肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是各种栓子阻塞肺动脉系统为病因的一组疾病或临床综合征的总称，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征^[1]。肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是多种病因和病理类型引起的肾小球疾病中的一组临床综合征，由于血中凝血因子改变使患者血液处于高凝状态，常见并发症是深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和PE^[2]。据统计1979—2005年美国NS住院患者中DVT和PE发病率分别为1.5%和0.5%^[3-4]。国内外文献中对于NS合并PE多有报道，但以PE为首先表现的NS并不多见。2000年1月至2022年6月北京大学人民医院急诊收治的以PE为首发表现的NS患者仅10例，本文回顾性分析了这10例患者的临床资料，以期引起临床医师足够重视和警惕，加强认识，有助于早期诊断肺栓塞和肾病综合征，早期开展病因治疗、改善预后。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析了2008年1月至2022年1月北京大学人民医院急诊收治的以PE为首发表现的NS患者10例。10例患者均经CT肺动脉造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）证实肺血栓栓塞存在。并均在之后完善检查的过程中发现了符合肾病综合征诊断必要条件：尿蛋白 > 3.5 g/d、血浆白蛋白 < 30 g/L。本研究经北京大学人民医院伦理审查委员会审核通过（2022PHB240-001），病例筛选情况见图 1。

1.2 研究方法 1.2.1 危险分层标准

根据2018年中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》^[1]危险分层标准对急性肺栓塞患者进行危险分层：⑴高危肺栓塞：血流动力学不稳定即为高危肺栓塞，符合以下任一条为血流动力学不稳定：①呼吸心搏骤停，立即需要心肺复苏；②阻塞性休克：收缩压 < 90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或经升压治疗收缩压≥90 mmHg；③持续低血压：收缩压 < 90 mmHg或下降40 mmHg持续15 min，同时排除非新发心律失常、低血容量或脓毒症导致的持续低血压。⑵非高危肺栓塞：血流动力学稳定即为非高危肺栓塞，进一步根据心肌钙蛋白I水平及影像学表现（CT肺血管造影和经胸超声心动图）评估是否存在右心功能不全和心肌损害。⑶中高危肺栓塞：血流动力学稳定，同时伴有右心功能不全和心肌损害；中低危肺栓塞：血流动力学稳定，伴有右心功能不全或心肌损害之一；⑷低危肺栓塞：血流动力学稳定，不伴有右心功能不全和心肌损害。分析10例患者危险分层。

1.2.2 简化肺栓塞严重指数

简化肺栓塞严重度指数(simplified pulmonary embolism severity index，sPESI)是Jimenes等在肺栓塞严重指数（pulmonary embolism severity index，PESI）的基础上简化而成，根据2018年中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》对简化肺栓塞严重度指数评分标准的定义：年龄 > 80岁；脉搏≥110次/min；收缩压 < 100 mmHg；动脉血氧饱和度 < 90%；恶性肿瘤；慢性心力衰竭/慢性肺部疾病；六项每项为1分，累计相加。sPESI=0分为低危、sPESI≥1分为高危。分析10例患者的sPESI评分。

1.2.3 体重指数（body mass index，BMI）

BMI正常范围为：18.5≤BMI指数≤23.9 kg/m²，体重过低为BMI指数≤18.4 kg/m²，超重为24≤BMI≤27.9 kg/m²，肥胖为BMI≥28 kg/m²。

1.2.4 临床资料收集

收集患者的年龄、性别、既往史、身高、体重（计算体重指数）、临床表现和体征、前驱症状、实验室结果（如血常规、尿常规、生化、凝血、心肌酶谱等）、影像学结果（如CT肺动脉造影、超声心动、血管彩超）、肾穿病理结果、sPESI评分、危险分层等进行临床分析。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料均属于正态分布或者近似正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以例数表示。

2 结果 2.1 一般情况

10例患者中男性9例，女性1例，年龄22~43岁，（34.8±4.44）岁。基础病方面：8例患者无基础疾病，1例患者既往高血压病史，1例患者既往高尿酸血症病史。10例患者身高163~181 cm、（172.9±3.5）cm，体重67~110 kg、（82.8±9.96）kg。BMI 23.9~33.6 kg/m²，（27.6±2.76）kg/m²，其中BMI符合超重标准的5例（50%），符合肥胖标准的4例（40%），符合正常范围的1例（10%）。见表 1。

