2024, Vol. 33
心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）这一术语最早由美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所于2004年首次提出，但其概念及内容一直在演变，并不统一。直至2008年，由急性透析质量倡议(acute dialysis quality initiative，ADQI)机构于意大利召开了首届CRS相关的国际研讨会，才制定出了有关CRS概念及分型的共识。此共识按照疾病急性、慢性和序贯性器官受累将CRS分为5型，分别为：Ⅰ型CRS急性心功能不全包括急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）与急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）导致的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）；Ⅱ型CRS慢性心功能不全导致的慢性肾功能不全；Ⅲ型CRS急性肾功能恶化导致的急性心功能不全；Ⅳ型CRS为慢性肾脏病导致的慢性心功能不全；Ⅴ型CRS指全身系统性疾病导致心肾功能异常[1]。
Ⅰ型CRS发病率甚高，据报道Ⅰ型CRS患病率高达50%，即使是肌酐的小幅升高也可能与预后不良相关[2]，合并AKI后急性心血管疾病患者预后显著变差，不仅院内病死率升高，远期再发心力衰竭（hart failure，HF）加重、慢性肾脏病进展等并发症亦显著增加。急性心血管疾病包括AHF及ACS为急诊科最常见的急危重症之一，本研究团队近年来一直致力于Ⅰ型CRS的相关研究，发现在AMI患者中AKI发生率高达16.1%~26.0%，合并AKI患者预后更差[3-5]。可以认为Ⅰ型CRS已成为一个重大的公共卫生负担，本文拟对其发病机制及早期诊断的生物标记物做一综述。
1 流行病学精确的流行病学数据很难获得，但估计25%~63%的HF患者有ADQI所定义的某种形式的心肾综合征[6]。HF患者伴有慢性肾功能不全（chronic kidney disease，CKD）具有高的发病率和病死率，在HF患者中估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）每降低10 mL/min全因死亡风险增加7%，CKD患者因HF住院治疗的全因死亡风险增加3~7倍[7-9]。Ⅰ型CRS是以急性心功能不全导致急性肾损伤为特征，急性心脏事件如急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failur，ADHF）、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、心源性休克和心脏手术、心脏瓣膜病等。AHF通常伴有多种并发症，肾功能不全可能是最常见的一种，患病率约为25%~40%[10-11]。有研究表明肾功能受损是AHF患者死亡、住院时间延长和HF再住院等不良事件的独立影响因素[12]。
2 发病机制Ⅰ型CRS的发病机制目前尚不完全明确，涉及血流动力学、神经激素体液调节失衡、炎症反应、氧化应激以及纤维化等多个方面。
2.1 血流动力学失衡传统观点认为心排出量减少所导致的肾灌注不足是CRS-1中肾功能恶化（worsening renal function，WRF）的主要原因。此外，过度利尿或超滤所致脱水或血管扩张剂不当使用所致低血压亦均可诱发肾灌注不足。肾灌注不足不仅可导致肾皮质缺血或梗死直接诱发AKI，还可激活神经内分泌系统进一步加重AKI[13-14]。然而，这一机制只能解释部分CRS-1中的肾功能恶化，特别是左心室收缩功能明显受损和心输出量减少的AHF患者，对于左心室收缩功能正常及左心室射血分数保留的患者或孤立性右心室衰竭和肺动脉压升高的患者，该理论缺乏说服力[15]。由于肾灌注压受平均动脉压和中心静脉压(CVP)之间平衡的影响，基于这一生理背景下，由CVP升高导致的肾静脉压及肾阻力增加并最终导致肾功能恶化已在相关研究中得到证实[16-17]。动物模型研究显示，当犬的CVP升高20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，尿量减少30%[18]；而猪的肾静脉压升高后，肾动脉血流指数和肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）则显著降低，与对照组相比血浆醛固酮和肾素活性明显升高以及尿蛋白显著增加[19]。由于大多数AHF患者的临床表现是“暖湿”模式，而非“冷”模式，因此，因心输出量减少或肾血管灌注减少引起的Ⅰ型CRS的比例可能被高估。
