2024, Vol. 33
2. 广州微远基因科技有限公司，广州 510700
颅脑手术后患者易出现细菌感染，进而引发脑脓肿、脑炎及脑膜炎等疾病。神经外科中的颅内感染患者主要由手术或外伤引发，常见致病菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌[1]。鲍曼不动杆菌（Acinetobacter Baumannii）属于革兰阴性杆菌，是一种严格需氧、非乳糖发酵的条件致病菌，是人体皮肤、黏膜等部位的正常菌群。此类细菌的繁殖和传播能力较强，临床上易产生多重耐药、广泛耐药和泛耐药现象，增加了感染后临床用药选择难度（筛选治疗鲍曼不动杆菌引发感染的敏感药物较难。）鲍曼不动杆菌颅内感染患者的比率逐年升高，且由于抗生素的滥用也使得鲍曼不动杆菌的耐药性日益增强，其治疗难度也相应增高，患者病死率较高[1-2]。多重耐药鲍曼不动杆菌（multi-drug resistant acinetobacter baumannii，MDR-AB）所致的颅内感染治疗难度及致死率较一般耐药鲍曼不动杆菌感染患者高，一旦出现此类感染，患者治愈率极低，且国内外成功治疗案例也较少[3]。本研究选取神经外科ICU 2021年11月至2022年8月收治的48例颅内MDR-AB感染患者，按治疗方式的不同对这48例患者的临床资料进行对比分析，探讨鞘内联合静脉应用多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR-AB临床疗效分析。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2021年11月至2022年8月收治的48例颅内MDR-AB感染患者。观察组24例患者，男性16例，女性8例；年龄18~68岁，年龄（33.7±14.4）岁；其中10例高血压性脑出血，5例颅内动脉瘤破裂出血，6例颅内肿瘤，3例重型颅脑损伤。对照组24例，男性17例，女性7例；年龄19~67岁，年龄（39.4±14.8）岁；11例行高血压性脑出血，4例颅内动脉瘤破裂出血，7例颅内肿瘤，2例重型颅脑损伤。
1.2 纳入标准⑴行开颅手术；⑵入组患者送检脑脊液细菌培养及药敏，同时送检脑脊液进行二代宏基因测序技术（metagenomic Next Generation Sequencing, mNGS）（广州微远基因科技有限公司），脑脊液常规细菌培养提示多重耐药鲍曼不动杆菌（仅对舒巴坦、多黏菌素、替加环素敏感），或（和）mNGS测序确定致病菌为鲍曼不动杆菌，且存在耐药基因。多重耐药鲍曼不动杆菌定义为：潜在对该菌有抗菌活性的三类及以上的抗菌药物耐药；⑶符合以下至少2条症状：体温 > 38.0 ℃、头痛、脑膜刺激征及颅神经体征；⑷脑脊液葡萄糖/血浆葡萄糖 < 0.5，脑脊液有核细胞 > 10×106个/L，脑脊液蛋白 > 0.45 g/L；⑸腰椎穿刺测颅内压力小于300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑹患者或家属知情同意，并签署知情同意书。
1.3 排除标准⑴合并心、脑、肝及肾等严重器官性疾病者；⑵脑室积血或积脓患者；⑶合并血液系统疾病者；⑷颅内有其他细菌感染者；⑸合并免疫系统疾病者。本文严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，经河南省人民医院医学伦理委员会批准，审批号：（2022）伦审第（07）号。
1.4 治疗方法所有患者入院治疗期间给予常规对症治疗，如控制颅内压、防治脑水肿、控制血压、营养脑神经、纠正电解质紊乱及酸碱失衡、防治缺氧及CO2蓄积等。
根据2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，多重耐药不动杆菌感染常根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等[4]。
本研究按治疗方式的不同分为2组，参考随机双盲分组法将48例患者随机分成两组。观察组患者鞘内联合静脉应用多黏菌素E甲磺酸钠（正大天晴药业集团股份有限公司）治疗。患者采用多黏菌素E甲磺酸钠静脉滴注（150 mg CBA，每12 h 1次）、舒巴坦静脉滴注（2.0 g，每8 h 1次）联合腰大池持续引流治疗。患者呈侧卧位，保持屈膝姿势，医师对L3~L4或L4~L5间隙进行消毒处理，常规给予利多卡因进行局部麻醉。经腰椎引流穿刺装置（美敦力）开展穿刺术，待流出脑脊液后，引流导管置入腰椎管蛛网膜下腔间隙中10~15 cm，皮下潜行4~6 cm，减少逆行性感染率，待脑脊液通畅流出后，连接引流装置，然后给予弹力绷带（3M）沿腰椎走向固定引流管，合理调节引流滴速，控制引流量为每日200~300 mL。同时，将多黏菌素E甲磺酸钠（4.1 mg CBA，每24 h 1次）注入生理盐水10 mL中，混合均匀后经鞘内注射用药，注射过程中注意控制推药速度，确保速度不超过1.0 mL/min，每次注射完之后夹闭2 h，多黏菌素E甲磺酸钠用药疗程为2~4周。