2.2 临床表现

10例患者临床症表现包括：活动后憋气10例（100%），胸闷6例（60%），胸痛4例（40%），咳嗽咳痰4例（40%），发热3例（30%），腰痛2例（20%）。10例患者均有活动耐量减低临床表现，60%患者有胸闷表现。10例患者就诊时收缩压120~168 mmHg、（139.4±11.8）mmHg，舒张压70~105 mmHg、（83.8±9.4）mmHg，5例患者存在高血压表现，其中3例患者收缩压、舒张压均升高，2例患者单纯收缩压升高。10例患者就诊时心率77~135次/min，（99.6±14.6）次/min。5例患者（50%）心电图存在窦性心动过速，2例患者（20%）存在SⅠQⅢTⅢ表现，2例患者（20%）存在右束支传导阻滞，见表 1。

前驱表现方面：8例在就诊前既存在尿中泡沫增多表现（80%），发现存在时间5~120 d，（38.7±33.1）d，时间最长1例患者发现尿中泡沫增多4个月未就医。1例患者在就诊前5个月体检时发现蛋白尿，未就医。1例患者出现发病前出现右下肢肿胀，其余9例患者均无肢体及颜面水肿表现。5例患者在外院就诊时被误诊为肺炎（50%），1例患者被误诊为上呼吸道感染。

危险因素方面：3例患者存在久坐，1例女性患者因治疗多囊卵巢综合征口服长效避孕药1个月，见表 1。

2.3 实验室检查

10例患者尿常规中尿蛋白均为阳性，为2+至4+。10例患者24 h尿蛋白定量均为阳性（100%），4.39~15.84 g/d，（8.54±2.68）g/d。10例患者均有血清胆固醇升高（100%），4.59~10.84 mmol/L，（6.98±1.47）mmol/L。10例患者血清白蛋白均有下降（100%），14.1~32.9 g/L，（23.2±3.94）g/L。10例患者血浆D-二聚体均有升高（100%），373~7 434 ng/mL，（2 445.20±1 604.44）ng/mL。9例患者纤维蛋白原升高（90%），414~1 172 mg/dL，（744.44±213.6）mg/dL。3例患者B脑钠肽升高，1例患者心肌肌钙蛋白I升高，1例患者心肌肌钙蛋白I和B型脑钠肽同时升高。10例患者后续完善免疫相关指标均阴性。10例患者白细胞计数4.87~15.28×10⁹/L，（9.57±2.23）×10⁹/L。血红蛋白132~180 g/L，（152±15）g/L。血小板125~402×10⁹/L，（250.5±60.6）×10⁹。中性粒细胞计数3.17~11.61×10⁹/L，（7.13±2.01）×10⁹。淋巴细胞计数0.92~2.29×10⁹/L，（1.52±0.40）×10⁹。血清总蛋白43.5~64.4 g/L，（52.18±5.02）g/L。三酰甘油1.20~5.13 mmol/L，（2.22±0.93）mmol/L。血清肌酐47~121 μmol/L，（87.80±20.76）μmol/L。血清尿素氮3.1~5.46 mmol/L，（4.49±0.86）mmol/L，见表 2。

2.4 影像学检查

10例患者（100%）均经CT肺动脉造影（CTPA）发现多发肺栓塞表现，其中6例累计双侧肺动脉主干及其分支，2例累计双下叶肺动脉及其分支，1例累计右肺动脉主干及其分支，1例累计左肺动脉主干及其分支。7例患者（70%）血管超声发现其他部分存在静脉血栓，其中4例患者存在下肢静脉血栓，2例患者存在肾静脉血栓，1例患者同时存在肾静脉及下腔静脉血栓。3例患者超声心动图提示三尖瓣返流，3例患者存在肺动脉高压，见表 2。

2.5 肺栓塞严重程度

根据2018年中国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》危险分层标准对10例患者进行危险分层：5例患者符合中高危肺栓塞，1例患者符合中低危肺栓塞，4例患者属于低危肺栓塞。根据sPESI评分3例患者为高危，其中1例患者sPESI评分2分，2例患者sPESI评分1分，其余7例患者sPESI评分为0分，见表 2。

2.6 治疗情况及预后

10例患者在确诊急性肺栓塞后均给予了低分子肝素抗凝治疗，其中2例中高危患者给予静脉溶栓治疗此后续贯口服抗凝药（1例口服华法林、1例口服利伐沙班），8例患者在低分子肝素抗凝治疗后续贯口服抗凝药（5例口服华法林、3例口服利伐沙班）。8例患者在随后6~15个月[（10.13±2.33）个月]后复查CTPA血栓消失，2例患者在2022年6月复查CTPA仍有少量血栓残留。无肺栓塞复查及慢性阻塞性肺动脉高压发生（chronic thromboembolic Pulmonary Hypertension, CTEPH），见表 3。