2.2 神经—激素体液调节失衡生理情况下，肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统分泌的相关介质及血管加压素等收缩血管潴钠的神经激素与舒张血管排钠的神经激素如脑利钠肽、心房利钠肽等处于平衡状态。AHF时，这种平衡被打破，RAAS系统和神经激素轴过度激活，导致水钠潴留、心肌重构及心功能恶化，进而诱发及加重AKI，形成恶性循环。Ment等[20]在两项随机对照试验即AHF的利尿剂优化策略（DOSEAHF）和急性失代偿性心力衰竭的心肾挽救研究（CARESS-HF）试验中发现，RAAS激活在AHF患者中很常见，且在EF降低的患者中可能更加明显。本团队前期研究亦与此一致，在急性心肌梗死患者中，未使用ACEI/ARB类患者，AKI发生风险升高1.58倍。
2.3 炎症反应及氧化应激损伤促炎细胞因子和氧化应激损伤是Ⅰ型CRS发病的重要因素，其机制可能包括炎症反应和氧化应激损伤可致单核细胞表型转化、肾间质纤维化和肾细胞凋亡等。炎症因子不仅可通过激活多种调亡信号受体通路诱导AKI[14]，亦可引起内皮功能受损[21]。Pastori等[22]研究观察到与AHF和对照组相比，Ⅰ型CRS患者血浆IL-6和IL-18水平显著上调，且单核细胞的凋亡水平也明显升高。RAAS的过度激活可刺激体内活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的的过度产生[23]，其可通过促进线粒体酶失活、加速DNA损伤和促进碱基羟基化从而加重心肾功能损伤[24]。总而言之，神经激素激活失衡可通过炎症反应和氧化应激途径导致持续的器官损伤，这在动物实验中已得到证实，Ichiki等[25]在犬HF模型的研究发现，即使在早期HF中肾脏内炎症介质也会增加，同时超微结构和分子水平也会发生一些变化。
2.4 纤维化任何器官中与疾病相关的损伤都会引发复杂的细胞和分子级联反应，最终导致组织器官纤维化[6]。有研究认为心脏、大动脉和肾脏的间质纤维化可能在心肾综合征的病理生理学中起关键作用。在心脏方面，心肌重构发生于心肌损伤之后，通过肌成纤维细胞分泌细胞外基质蛋白来促进心脏纤维化，目的是保存心肌结构和功能，但这种纤维化状态也会导致心腔扩张、心肌细胞肥大、细胞凋亡和HF[26]。在肾脏方面，肾小管间质纤维化和功能障碍可能是由于肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞及上皮—间质转化型细胞的分化。研究发现醛固酮可能会触发一系列机制来促进血管、心脏和肾脏的纤维化，继而导致心肾综合征的进展[27]。纤维化相关生物靶点的研究可为治疗提供方向，可通过血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、MRA或其他正在开发的新型抗纤维化药物（如阻断纤维化轴的新型小分子）来减轻纤维化进而减缓疾病进展。
3 Ⅰ型CRS早期诊断的生物标记物AKI的重点在于早期防治，由于Ⅰ型CRS患者严重的不良预后，近年来，研究者致力于急性心血管病患者早期诊断AKI的研究与探索。然而，根据2012年KDIGO的AKI诊断标准，血肌酐与尿量是目前临床诊断AKI的常用指标。然而，血肌酐对于肾功能的轻微改变并不敏感，且受年龄、性别、体重、种族、饮食及药物等多种因素影响，且在晚期HF患者中，肌肉消耗和心源性恶病质可能导致肌酐水平降低，从而导致高估的eGFR[9, 28]。综上，血肌酐并不是一个理想的早期诊断Ⅰ型CRS的指标。因此研究者开始寻找敏感度和特异度更好的早期诊断Ⅰ型CRS的生物学标志物，基于不同的病理生理学机制，涉及多个方面，主要包括反映心脏的生物标志物，肾小球和肾小管功能相关标志物及炎症、氧化应激、纤维化相关的标志物，以下做一概述。
