发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是一种急性传染疾病，主要表现为发热、血小板减少、胃肠道表现和神经系统症状，严重者出现多器官功能损伤，起病急，病情重，病死率高。焦曲霉是曲霉菌属的一种，作为条件致病菌，极少引起人类感染，国内暂无相关病例报道。本文报道一例重症SFTS患者继发侵袭性肺焦曲霉感染。

1 病例资料

患者，男性，67岁，职业农民，系蜱虫叮咬半月余，发热伴乏力6天入院。患者2022年5月初于田间劳动时被蜱虫叮咬，未予重视，2022-05-13开始出现发热，体温最高39.9 ℃，伴畏寒寒战，乏力纳差，伴头痛、全身肌肉酸痛。遂就诊于当地医院，查白细胞2.52×10⁹/L，血小板47×10⁹/L，肌酐166 μmol/L，ALT 112.7 U/L，AST 256.5 U/L，予以抗病毒等对症治疗后未见明显好转，2022-05-19转至本院急诊，收治本院感染科，病程中患者纳差，尿量减少，大便正常，体重稍减轻。患者既往高血压病、2型糖尿病病史。

入院查体：神志清楚，精神差，皮肤黏膜未见淤点瘀斑，双肺未及啰音，心律齐，腹软，无压痛及反跳痛，下肢不肿，神经系统查体阴性。2022-05-19本院相关化验提示白细胞1.59×109/L，中性粒细胞绝对值1.21×109/L，血红蛋白147 g/L，血小板46×10⁹/L，肌酐138 μmol/L，谷草转氨酶285 U/L，肌酸激酶1 595 U/L，总T淋巴细胞计数268/μL（正常范围723~27 375/μL），B淋巴细胞计数15/μL（正常范围80~616/μL），NK细胞计数25/μL（正常范围80~724/μL）。入住感染科后，结合患者病史及临床症状体征，初步诊断SFTS，予以利巴韦林抗病毒、免疫球蛋白20 g/d应用以及补液保护脏器功能等对症治疗。2022-05-22夜间患者出现意识不清，躁动不安，伴氧饱和度下降，转入ICU继续治疗。

转入ICU后查体：神志模糊，躁动不安，偶有抽搐发作，呼吸急促，双肺可及湿罗音，立即予以气管插管接呼吸机辅助通气，镇痛镇静，头孢哌酮舒巴坦抗感染，继续予以利巴韦林抗病毒、免疫球蛋白应用以及保护脏器功能等对症治疗。2022-05-22患者布尼亚病毒核酸结果提示4.6×106 copies/mL，布尼亚抗体IgM阳性，相关化验提示：白细胞4.4×10⁹/L，中性粒细胞绝对值3.03×10⁹/L，血红蛋白141 g/L，血小板52×10⁹/L，肌酐190 μmol/L，动脉血气pH 7.264，PO₂ 51.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），BE -8.3 mmol/L。床边胸片提示双肺炎症（见图 1），呼吸机支持参数较高，2022-05-23行床边气管镜检查（见图 2），气管内可见大量灰白色浓稠痰液，可见拉丝，予以充分抽吸并送检肺泡灌洗液，送检血G试验600 pg/mL，GM试验1.01 pg/mL，考虑重症肺炎，真菌感染可能，美国西弗吉尼亚大学医院深部真菌感染危险因素评分31分，予以调整抗感染方案为美罗培南联合伏立康唑抗感染治疗。2022-05-24患者肌酐持续升高，无尿伴代谢性酸中毒，予以行床边CRRT治疗。2022-05-27患者痰培养及肺泡灌洗液提示焦曲霉，进行CT检查，提示双肺异常密度（见图 3），予以调整抗感染治疗方案为头孢哌酮舒巴坦、伏立康唑、卡泊芬净抗感染治疗。经治疗后患者氧和指数稍好转，血小板计数较前升高（见图 4），2022-05-31患者家属因经济问题要求出院，1月后随访患者死亡。本研究通过医院伦理委员会批准（审批号：YX2022-041）。

2 讨论

SFTS由发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV）感染引起的传染病，目前发病机制尚不清楚，推测可能是SFTSV阻止了宿主的免疫应答，抑制免疫功能，从而导致病毒的剧烈复制和多器官功能衰竭^[1]。