10例患者在肺栓塞治疗过程中进一步完善检查明确原发性肾病综合征诊断，给予糖皮质激素口服治疗，其中3例加用免疫抑制剂口服。10例患者在治疗后3~14月时达到缓解，（7.8±2.6）个月。2例患者在发病6个月后完善了肾穿检查，其中1例为膜性肾病、另1例为不典型膜性肾病。8例患者未行肾穿，其中5例患者根据临床表现经推断考虑膜性肾病可能，见表 3。

3 讨论

肺栓塞临床表现缺乏特异度，症状轻重取决于血管算阻塞的速度、程度及基础心肺功能储备，实际出现胸痛、咯血、呼吸困难即“肺梗死三联征”的患者不足30%，导致临床上误诊率和漏诊率较高^[5]。PE发病率随年龄增长而增加，40岁以上为高危人群，而40岁以下发病率虽低，但误诊率更高^[6]。青年PE患者出现胸痛、胸闷、气短同时伴近期上感病史或胸前导联T波改变时常易被误诊时病毒性心肌炎；以发热、呼吸困难、胸痛为主要表现的患者易被误诊为大叶性肺炎；既往患者有呼吸系统疾病如支气管哮喘等的患者易误诊为急性发作^[7]。本组中6例患者均在确诊前存在误诊情况，其中5例被误诊为肺炎、1例被误诊为上呼吸道感染。

本组10例患者在临床表现方面均有活动后耐量减低，6例患者出现胸闷，4例患者出现胸痛表现，虽然PE临床表现多种多样，特异度差，多数患者不出现典型症状，但当患者出现不明原因呼吸困难（发生率80%~90%）、胸痛（40%~70%）、晕厥（11%~20%），并可伴有不同程度发热（多为中低热）、咳嗽、咯血时应警惕PE可能^[8-9]。PE栓子来源主要为DVT（约70%~90%），也可来源于局部形成或肾静脉^[10-11]。虽然D-二聚体诊断PE的敏感度达94%，但部分NS患者本身可先出现D-二聚体升高，对于诊断有一定干扰，本组10例患者均有不同程度D-二聚体升高，D-二聚体最高可达7 434 ng/mL，而该患者肺栓塞危险分层仅为低危，所以在临床判断时应注意结合其他指标^[12-14]。心电图多表现为窦性心动过速、ST-T改变和右室负荷增加，典型表现为SⅠQⅢTⅢ，多为非特异度应注意动态观察^[15]，本组患者中50%出现窦性心动过速，仅2例患者存在典型表现。影像学检查意义重大，CTPA对于累及肺段的PE患者敏感度98%，特异度97%，典型改变为肺动脉充盈缺损，肺动脉扩张等，本组10例患者CTPA均成为广泛多发肺栓塞表现，60%累计双侧肺动脉主干及其分支，与其他病因肺栓塞表现有所不同^[11]，考虑与易产生多发血栓的NS病理类型有关，提示如临床上发现多发肺栓塞时，应在病因诊断时警惕NS可能。在肺栓塞严重程度上，本组患者中5例符合中高危肺栓塞，1例符合中低危肺栓塞，4例属于低危肺栓塞。5例中高危患者中有4例BMI指数属于肥胖，同时BMI指数肥胖范围的患者在血栓负荷、FIB水平、血浆白蛋白下降程度均明显高于BMI指数超重及正常范围的患者，需要进一步大样本量研究来证实BMI指数是否为NS患者发生肺栓塞的独立危险因素。

NS是血栓性疾病的独立危险因素，18~39岁NS患者发生血栓的风险是其他患者的6.81倍^{[3, 16]}。文中10例患者发病年龄（34.8±4.44）岁，与文献报道相符。引起PE的主要机制是血液存在高凝状态，高凝状态即血液凝固性增加，指血液比正常更容易发生凝固的状态。导致高凝状态的原因主要为：①低蛋白血症、高脂血症、血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)和高纤维蛋白原与NS患者血小板数量增多，粘附性增强，激活血栓素-A2(thromboxane A2，TXA2)信号转导系统，对花生四烯酸(arachidonic acid, AA)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)、凝血酶等聚集反应增强有关^[8]。低蛋白血症有助于合成TXA2，高低密度脂蛋白可引起血小板自发性聚集，高胆固醇引起血小板数量增多，高纤维蛋白原和vWF因子使血小板粘附性增强；②NS时丢失大量蛋白导致低蛋白血症，引起肝脏合成蛋白代偿性增加，继发凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ及纤维蛋白原增加。纤维蛋白原显著升高，与血清白蛋白水平相关，平均可达600 mg/dL^[17]，其机制为这些凝血因子分子量在20万单位以上不易由肾小球滤过膜经尿排出，却因肝脏代偿性合成增加而增多。FXa及凝血酶抑制剂如抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, ATⅢ)、纤溶酶原等因分子量小，肝脏合成不及尿中丢失使血浆浓度下降，引起凝血、抗凝和纤溶系统失衡从而导致高凝状态；③低蛋白血症引起血浆胶体渗透压降低、高脂血症、高纤维蛋白原及利尿治疗等导致血容量下降、血液粘滞度增加，血流缓慢，是高凝状态血栓形成的重要原因；④糖皮质激素治疗可使血小板增生、增强凝血因子(特别是Ⅷ因子)活性、降低纤溶作用、减少肝素释放，从而加重高凝状态；⑤引起PE的NS病理类型中膜性肾病最常见，发生率为25%~50%，病理表现为肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚，出现大量蛋白尿导致低蛋白血症^[18]；⑥其他因素如肾活检、感染、外伤、口服避孕药等因素也有可能诱发状态导致PE发生。