患者在达到临床治愈标准后，即可停止局部应用多黏菌素并拔出腰大池引流管，引流管留置2~3周，若引流管堵塞或引流不畅，及时更换腰大池引流管。每次鞘内注射时严格按照鞘内注射院内感染防控操作流程（图 1），减少医源性感染率。临床治愈标准为排除身体其他部位感染后，1~2周内下列指标连续3次正常为临床治愈：(1)体温正常；(2)临床感染体征消失；(3)血液白细胞、中性粒细胞、降钙素原等感染指标正常。(4)脑脊液常规白细胞数量符合正常标准；(5)脑脊液生化显示糖含量正常，脑脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66；对照组患者静脉应用替加环素静脉滴注（100 mg，每12 h 1次）、舒巴坦静脉滴注（2.0 g，每8 h 1次），同时留置腰池引流管，并将替加环素（10 mg，每12 h 1次）进行鞘内注射，操作步骤及注意事项同观察组。
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| 图 1 鞘内注射院内感染防控操作流程图 |
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观察两组患者治疗后的临床疗效，且详细观察治疗前与治疗后的各项临床指标，包括体温、脑脊液指标变化（脑脊液白细胞计数、蛋白质、葡萄糖、氯化物含量）、血液炎性指标（血常规、CRP、PCT）、肝肾功能等指标。临床治愈标准：体温连续7 d以上正常，脑膜刺激征消失，血常规检查正常，连续3次脑脊液常规及生化检查正常，细菌培养结果阴性。
1.6 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，本次研究数据均符合正态分布，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用率表示，组间比较行χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果治疗前，观察组与对照组丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、肌酐、尿素组间数据对比分析显示均差异无统计学意义（P > 0.05），提示患者基线情况基本一致，见表 1。治疗4周后，对患者的脑脊液、血液感染指标进行对比，观察组各项指标优于对照组，差异均具有统计学意义（均P < 0.05）。观察组患者治疗前后肝肾功能指标（丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、肌酐和尿素）组间数据对比差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
| 指标 | 观察组 | 对照组 | t/χ2值 | P值 |
| 年龄(岁，x±s) | 33.7±14.4 | 39.4±14.8 | 1.355 | 0.182 |
| 男/女[例(%)] | 16/8 | 17/7 | 0.097 | 0.755 |
| 脑脊液相关指标(x±s) | ||||
| 白细胞计数(×106/L) | 6 578±215 | 6 469±298 | 1.453 | 0.153 |
| 蛋白质(g/L) | 2.1±0.8 | 2.3±0.7 | 0.759 | 0.452 |
| 葡萄糖(mmol/L) | 1.3±0.4 | 1.1±0.5 | -1.532 | 0.133 |
| 氯（mmol/L） | 1.1±0.3 | 1.2±0.2 | 0.922 | 0.361 |
| 单核细胞计数（×106/L） | 6 375±161 | 6 310±195 | 1.259 | 0.214 |
| 体温（℃） | 38.5±0.6 | 38.4±0.8 | 0.490 | 0.627 |
| 血液相关指标(x±s) | ||||
| 白细胞计数（×109/L） | 10.3±1.8 | 10.1±2.1 | 0.354 | 0.725 |
| 中性粒细胞计数（×109/L） | 9.6±2.3 | 9.8±2.1 | 0.315 | 0.754 |
| 降钙素原（ng/mL） | 1.9±1.1 | 1.8±1.3 | 0.288 | 0.775 |
| C反应蛋白(μg/L) | 35.3±5.1 | 35.5±3.3 | 1.240 | 0.873 |
| GCS评分 | 8.2±3.5 | 9.4±3.2 | 1.278 | 0.208 |
| APACHE Ⅱ评分 | 18.0±3.0 | 17±4.0 | 0.980 | 0.332 |
| 腰大池留置时间（d） | 12±2.1 | 11.8±2.3 | 0.315 | 0.754 |
| 肝功能(x±s) | ||||
