根据世界卫生组织2021年估计，每年有超过270万例毒蛇咬伤患者，导致约8万至13万人死亡，且呈增加趋势^[1]。毒蛇咬伤可致局部和全身多器官受累，其中心脏受累发生率在0.2%~3.8%，若以肌钙蛋白I升高或心电图缺血性改变作为标准，则发生率高达15.2%^[2]，是毒蛇咬伤致死的重要原因之一。但由于报道不足和缺乏明确的诊断标准，蛇毒致心脏受累常被低估，本文就毒蛇咬伤引起心脏损伤的研究进展作一综述，以期为临床救治提供参考。

1 心脏损伤的机制

蛇毒是一种由多种蛋白质组成的复杂混合物，依据毒理学可分为神经毒素、血循毒素、抗凝与促凝毒素、蛇毒酶等，分子量各不相同。神经毒素主要导致神经肌肉传导阻滞，引起横纹肌松弛。血循毒素中包含心脏毒素、细胞毒素及出血毒素。心脏毒素是蛇毒的主要成分之一，占天然蛇毒的20%~40%^[3]，其作用广泛，但主要的致死作用在心脏。心脏毒素通过含有带正电荷的碱性基团，末端为亲脂性的非极性基团，通过离键、氢键、共价键与细胞的特定结合位点发生作用形成稳定复合物，使细胞膜的通透性增加，造成细胞内外离子紊乱（Ca²⁺为主），使心肌细胞不可逆的去极化，从而减弱心肌细胞功能，发生心肌挛缩；也可通过形成新的跨膜离子通道、特定结合细胞膜引起蛋白质聚集、促使细胞膜上的磷脂底物暴露加速降解三种方式^[4]直接溶解心肌细胞膜。细胞毒素作用于细胞膜，改变膜结构，影响钙通道，使细胞膜的通透性增加，也能使心肌细胞膜溶解。出血毒素可导致组织水肿、出血、坏死，在咬伤创口最为明显，作用于心脏使心包渗出，引起心包积液。抗凝及促凝血毒素常在一种毒蛇的毒液中并存，通过凝血酶样作用或激活第X因子作用，引起低纤维蛋白原血症或弥漫性血管内凝血，使冠状动脉形成血栓，导致冠脉循环受阻。不同科属毒蛇含蛇毒酶种类不全相同，主要的是蛋白水解酶、磷脂酶A2（PhospholipaseA2, PLA2）、透明质酸酶。几乎所有蛇毒液中都检测到了PLA2，PLA2不仅与心脏毒素有协同作用，能加速心脏毒素导致的冠脉循环受阻，还能直接改变心室心肌细胞膜的通透性，但不会影响其肌节收缩^[5]。蛇毒除直接损伤细胞膜外，还可直接损伤冠状动脉内皮细胞。心肌挛缩及冠状动脉循环受阻都会导致冠脉血流减低，并促使心室挛缩恶化^[6]。毒素引起急性肾功能衰竭后高钾血症也会对心肌造成影响^[7]。此外，毒液可引起肥大细胞活化，从而导致过敏炎性反应，这被认为是毒蛇咬伤后导致过敏性心绞痛综合征（又叫Kounis综合征，KS综合征）、心肌炎的主要原因。除对心室心肌细胞产生影响，蛇毒也可使心房心肌细胞产生浓度依赖性挛缩^[8]。

2 心脏损伤的临床表现

毒蛇咬伤心脏受累的临床表现有高度异质性，可表现为胸闷、心悸、气促、发绀、面色苍白、脉细速、心率快、心音低钝等。其中心律失常是最常见的心脏受累表现，各种心律失常都有可能发生^[7]，如：心动过速、心动过缓、心律不齐，期前收缩、房颤、室颤、传导阻滞等；也可发生心肌炎、KS综合征、急性冠脉综合征、心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心脏骤停等^[9-10]。在毒蛇咬伤致心肌梗死的报道中蝮蛇咬伤多见^[11]，蛇毒中降压活性成分（如PLA2）直接作用或冠状动脉缺血、心律失常、血流动力学不稳定等间接因素可造成低血压^[9]，蛇毒中三指肽可引起低血容量性休克，较罕见表现是顽固性高血压。Van Rensburg等^[12]报道了一例眼镜蛇咬伤后导致Takotsubo心肌病，通过重症监护室支持治疗，后续超声心动图显示室壁运动异常几乎完全恢复，预后良好。Subramanian等^[13]报道了一例毒蛇咬伤后心包出血伴心脏压塞，主要表现为颈静脉怒张，听诊时有心动过速伴心音强度减弱，证实在被毒蛇咬伤后发生了广泛的坏死性纤维蛋白化脓性心肌炎^[14]。Dias等^[15]对大鼠离体心脏实验表明低浓度的毒液导致左室压力增加，且短暂后恢复，随着毒液浓度增加，左心室压力持续性降低直至出现心动过缓，心脏骤停。

