |
| PLT（×109/L） | 178.00（58.00，291.00） | 208.00（133.00，322.00） | -1.273 | 0.203 |
| CRP（mg/L)a | 161.88±85.48 | 142.38±62.15 | -1.266 | 0.208 |
| PCT（ng/ml）b | 11.33（1.67，30.30） | 1.66（0.42，5.87） | -2.770 | 0.006 |
| ALT（U/L） | 54.00（33.50，101.00） | 57.00（34.00，96.00） | -0.176 | 0.860 |
| AST（U/L） | 36.00（21.50，64.50） | 45.00（27.00，82.00） | -0.960 | 0.337 |
| TBIL（μmol/L） | 20.10（11.35，29.05） | 17.80（11.70，28.00） | -0.017 | 0.986 |
| BUN（mmol/L） | 6.34（4.96, 8.60） | 5.04（3.54, 7.00） | -2.815 | 0.005 |
| SCR（μmol/L） | 64.00（47.5, 87.00） | 68.00（56.00, 82.00） | -0.676 | 0.499 |
| ALB（g/L） | 31.73±4.96 | 33.09±5.70 | 1.123 | 0.263 |
| PT（s）c | 13.40±1.85 | 14.08±2.12 | 1.512 | 0.132 |
| APTT（s）c | 29.59±3.96 | 31.37±4.50 | 1.855 | 0.065 |
| 注：a此部分数据缺失43例，b此部分数据缺失56例，c此部分数据缺失2例 | ||||
相比CPLA组，IKPLAS组患者影像学提示多个脓肿比例更高，血培养阳性率及培养出肺炎克雷伯菌均较高，差异有统计学意义，均P < 0.05；见表 3。
| 组别 | IKPLAS组（n=25例） | CPLA组（n=147例） | χ2值 | P值 |
| 影像学提示多个脓肿 | 13（52.0） | 37（25.2） | 7.459 | 0.006 |
| 血培养阳性比例a | 11（50.0） | 28（25.9） | 5.044 | 0.025 |
| 血培养肺克比例a | 11（50.0） | 24（23.2） | 6.561 | 0.010 |
| 注：a此部分数据缺失45例 | ||||
全部患者入院后均接受系统评估及治疗。所有患者住院时间中位数为16 d，其中37例（21.5%）入住ICU。有9例（5.2%）患者发生脓毒症休克，其中2例（1.2%）死亡。IKPLAS组患者入住ICU比例更高，差异有统计学意义(P < 0.05)，其余预后指标差异无统计学意义。见表 4。
| 组别 | IKPLAS组（n=25例） | CPLA组（n=147例） | χ2（Z）值 | P值 |
| 住院时间（[d, M(Q1, Q3)] | 22.00（12.00, 37.00） | 15.00（10.00, 27.00） | -1.524 | 0.128 |
| 入住ICU（n，%） | 11（44.0） | 26（17.7） | 8.762 | 0.003 |
| 发生脓毒症休克（n，%） | 3（12.0） | 6（4.1） | - | 0.126 |
| 死亡比例（n，%） | 1（4.0） | 1（0.7） | - | 0.270 |
| 注：-表示采用Fisher确切检验无统计值 | ||||
IKPLAS组患者除肝脓肿外侵袭器官发生比例从高到低依次为肺、脑、眼、肾、关节，其中1例影像学提示下腔静脉及肝静脉受累，见表 5。
| 脓肿部位 | 发生比 |
| 肺脓肿/肺部感染 | 22/25 |
| 脑脓肿 | 9/25 |
| 眼内炎 | 9/25 |
| 左侧眼内炎 | 5/25 |
| 右侧眼内炎 | 2/25 |
| 双侧眼内炎 | 2/25 |
| 肾脓肿 | 3/25 |
| 膝关节炎 | 1/25 |
| 其他：下腔静脉、肝左、肝中静脉受累 | 1/25 |
随着临床对细菌性肝脓肿病原学和高毒力肺炎克雷伯菌生物特性认识的逐渐加深，肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征（IKPLAS）的报道越来越多，也逐渐引起临床重视，目前关于细菌性肝脓肿的病原学研究多集中在肺克引发的肝脓肿[5-6]，其与IKPLAS并不等同，IKPLAS尚缺乏具体的流行病学资料。本研究中，有14.5%肝脓肿患者根据临床表现可诊断为IKPLAS。临床表现上，IKPLAS组发热比例低于CPLA组，部分不发热患者可能与严重脓毒症时循环低灌注或是治疗前未监测到发热体温有关。IKPLAS组糖尿病病史比例高于CPLA组提示糖尿病患者更容易感染高毒力肺炎克雷伯菌。高毒力肺克是患有糖尿病的亚裔患者肝脓肿的主要病原体，可能与亚洲人群粪便中该菌的高负荷量有关[7]。
