迄今为止，脓毒症仍是全球范围内对人类健康最具有威胁的疾病之一，经过多年来临床技术和基础研究的进步，脓毒症的总体病死率较前下降，但其仍与30%的ICU住院患者死亡相关。脓毒症复杂的病理生理学过程极大的增加了治疗难度，ICU强大的多器官支持手段已无法再有效提升脓毒症的治疗效率，基于脓毒症致病机制的精准治疗可能是未来提升救治率的有效手段。包括基因组学、转录组学、表观遗传学、蛋白质组学及代谢组学在内的多种组学技术为深入研究脓毒症患者宿主反应、开发脓毒症新诊断方法以及发现脓毒症临床特殊集群提供了新的方向。

1 概述

脓毒症定义为感染导致机体反应失衡导致致死性的全身多器官功能不全，其涵盖了不同临床特征、病理生理的患者^[1]。由于脓毒症的致病机制、病理生理过程非常复杂，涉及多种致病机制，即使ICU重症患者多器官支持手段已显著提升，但目前脓毒症相关的病死率仍然很高，而针对脓毒症致病关键靶点的干预措施有限^[1-2]。近年来，组学技术的进步促进了关于基因、转录、蛋白、代谢等分子层面的研究，对宿主失调反应机制、开发诊断方法以及发现临床新亚型等研究领域的探索加深了人们对脓毒症损伤机制的理解^[1]。

2 基因组学

基因组学领域主要研究基因组的结构、定位、编辑和功能。基因组学的主要目标是筛选人类基因组中影响疾病风险的遗传变异基因。遗传变异会影响宿主免疫反应的特点使全基因组关联分析（GWAS）技术在脓毒症的研究中具有重大作用^[2]。目前关于脓毒症或其并发症GWAS研究的数量有限^[1]。迄今为止，仅完成了数个关于脓毒症病死率的GWAS研究，这些研究探索了与感染性疾病预后有因果关系的遗传变异，并讨论了其相应的生理机制，为脓毒症的新疗法提供了有前景的转化机会^[3-7]。其中，2015年Rautanen团队^[3]基于GWAS技术探索了肺炎相关的脓毒症患者28 d病死率，发现酪氨酸激酶(FER)基因变异与降低脓毒症死亡风险相关；2016年Scherag等^[4]在研究中发现，与脓毒症28 d病死率相关的变异基因为液泡蛋白分选蛋白VPS13A基因；2020年D'urso等^[5]通过GWAS和多基因风险评分(PRS)分析技术探索了影响脓毒性休克易感性及预后的因素，并评估了脓毒性休克风险与临床相关特征之间的关系，最后研究发现Ⅳ型胶原α2 (COL4A2)基因中的内含子变异是增加脓毒性休克风险的重要因素；2021年Rosier等^[6]发现机体在感染后第7或28天，细胞因子诱导含SH2蛋白(CISH)基因的变异与更高的脓毒性休克病死率相关；2022年Hernandez等^[7]发现了无菌α-基序结构域9（SAMD9）基因的低频变异与脓毒症28 d病死率相关，而SAMD9基因变异可能参与机体的组织损伤炎症反应中。

3 转录组学

转录组学是探索基因组转录的RNA分子在蛋白质产生和基因表达调节中发挥的作用，大多数关于脓毒症转录组学的研究均是基于信使RNA (mRNA)来探究其对应蛋白质及基因表达的改变^[1]。目前关于脓毒症转录组学的研究很多，其中大部分数据被用于脓毒症分型研究。近年来，通过转录组学技术脓毒症的几种内型已被验证：2015年Wong等^[8]基于转录组学将儿童脓毒症的内型分为A型和B型，其中A型患者的病死率及疾病复杂程度高于B型，相比于B型，A型患者的总白细胞和绝对中性粒细胞计数均较低；2016年Davenport等^[9]通过患者外周血白细胞转录组学的分析定义了两种不同的脓毒症反应特征，SRS1和SRS2型，其中SRS1型是具有免疫抑制表型的个体，具有包括内毒素耐受、T细胞衰竭和人类白细胞抗原(HLA II)下调等特征，与SRS2相比，SRS1与更高的14 d病死率相关; 2017年Scicluna等^[10]通过转录组学确定了脓毒症的四种分子内型，指定为Mars 1~4，并与28 d病死率相关，其中Mars1内型患者的预后最差，并发现BPGM和TAP2为Mars1内型脓毒症患者的重要生物标志物。2018年Sweeney等^[11]使用当时所有公开的转录组数据分出了三种亚型，包括炎症型、适应型和凝血障碍型，其中适应型与较低的疾病严重程度和病死率相关，凝血障碍型与较高的病死率相关。2020年Reyes等^[12]通过单细胞RNA测序技术在外周血单个核中发现了一种新的单核细胞状态(命名为“MS1”)，其可作为细菌感染后导致脓毒症的标志。从现有的众多分型情况可以发现，多种分型结果具有相同的提示意义，比如上述中SRS2、Mars3和适应型均提示适应性免疫基因上调与较低病死率相关，此外，目前基于转录组学的分型研究中将分型结果转化为临床实践的研究仍然很少。