3 心脏损伤的监测及评估 3.1 实验室检查指标

心肌酶学是最重要的监测指标，蛇毒致心脏受累早期心肌酶学可增高，与损伤程度密切相关，损伤越严重标志物水平越高。比较敏感的是肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（Creatine Kinase MB，CK-MB)、肌钙蛋白I（cardiac troponin I, cTnI），CK、CK-MB升高较早，敏感度高，特异度不高，因为蛇毒也能致骨骼肌损伤产生大量的CK、CK-MB。cTnI在心肌损伤的评估中具有重要诊断价值，有较高的特异度，随着时间延长其水平增高，并能够预测心肌损伤的预后^[16]。其他实验室指标如免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞计数（white blood cell，WBC）等。IgE升高提示蛇毒导致过敏反应，可提示KS综合征、心肌炎等。蛇毒咬伤后CRP浓度与cTnI浓度有明显相关^[17]，Moon等^[2]发现毒蛇咬伤致心肌损伤组的WBC计数更高，这表明全身性炎症的程度与心肌受累程度密切相关，故CRP、WBC升高提示心肌损伤可能。

3.2 心电图

心电图监测毒蛇咬伤心脏受累十分敏感，应用最广泛。毒蛇咬伤后心电图异常的发生率高达62.5%^[7]，常为短暂的，多表现为心律失常、传导阻滞、缺血改变。最常见的表现是T波异常（如平坦或倒置），也可表现为ST段异常（包括压低和抬高）、QRS增宽和房室传导阻滞、心率异常。心率异常多表现为心动过速，心动过缓少见，二联律也可见到。心电图也不能完全成为诊断心脏受累的标准，抗蛇毒血清已被证实能预防、减轻或治愈心脏损伤，但Karaye等^[18]发现心电图异常与是否接受抗蛇毒血清无显著相关性。心电图可以作为监测或提示需进一步检查明确心脏受累的指标，其异常与心肌标记物结合更能提高心脏受累的诊断准确率。

3.3 超声心动图

超声心动图通过观察心脏大小形态、室壁厚度及运动异常、心脏功能等评估毒蛇咬伤后心脏损伤。左室射血分数减低提示心脏收缩功能受损，室壁变薄或运动减低提示可能导致心肌梗死、心力衰竭，心室形态发生改变及运动异常则不除外应激性心肌病可能。Subramanian等^[13]利用超声心动图观察到毒蛇咬伤后心包积液及心包填塞。宾文凯等^[19]利用左室心肌做功指数（Tei指数）评估不同程度毒蛇咬伤患者的左心功能：危重型组患者的Tei指数与轻、重型组比较，差异有显著统计学意义；重型组Tei指数高于轻型组，但差异无统计学意义。欧阳相等^[20]报道的30例五步蛇中毒性心肌炎中有10例超声心动图显示有左室顺应性下降。蛇毒致心脏损伤早期和轻症常规超声心动图往往无异常表现，或短暂性异常未必能尽早检出。

3.4 心脏磁共振

心脏磁共振（Cardiovascular Magnetic Resonance, CMR）具有良好的组织分辨率和测量准确性，在识别心肌水肿、测量梗死面积、评估微循环障碍方面具有明显优势，已成为无创评估心脏结构和功能的金标准^[21]。CMR应变技术测量心肌应力也是早期发现心血管功能紊乱的敏感指标。Waitayangkoon等^[22]利用CMR鉴别诊断眼镜蛇咬伤患者急性冠脉综合征和心包炎。CMR显示左心室射血分数正常，T₂加权图像上出现高信号，从基底到中部的侧壁运动减退，与心肌水肿相符。未检测到晚期钆增强和心包积液，结合心脏标志物异常和心电图改变，诊断为毒蛇咬伤后导致的急性心肌炎。但耗时、高费用等限制了CMR评估蛇毒致心脏损伤的广泛应用。