3.1 心脏负荷/室壁张力相关生物标志物B型利钠肽测定包括BNP和NT-proBNP是目前公认的HF相关最主要的生物标志物，也是临床常规开展项目，可用于HF高危人群的识别、疾病诊断及预后评估[29]。BNP主要来源于心肌细胞，受心脏容量和/或压力负荷超负荷导致室壁张力增加，及其他如缺血、缺氧等因素影响刺激心肌使BNP的表达增加。BNP具有血管舒张、利尿、利钠和其他心脏保护的生物活性。二者均受肾功能影响，但由于清除途径差异，NT-proBNP的受肾功能影响更大。BNP在体内主要有2种清除途径，一种是与利钠肽清除受体结合继而被胞吞和溶酶体降解；另一种是被肾脏组织中的中性肽内切酶降解。而肾小球滤过是NT-proBNP清除的唯一途径。最近的证据表明，在HF中既存在对BNP作用的抵抗，又存在BNP活性形式的缺乏[30-31]。BNP通过环鸟苷酸单磷酸（cGMP ）介导来发挥生物学活性，cGMP被磷酸二酯酶如PDE5降解，通过PDE 5的慢性抑制将增强肾脏cGMP进而增强BNP的肾活性[32]。Forfia等[30]在HF实验模型中研究发现通过西地那非抑制PDE5来模拟BNP的血液动力学效应，这意味着HF可能存在利钠肽脱敏状态。在确诊为AHF的住院患者中，利钠肽水平可高度预测随后的病死率和主要不良CV事件。在2 500多名肾功能受损的HF患者中，NTproBNP升高与2.3倍的死亡和/或主要不良心血管事件风险相关[33]。Zhao等[34]研究发现血浆脑啡肽和尿NT-proBNP/尿Cr比值是出院后90 d ADHF患者不良结局的独立预测因子。
3.2 心肌损伤相关生物标志物cTN（cardiac troponin，cTn）心肌肌钙蛋白对HF高危人群筛查、鉴别诊断、危险分层及预后评估具有重要价值。无论是否合并心肌缺血，cTn的检出率在急性HF约占17%~75%，在慢性HF约占10%~60%，使用hs-cTn法检测时检出率均超过90%。在临床稳定、无明显心肌损害的慢性肾功能衰竭患者中，心肌肌钙蛋白中度升高占，高达73%的慢性血液透析患者cTnT高于正常范围[35]。
3.3 肾小球相关生物标志物胱抑素C（cystatin C，CysC）是反应肾小球滤过和完整性的生物标志物。研究表明它可作为克服根据血清肌酐水平估算GFR局限性的有用工具[36]。CysC由有核细胞以恒定的速率生成、分泌，在肾小球自由过滤，肾小管重吸收且不被肾小管细胞分泌，循环浓度主要受GFR影响。此外CysC血清水平对年龄、体重、营养状况和恶病质的依赖性较小[37]。我们的研究发现在预测急性心肌梗死患者发生AKI发生时，胱抑素C可能优于血清肌酐[3]。研究发现CysC可能会是急性HF住院患者的一个有前景的风险标志物，是急性HF患者12个月预后的一个强有力的独立预测因子。CysC可识别血肌酐水平正常但预后不良的患者[38]。并且在与其他生物标志物如NT-proBNP和肌钙蛋白T联合检测时具有更优的预测价值[39]。有研究发现CysC与急性冠脉综合征(ACS)的不良预后风险相关[40-41]。在老年人以及受CVD（冠状动脉疾病，急性和慢性HF）影响的患者中，胱抑素C已被证实可以准确地对事件风险进行分层[42]。
3.4 肾小管损伤标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是在中性粒细胞颗粒中发现的一种相对分子质量为25 000的糖蛋白，是比肌酐更敏感的能早期反映急性肾损伤的生物标志物，研究发现在急性肾小管损伤2 h后即可检测到NGAL水平的升高[43]。NGAL可由肾小管上皮细胞、心肌细胞及其他特定器官部位分泌，NGAL可经肾小球自由滤过，绝大部分在近曲肾小管被重吸收，健康人血清及尿中NGAL含量极少[44]。早期的一项荟萃分析，涉及约2 000例CRS患者的10项研究表明早期血清和尿液NGAL含量水平是患者透析和死亡的预测因子[45]。Van Deursen等[46]研究显示血浆NGAL可预测HF（伴有或不伴有肾功能障碍）患者的病死率且血浆NGAL比常用的生物标志物如eGFR和胱抑素C价值更高。但当前也有研究显示出不同结果，在最近一项大型多中心、前瞻性队列研究AKINESIS研究表明，血浆NGAL对AHF患者WRF的诊断价值和预后预测价值有限，并不优于肌酐。同样，尿NGAL在预测WRF和预后方面的性能也不超过肌酐[47]。但同时NGAL也受脓毒症、炎症、贫血、高血压、低氧血症和癌症等混杂因素的影响导致其应用具有一定局限性。