近些年，一些研究发现SFTS患者合并侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的比例较高，且与病死率相关^[2]。IPA是由曲霉菌侵入肺组织而引起的深部真菌感染，病死率高，治疗难度较大，治疗成本高。IPA通常发生于免疫功能严重低下的人群，包括粒细胞缺乏、恶性肿瘤、器官移植、艾滋病、长期大量使用糖皮质激素等均为其易患因素。而在SFTS患者中，免疫系统均受到不同程度损伤，多项研究发现SFTS患者T淋巴细胞降低^[1]、CD4⁺T淋巴细胞比例及计数减少^[3]、NK细胞水平升高^[4]，免疫系统平衡的破坏，可能是其导致继发曲霉菌感染的因素之一。在一项76例重症SFTS的回顾性研究中，30例（39.5%）患者诊断为IPA，合并IPA患者病死率显著高于未合并IPA患者。此外所有重症SFTS患者均存在免疫损伤，合并IPA患者CD4⁺和CD8⁺淋巴细胞水平显著低于未合并IPA患者^[5]。本例患者明确诊断为SFTS，入院后细胞免疫功能已提示其免疫功能严重低下，出现急性呼吸衰竭后转入ICU，影像学提示双肺感染，气管镜下表现，以及G和GM试验异常升高，深部真菌感染危险因素评分31分，提示IPA可能。在2016年美国感染病学会的曲霉菌感染诊治指南中推荐对于疑似IPA的患者，在进行诊断性评估的同时应尽早开始抗真菌治疗（强推荐；证据质量高），因此予以伏立康唑抗真菌治疗^[6]。

曲霉菌是一种常见的真菌，种类超过185种，大约20种被认为是人类机会性感染的病原，其中烟曲霉是曲霉菌感染的主要致病菌。焦曲霉是曲霉的一种，常见于室内环境和土壤中，也是免疫功能低下患者的机会致病菌，但焦曲霉引起人类感染的报道较少，目前国内无焦曲霉感染相关报道。

国外焦曲霉感染报道亦较少，本文回顾了国外24例焦曲霉感染病例^[7-21]，侵袭部位常见为肺、皮肤、眼、脑，其中以肺部最为常见。免疫功能低下是焦曲霉易患因素，在移植患者以及长期接受免疫抑制治疗患者中多见，最常见于造血干细胞移植患者，17例患者继发于器官移植后，2例继发于白血病化疗后骨髓抑制，2例患者继发于长期应用糖皮质激素治疗后。此外3例眼部焦曲霉感染发生于白内障术后，发生于同一医院，感染患者均无免疫功能损害因素。见表 1。

焦曲霉感染病死率高，文献报道中有14例患者最终死亡，病死率58.3%。焦曲霉侵及肺部病死率更高，13例肺部焦曲霉感染患者仅4例患者存活。2016年的曲霉菌感染诊治指南中推荐伏立康唑作为IPA的首选治疗（强推荐；证据质量高），替代治疗包括两性霉素B脂质体、艾沙康唑（强推荐；证据质量中等）。棘白菌素也是有效的补救治疗药物，但不建议单药使用，对于确诊为IPA的患者，可考虑伏立康唑和棘白菌素类药物联合使用（弱推荐；证据质量中等）^[6]。焦曲霉感染的治疗目前尚无统一标准及意见，体外实验发现其对三唑类抗真菌药物不敏感，两性霉素B是其体外活性最强的药物，因此有研究推荐使用两性霉素B^[22]，但目前报道病例较少，因此仍存在争议。在报道的病例中较多的病例使用了两性霉素B或两性霉素B脂质体，但效果均欠佳，而在所有治愈的4例肺部焦曲霉感染患者3例最终选择了卡泊芬净联合伏立康唑这一方案。本例患者在确诊为焦曲霉感染后，在考虑了影像学及临床表现仍较为危重的情况下，将伏立康唑调整至伏立康唑联合卡泊芬净抗真菌治疗。患者虽最终死亡，但经伏立康唑以及调整至伏立康唑联合卡泊芬净这一系列治疗后，患者氧合指数有所改善。

本病例报道也存在一些不足：首先，由于基于单一病例，其结论的普遍性和可推广性受到限制；其次，由于患者最终死亡，这限制了笔者对治疗效果和长期预后的全面评估；最后，由于缺乏相关资料，笔者团队没有详细描述焦曲霉的培养后形态学及其微生物特点。

综上所述，侵袭性焦曲霉肺病发病率较低，多见于免疫功能低下患者，尤其是器官移植术后患者，病死率较高，目前治疗上尚无统一标准，卡泊芬净联合伏立康唑可能有效。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  张洋：论文撰写、数据收集；胡娟娟：数据收集；郑瑶：数据审核；肖文艳：数据收集及整理；杨旻：论文修改