4 表观遗传学

表观遗传学改变是基因转录调控的主要方式之一，主要包括了DNA甲基化和组蛋白修饰。在脓毒症的研究背景下，近年来越来越多的研究开始揭示表观遗传学在脓毒症发病机制中的重要作用。2020年Binnie等^[13]对脓毒症患者的全血样本进行了DNA甲基化分析，结果发现了668个差异甲基化区域(DMRs)，其中大多数(61%)是高甲基化区域，对含有DMR的基因进行富集分析结果提示高甲基化与机体抗炎反应和1型辅助性T淋巴细胞型免疫应答相关，相反，低甲基化基因与IFN-γ相关途径的调控机制相关，此外，通过共表达网络分析显示DNA甲基化与包括疾病严重程度、血管升压药物需求和住院时间等在内的多个临床特征相关。2019年Lorente等^[14]的另一项研究检测了脓毒症患者单核细胞整体DNA甲基化的水平，研究发现脓毒症与单核细胞功能相关基因的甲基化改变有关，其中趋化因子相关的信号通路与高甲基化相关，低甲基化基因与MHCII类蛋白介导的呈递基因相关，这些结果进一步支持了DNA甲基化调控脓毒症基因表达的作用。

5 蛋白组学

蛋白质组学通常被认为是紧接基因组学和转录组学之后阶段的组学层次结构，它可以分析由生物体产生或修饰的蛋白质，包括组成、活性和结构。作为转录、翻译和修饰网络的最终产物，蛋白质可以提供有价值的机制作用或作为生物标志物，几个研究团队在脓毒症中进行了非靶向蛋白质组学分析。2015年DeCoux等^[15]比较了一小组脓毒症幸存者和非幸存者血浆蛋白质组学结果，发现死亡患者的激肽原明显增加，而组织蛋白酶- L1、血管细胞黏附分子、骨膜蛋白和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等显著降低，通过比对KEGG数据库后确定脓毒症存活患者中外源性凝血和补体级联等特异性通路表达上调。另一项小样本研究探索了老年脓毒症患者年龄相关蛋白质组学的变化，结果发现差异有统计学意义表达的蛋白与急性期反应、凝血信号、动脉粥样硬化信号、脂质代谢、一氧化氮和氧化应激等途径相关^[16]。而2013年Langley等^[17]通过蛋白质组和代谢组的层次聚类分析，则发现脓毒症患者存在严重的脂肪酸β氧化障碍。2017年Sharma等^[18]再次报道了脓毒症对脂质代谢途径的影响，发现脓毒症患者会出现载脂蛋白表达下调和胆固醇代谢的异常，同时脓毒症会导致明显的肌动蛋白细胞骨架通路失调。尽管这些研究强调了蛋白质组学数据的潜力，但由于大部分蛋白组学使用了血浆样本进行检测，蛋白成分复杂，因此需谨慎解释组学分析的结果，未来可以通过检测血小板或中性粒细胞等特定样本得出更精准的结论。

6 代谢/脂质组学

代谢物和脂质具有广泛、独特的细胞功能，在脓毒症期间分析免疫细胞的代谢组和脂质组可为更好地解读细胞病理生理过程的改变提供重要证据。代谢组学的研究与脂质组学往往密切相关，两者通常使用同样的检测方法，主要通过色谱分离和质谱鉴定。越来越多的研究表明，能量代谢途径的改变可以改变免疫细胞的功能，2017年Van等^[19]定义了所谓的巨噬细胞表型，机体可以通过控制脂肪酸的氧化过程参与到炎症的调控。2020年Khalic等^[20]对33例脓毒症患者血清代谢特征分析发现，线粒体脂肪酸β-氧化产物的增加和减少都与脓毒症的病死率有关，作者提出机体可能存在一个“脂肪酸代谢的最佳区间”的假设观点。另外，对于脂质的研究，目前大多数研究都集中于探索血浆生物标志物，2020年Mecatti等^[21]发现脓毒症患者中甘油磷脂和前列腺素等多种脂类含量更丰富，而L-辛酰基肉碱与更差的预后有关。2017年Cambiaghi等^[22]的另一项研究将脂质特征与感染性休克患者的治疗反应性相关联，发现对治疗有反应的脓毒症患者中溶血磷脂酰胆碱水平明显升高。通过了解脂质和代谢物的作用不仅能够深入了解免疫细胞的工作机制和结构变化，同时也能阐明宿主-病原体相互作用，并为未来的干预铺平道路^[23-24]。目前的研究表明，脂质组和代谢组的改变可能在脓毒症期间的宿主反应中发挥重要作用，但该领域仍处于探索阶段。

7 展望

随着组学技术的日益进步，越来越多的研究试图通过高维数据分析来揭示脓毒症的复杂性。组学技术通过基因、转录、修饰、蛋白质和代谢物等分子层成分，可以在临床脓毒症患者上研究宿主反应、开发诊断方法以及发现临床相关特殊亚型。但迄今为止，通过组学数据来解释脓毒症复杂的病理生理过程及临床结果仍缺乏足够的说服力及证据。笔者总结未来针对脓毒症组学的可能研究新方向：（1）利用多组学联合分析技术，如整合表观基因组学和转录组学，以确定转录组学中受甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的影响；（2）药物基因组学可能对开发脓毒症治疗药物有帮助，其可用于评估脓毒症/脓毒性休克治疗药物（去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素和皮质类固醇等）的有效性及安全性。

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