肾损伤分子-1（kidney injury molecule，KIM-1）是相对分子质量为90 000的一种跨膜蛋白，主要由肾脏近曲小管上皮细胞生成，在正常肾脏低表达，大量表达于近曲小管上皮细胞缺血再灌注损伤后[48]。KIM-1被认为是检测肾小管损伤的有前途的生物标志物，但其在AKI诊断中的敏感度和准确性尚未得到验证[49]。Solkoski等[50]的一项研究表明，在AHF患者中，肾小管损伤的生物标志物增加，特别是尿NGAL和KIM-1，可以预测WRF的发展，并且可以早期识别出院后死亡风险高的患者。
脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding protein，FABP）是一类低分子量的脂质结合蛋白，存在于多种人体组织中，包括肠粘膜、肝脏、心肌、脂肪组织、肾脏、肌肉和其他组织[51]。FABP通过与不同亲和力的疏水配体（通常是脂肪酸）结合来发挥转运蛋白的作用，并参与这些脂肪酸的代谢。肝型脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid-binding protein，L-FABP）是脂肪酸结合蛋白家族的成员之一，在脂肪酸代谢、细胞内信号传导中发挥作用，促进脂质过氧化产物的排泄，是一种内源性抗氧化蛋白[52]。L-FABP与FABP家族的其他成员不同，它的每个分子都能结合两个长链脂肪酸分子。L-FABP不仅能结合长链脂肪酸，还能结合脂肪酰辅酶A、过氧化物酶体增殖物、前列腺素、胆汁酸、胆红素、脂肪酸的羟基和羟基过氧化物代谢产物、溶血磷脂酸、硒和其他疏水配体。广泛的配体结合特性表明L-FABP具有多种功能[53-54]。L-FABP在缺血或氧化应激下被释放到肾小管腔中，对肾脏氧化应激发挥保护作用，并减少肾小管间质和肾小球损伤和肾毒性。尿L-FABP已被确定为急性肾损伤的可靠生物标志物, 可作为AHF患者预后的标志物[55-56]。
3.5 纤维化和重塑标志物半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是一种水溶性、非糖基化的球状蛋白属于动物凝集素家族，分布在造血组织、胸腺、淋巴结、皮肤、呼吸道、消化道、生殖道和泌尿道中[57]。Gal-3被报道参与氧化应激、炎症和细胞纤维化的过程，促进器官纤维化，包括心脏和肾脏[58-59]。心脏方面，正常的心脏组织Gal-3具有非常低的基线表达，但在心脏损伤期间，其表达会迅速增加。Gal-3表达水平的上调在组织修复的初始阶段起着至关重要的作用，但持续的过度表达会导致心脏纤维化[59]。肾脏方面，有研究发现Gal-3参与肾纤维化和功能障碍[60]。O’Seaghdha等[61]研究表明，Gal-3可能在早于CKD临床发病前数年检测到肾损伤。Gal-3水平与GFR相关，血浆Gal-3水平越高，发生CKD的风险也越高。在动物模型中的实验工作已经证明了抑制Gal-3对心脏和肾脏损伤的保护作用[27]。从这个意义上说，Gal-3可以被认为是开发特定药物干预的潜在治疗靶点。
可溶性生长刺激表达基因2蛋白（suppressor of tumorigenicity 2，ST2）是IL-1受体家族中的一员，是左心室和主动脉流出道内皮细胞在生物力学应变下产生的一种诱饵蛋白。ST2是一种心肌纤维标志物，不受年龄、性别、种族及肾功能影响，可导致心肌细胞功能障碍和组织纤维化[62]。在体内以两种不同形式存在，分为跨膜受体ST2和可溶性受体sST2两种类型。研究显示HF患者血清sST2水平明显升高，升高水平与HF程度显著相关。可预测HF患者的入院和病死率，还可增加利钠肽生物标志物的额外预测价值[62]。
血管生成素（angiopoietin，Ang）是一类血管生长因子，以Angpt-1和Angpt-2为主要亚型，在血管发育和生成中发挥重要作用[63]。Angpt-1可通过激活内皮细胞受体Tie-2维持血管稳定，防止血管渗漏，并促进内皮细胞存活。Angpt-2则竞争性抑制Angpt-1对肾脏的保护作用，导致内皮细胞凋亡、血管稀疏、炎症、纤维化和肾功能障碍[64]。当AKI时，由于内皮细胞活化，导致Angpt-2释放增加，Angpt-2的过度生成导致血管通透性增加和周毛细血管丢失，从而促进间质纤维化[65]。在大鼠及小鼠动物模型的实验研究表明，抑制Angpt-2可减轻心脏的缺血再灌注损伤，而Angpt-2过表达可增加心脏纤维化和血管不稳定性[66-67]。因此抑制血管生成素2可能作为抗纤维化的治疗靶点。