3.5 冠状动脉CT及造影检查

冠状动脉计算机层析成像（computed tomography angiography，CTA）、冠状动脉造影（digital subtraction angiography，DSA）可以直接观察冠脉情况，是否存在冠脉粥样硬化斑块破裂，冠脉造影更能判断是否存在血管痉挛，这对确定蛇毒致心肌梗塞的原因很重要^[23]。因为毒素过敏可引起KS综合征，肾上腺素、吗啡和β受体阻滞剂等药物会加重冠脉痉挛。心室造影可以直观显示心室形态改变，Van Rensburg等^[12]运用冠脉造影排除冠脉痉挛或动脉粥样硬化斑块破裂或血栓形成导致的急性冠脉综合征后，再利用左室造影心尖呈气球样变诊断一例眼镜蛇咬伤后导致的应激性心肌病。但X线造影的辐射剂量大，不能作为常规评估蛇毒致心脏损伤的方法。

3.6 核医学

随着核医学技术的发展衍生出了心脏核医学，单正电子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）可以获得左室EF值，左室容积曲线等功能指标及室壁运动电影显像，心肌灌注显像反映冠脉血流情况及心肌断层显像反映心肌代谢及功能情况。由于锝99m（^99mTc）检测效能高、半衰期短及辐射剂量小，目前是临床及实验研究的首选放射性示踪剂，较多利用^99mTc标记蛇毒进行药代动力学研究。Bin-Asad等^[24]采用^99mTc标记眼镜蛇毒利用伽马闪烁扫描和SPECT获取图像观察毒液在兔子体内的生物分布，与大脑相比，心脏中更多的示踪剂积累表明毒液对心肌的亲和力更高，但目前利用核医学研究蛇毒心脏受累仅限于动物实验。价格昂贵、存在辐射性都限制了SPECT评估心脏损伤的临床应用。

4 治疗及预后

毒蛇咬伤早期无心脏损伤的患者应监测患者生命体征，尽早处理伤口、应用抗蛇毒血清、抗炎、保护心肌等综合措施，必要时给予支持性护理，在咬伤对侧建立静脉通路^[25]。特别是及时使用抗毒蛇血清不仅可以有效地控制病情发展，显著降低并发症的风险，大幅度降低病死率，更能预防毒液对心脏的损伤 ^[8]，最终治愈^[26]。存在心肌损伤的患者除需要更频繁及更大剂量的抗毒蛇血清^[27]外，还应该采取相关的治疗措施，如发生室性心律失常后发生心脏骤停的患者应接受连续胺碘酮静脉注射，出现心肌梗塞，应进行心肌灌注重建，发现心肌炎，需应用抗炎药物，出现心力衰竭、心脏骤停等严重心肌损伤时，则需要营养心肌、扩张冠脉、心脏按压等相关的治疗措施。植物草药^[28]可以中和毒素诱导的去纤维蛋白原形成、PLA2活性等，抑制血压下降、心率过快及心房过度收缩，减轻毒液对心血管的损害。血液透析对毒蛇咬伤患者的心肌也具有显著保护作用。应用糖皮质激素可以消除毒液引起的变态反应、抑制微血管病的发生，减轻心脏损伤。毒蛇咬伤心脏受累经过科学有效的救治多预后良好，若婴幼儿被咬伤、咬伤部位靠近心脏或产生严重心肌损伤则预后不佳。

5 小结

为了避免毒蛇咬伤后不良的心血管后果，除及早地基础治疗外，更应该彻底检查、实时监测从而对心脏损伤能早期判定，及时有效地诊疗。怀疑或确定是毒蛇咬伤入院时心肌损伤监测指标没有异常应该住院并重点监测，没有全身症状的患者应该行心电图及超声心动图随访以筛查可能的心脏迟发并发症^[29]，即使不怀疑是毒蛇咬伤，患者也应该观察至少8 h并重复心肌损伤监测。毒蛇咬伤心血管受累常表现出毒素对心肌先兴奋后抑制的双相性、时间及浓度的依赖性，大多数情况下表现为生命体征的快速变化、心电图异常、心肌酶水平升高及超声心动图异常，但均没有特征性。目前毒蛇咬伤心脏受累尚缺乏统一的诊断标准，文献中常将心肌酶水平升高或心肌酶水平升高联合心电图异常作为心脏受累的诊断依据。随着CMR、超声心动图、核医学的发展，组织速度成像、实时三维心脏超声、心肌声学造影、斑点追踪、心肌灌注显像等新技术可以早期、准确地发现心脏损伤，有望成为评估蛇毒心肌损伤的重要工具。

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