因NS患者存在高凝状态易于血栓形成，所以抗凝是治疗基础，可防治血栓增大，预防致命性PE发生^[19]，NS患者抗凝治疗指征为①血浆白蛋白 < 20 g/L；②血浆纤维蛋白原 > 600 mg/L；③ATⅢ活性 < 70%；④D-dimer > 1 000 ng/mL；⑤膜性肾病患者。本组患者中有6例患者存在抗凝治疗的指征。同时积极治疗原发病也有助于改善高凝状态，减少血栓形成。糖皮质激素在治疗NS时可加重高凝状态加重血栓风险，但有研究表明在糖皮质激素基础上应用溶栓、抗凝联合治疗最为有效^[20]，因此在治疗过程中糖皮质激素并不是禁忌证，应根据病情和病理分型决定极量和疗程。本组10例患者在抗凝基础上同时原发病治疗，血栓负荷均有明显改善，8例平均10个月左右血栓消失，2例患者仅残留少量血栓，无肺栓塞复发或CTEPH发生。

NS起病有时隐匿，有些仅有尿中泡沫增多，临床俗称“干性肾病综合征”，可有大量蛋白尿，但水肿常不明显，此类患者病程迁延较长，预后不良^[21]，尤其中青年患者更容易忽视，造成诊断困难，同时PE本身漏诊、误诊率均较高，所以造成以PE首发的NS十分少见。本组10例患者均符合NS必需诊断：尿蛋白 > 3.5 g/d、血浆白蛋白 < 30 g/L^[2]，但临床表现上却没有明显水肿及高血压表现。同时反复追问病史，8例患者就诊前有尿中泡沫增多，但仅有1例发现5 d后就医，其余7例未予重视。文献报道NS合并PE最常见的病理类型为膜性肾病，膜性肾病时NS患者发生PE的最强独立预测因子，将近17%的膜性肾病NS患者存在PE^[22]，本组中2例患者经肾穿证实，5例患者根据临床表现经推断考虑膜性肾病可能。同时分析本组10例患者发现高BMI的患者血栓更多发，血栓复合更重。因此，具有以上临床特点的NS患者更应警惕肺栓塞的发生。

回顾本组10例以肺栓塞为首发表现的NS患者，除了临床上常见的肺栓塞、NS临床表现外，也有其突出的临床特点，如本组10例患者发病年龄更轻，同时10例患者的CTPA结果均表现为广泛多发血栓，这与其他病因肺栓塞表现是有所不同的。相较于其他病因肺栓塞，由于NS发病隐匿，血液高凝状态在导致血栓后果前难以察觉，因此对于多发血栓的肺栓塞患者，尤其在没有明确的血栓形成高危因素时，在病因诊断时也需要警惕NS可能。

综上所述，肺栓塞是一种极其危险的临床和病理生理综合征，一般起病隐匿，临床表现不典型，尤其是青年患者，易误诊、漏诊。肾病综合征患者存在高凝状态，肺栓塞是其常见且严重的并发症，以肺栓塞为首发表现的肾病综合征临床上少见报道，应引起临床医师足够重视和警惕，加强认识，注意患者的临床症状、危险因素、化验检查分析，尽早明确诊断避免误诊漏诊，尽早在肺栓塞治疗基础上积极原发病治疗，有助于避免肺栓塞复发和改善患者预后。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  杜昌、高伟波：研究设计、论文初稿撰写；杜昌、马勇：数据收集；杜昌、马勇：数据整理、统计分析；杜昌、高伟波、朱继红：研究设计、论文修改