25例IKPLAS患者血培养阳性率仅为50%，但培养结果均为肺炎克雷伯菌，且血培养阳性率及培养出肺炎克雷伯菌均高于CPLA组。血培养阳性率较低可能与患者抽取血培养前已经验性应用广谱抗生素和部分患者缺失血培养结果相关；普通细菌性肝脓肿患者中有相当一部分患者虽然致病菌为高毒力肺克，但因为治疗及时或机体抵抗力较强，可以不发展为侵袭综合征。因此本研究中采用临床诊断IKPLAS，而非单纯依靠病原学结果。为区别于普通肺炎克雷伯菌，目前一般将“拉丝试验”作为高毒力肺炎克雷伯菌的判定标准。即当用接种环将菌落拉伸至少5 mm时，即可初步判断为高毒力肺炎克雷伯菌。但有学者发现并不是所有的高毒力肺炎克雷伯菌菌株都是高黏的，相当数量的普通肺炎克雷伯菌菌株也具有这种特性[8]。因此，建议有条件的医院检验部门可通过表型和基因型特性来鉴定高毒力肺炎克雷伯菌。同时，对于细菌性肝脓肿患者, 血宏基因组学二代测序病原学阳性率显著高于传统的血微生物培养[9]，可提高病原学阳性率，有利于疾病早期诊断。
从侵袭部位上看，最常见的感染部位为肺，脑，眼，与既往病例系列研究类似[10-11]。对于因呼吸道症状、神经系统症状、眼部症状就诊考虑肺炎克雷伯菌感染的患者需要常规进行腹部影像学检查明确有无隐匿性肝脓肿。同时，对于细菌性肝脓肿，尤其是病原学结果为高毒力肺炎克雷伯菌的肝脓肿患者，需要仔细对呼吸系统、神经系统、眼部进行查体，必要时完善相应影像学检查。尤其是对于合并糖尿病患者，单核比例较低，PCT、BUN较高的患者。如病原学为肺克的细菌性肝脓肿患者出现神经症状, 如头痛、意识障碍、肌力下降、言语不利、共济失调、癫痫发作等症状，且头部CT阴性，有必要完善头部MR检查寻找病灶，MRI是诊断脑脓肿的首选检查手段[12]。2020年发布的降钙素原指导抗菌药物临床合理应用专家共识提出PCT≥0.5 μg/L时，有助于脓毒症诊断，高水平PCT（尤其 > 10 μg/L时）提示革兰阴性菌感染可能性更高[13]。不同病原体诱导的宿主应答有所不同，PCT水平也呈现不同程度的升高。革兰阴性菌细胞壁中的脂多糖导致促炎因子大量释放，进而诱导PCT合成，因此，革兰阴性菌血流感染患者PCT水平较革兰阳性菌血流感染患者升高更为显著[14-16]。而引起肝脓肿最常见的致病菌肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌均为革兰阴性菌，因此PCT水平可反映肝脓肿引起脓毒症的严重程度。
治疗方面，相较于普通细菌性肝脓肿，IKPLAS需对常见侵袭部位进行评估并给予针对性治疗尤其是脑脓肿，需要选择可以透过血脑屏障的抗生素，如头孢曲松、美罗培南等，且治疗剂量相比常规剂量通常更大，对于缩短治疗疗程具有重要意义。在肺炎克雷伯菌性肝脓肿伴糖尿病患者，常使眼部受累，引起内源性肺炎克雷伯菌性眼内炎（endogenous klebsiella pneumoniae endophthalmitis，EKE）[17]，是目前亚洲最常见的内源性细菌性眼内炎[18-20]。对于感染性眼内炎的治疗，目前认为玻璃体腔注射抗生素可以增强局部药物浓度，最大限度快速控制眼部感染，是感染性眼内炎有效的治疗方法。但如果感染为内源性，即致病病原菌通过血行而来，提示患者血管通透性增强、血眼屏障已受损，通过静脉注射抗生素，可能可以达到眼内有效抗菌浓度，而玻璃体腔注药虽然操作成熟，但属于有创操作，且直接注射抗生素可能存在视网膜毒性等，因此仍存在争议。目前多数学者倾向认为，若患者眼部炎症较轻微，可单纯全身用药联合局部，若炎症重，则建议早期进行玻璃体腔注药，且若36~72 h无反应，可重复注射。对无外伤手术史而出现眼部炎症者，需警惕内源性感染性眼内炎，如患者有肝脓肿等全身感染灶，则强烈提示EKE可能。
本研究的局限之处在于为单中心回顾性研究，部分临床诊断为IKPLAS的患者因早期抗生素应用导致病原学结果阴性，同时样本量较小可能导致结论难以推广；部分患者可能因无相关症状未行肝外器官影像学检查导致结果存在偏倚等。因此尚需更大规模的多中心研究对IKPLAS进行系统分析，得到IKPLAS的诊断预测模型，以更好的指导临床医师对于IKPLAS的识别和诊治。
综上所述，肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征正在逐渐引起大家重视，本研究提示相对普通细菌性肝脓肿，IKPLAS发热比例较低，糖尿病病史较高，单核细胞比例、降钙素原、尿素氮等化验指标存在差异，但病死率差异无统计学意义。对于病原学为肺克的细菌性肝脓肿，需要仔细评估是否存在侵袭病灶以决定针对性局部治疗，以更好地改善患者预后。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 马勇：数据收集、整理、统计学分析、论文撰写；孙东月：数据收集；杜昌、高伟波：数据收集、病例诊断；朱继红、迟骋：研究设计，论文修改
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