血栓调节蛋白（Thrombomodulin，TM）是一种凝血酶结合蛋白，由内皮细胞表达的一种单链跨膜糖蛋白。TM与凝血酶结合后，可抑制纤维蛋白形成、激活蛋白C系统，发挥抗凝、抗炎等作用。可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin，sTM）由内皮细胞膜型TM水解后释放到血浆中。研究发现，当内皮损伤时，可溶性血栓调节蛋白在血浆中释放，表明sTM是内皮损伤的可靠标志物[68-69]。Liu等[70]研究表明TM可作为急性心肌梗死患者发生AKI的独立临床预测因子，sTM在发生AKI的急性心肌梗死患者中水平升高。另外一项前瞻性研究也表明较高的sTM水平与ADHF患者发生AKI相关[71]。
3.6 炎症及氧化应激标志物钙保护素(Calprotectin)属于S-100蛋白家族，是由两种结合蛋白形成的异二聚体复合物，它由活化的中性粒细胞和单核细胞在各种条件下分泌，也可以在细胞外液中发现，并作为持续炎症的生物标志物[72]。Sreejit等[73]研究表明钙保护素在心肌梗塞后引发炎症反应中起主要作用，因为该复合物在血管紧张素Ⅱ刺激的中性粒细胞中高度表达，占细胞质蛋白的45%。Healy等[74]研究表明，健康人群和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血浆钙保护素蛋白浓度的增加可预测未来心血管事件的风险。还有研究发现ACS合并AKI患者中血浆钙保护素蛋白水平显著高于无AKI患者[75]。
骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种分泌型糖蛋白，可作为促炎细胞因子和T淋巴细胞的激活剂，在组织损伤和重塑过程中从细胞中释放出来[76]。Cen等[77]在小鼠肾缺血再灌注损伤模型中的研究表明阻断OPN可以减轻肾缺血再灌注后由过度炎症、细胞损伤、细胞凋亡和中性粒细胞浸润引起的肾功能不全。OPN与多种心血管疾病有关，包括缺血性心脏病、高血压、HF、扩张型心肌病、动脉粥样硬化及其他心肌病等[78]。OPN在正常心肌中几乎不表达，但在心肌梗死后其表达明显增加。Suezawa等[79]研究报道，AMI后血浆骨桥蛋白水平升高，并一直保持高位至第14天。OPN可作为心肾综合征疾病预后的一个生物标志物。Lorenzen等[80]在一项纳入109例需要肾替代治疗的AKI危重患者的研究表明，与对照组相比，急性肾损伤患者的基线骨桥蛋白水平显著升高。肾替代治疗开始时的骨桥蛋白水平是患者病死率的独立且有力的预测因子。
3.7 MicroRNAMicroRNAs（miRNAs）是内源性非编码的单链RNA，由18~24个核苷酸组成。miRNAs通过调节靶基因的表达来影响生理和病理功能。有研究报道表明miRNAs参与动脉粥样硬化和动脉重塑来促进心脏纤维化，肥大和HF的发展[81]。循环miRNAs作为心血管疾病特异度生物标志物的测定已经进行了相关研究。例如，循环miRNA-208和miRNA-150已被确定为促进心脏肥大和急性心肌梗死后心脏重塑的潜在生物标志物[82-83]，Wang等[84]研究表明CRS患者中miRNA-21水平升高，在CRS中具有诊断价值。近期一项荟萃分析表明，hsa-miR-423-5p可作为HF的生物标志物，当其与BNP、左心室射血分数和BNP水平联合使用时特异度更高[85]。
综上所述，CRS-1是一个复杂的临床综合征，发病机制涉及血流动力学失衡、神经—体液激素调节、炎症反应和氧化应激、纤维化等多方面，肾功能的恶化常预示着疾病的不良预后。研究发现许多生物标志物在CRS-1中的应用，目的是寻找具有高特异度和敏感度的工具，来完善疾病诊断、预测不良预后，帮助临床医师更准确地选择治疗时机，给予有效的预防策略。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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