| 丙氨酸转氨酶（U/L） | 45.2±9.8 | 45.7±8.5 | 0.189 | 0.851 |
| 谷草转氨酶（U/L） | 42.1±3.1 | 42.7±4.5 | 1.345 | 0.185 |
| 总胆红素（μmol/L） | 13.6±2.5 | 14.1±3.2 | 0.603 | 0.549 |
| 直接胆红素（μmol/L） | 6.1±1.7 | 5.8±2.3 | 0.514 | 0.610 |
| 间接胆红素（μmol/L） | 11.5±2.2 | 10.8±1.7 | 1.233 | 0.224 |
| 肾功能(x±s) | ||||
| 肌酐（μmol/L） | 85.2±8.1 | 82.9±7.5 | 1.021 | 0.313 |
| 尿素（mmol/L） | 5.6±1.1 | 5.9±1.2 | 0.903 | 0.371 |
| 患者原发病 | ||||
| 重型颅脑损伤（n, %） | 3(12.5) | 2(8.3) | 0.000 | 1.000 |
| 颅内肿瘤（n, %） | 6(25) | 7(29.2) | ||
| 动脉瘤破裂出血（n, %） | 5(20.8) | 4(16.7) | ||
| 高血压性脑出血（n, %） | 10(41.7) | 11(45.8) |
| 治疗4周后临床疗效 | 观察组 | 对照组 | t/χ2/Z值 | P值 |
| 脑脊液感染相关指标 | ||||
| 白细胞计数(×106/L) | 50±8 | 209±27 | 27.661 | < 0.001 |
| 蛋白质(g/L) | 0.4±0.1 | 0.5±0.2 | 3.163 | 0.003 |
| 葡萄糖(mmol/L) | 3.8±1.0 | 3.0±0.7 | -3.525 | 0.001 |
| 氯（mmol/L） | 1.1±0.3 | 1.4±0.2 | 4.076 | < 0.001 |
| 单核细胞计数（×106/L） | 48±6 | 198±17 | 40.762 | < 0.001 |
| 体温（℃） | 36.5±0.6 | 37.8±1.1 | 5.083 | < 0.001 |
| 血液感染相关指标 | ||||
| 白细胞 | 5.3±1.7 | 9.1±2.0 | 7.092 | < 0.001 |
| 中性粒细胞计数 | 4.8±0.4 | 7.8±1.1 | 12.556 | < 0.001 |
| 降钙素原（ng/mL） | 0.5±0.1 | 1.2±0.4 | 8.317 | < 0.001 |
| C反应蛋白(μg/L) | 7.8±2.1 | 15.5±2.3 | 12.112 | < 0.001 |
| 肝功能指标 | ||||
| 丙氨酸转氨酶（U/L） | 49.2±8.8 | 48.7±7.5 | 0.212 | 0.833 |
| 谷草转氨酶（U/L） | 35.9±4.2 | 37.5±6.1 | 1.058 | 0.295 |
| 总胆红素（μmol/L） | 12.6±2.3 | 13.1±2.9 | 0.662 | 0.511 |
| 结合胆红素（μmol/L） | 8.2±1.1 | 7.8±1.3 | 1.151 | 0.256 |
| 非结合胆红素（μmol/L） | 12.5±1.4 | 11.7±1.6 | 1.843 | 0.072 |
| 肾功能相关指标 | ||||
| 肌酐（umol/L） | 92.2±8.1 | 88.9±7.4 | 1.474 | 0.147 |
| 尿素（mmol/L） | 6.6±2.1 | 6.1±1.7 | 0.907 | 0.369 |
| 痊愈率 | 21% | 15% | 4.000 | 0.046 |
颅内感染起病急、病程进展迅速、病情复杂、较难控制，并且诊断难度较大，临床治疗颇为棘手，严重颅内感染若形成脑脓肿，即使采取手术治疗，病死率仍高达10%~15%[5]。因此，采用合理药物控制颅内感染对改善患者预后具有重要意义[6]。研究显示，术后发生脑膜感染的患者比率约为5.6%~8.9%，病死率较高，严重影响患者生活质量和身体健康[7-8]。
颅内感染的诊断，中枢神经系统感染的诊断分为临床诊断和病原学确诊诊断。宏基因组学检测技术、脑脊液PCT及乳酸检测能协助诊断[9-11]。本研究患者均同时送脑脊液常规细菌培养及mNGS检测，有30%脑脊液细菌培养阳性，药敏结果与mNGS耐药基因检测结果一致。
脑脊液常规细菌培养阳性率较低，且时效性不高，入组患者常规送检脑脊液细菌培养及药敏，同时送检脑脊液mNGS测序，脑脊液常规细菌培养提示多重耐药鲍曼不动杆菌（仅对舒巴坦、替加环素、多黏菌素均敏感），或（和）二代基因测序为鲍曼不动杆菌，且存在耐药基因。鲍曼不动杆菌属于革兰阴性杆菌，可定植于人体的多个部位，繁殖能力较强，是一种严格需氧、非乳糖发酵的条件致病菌，能够引发多种感染，如伤口感染、肺炎、脑膜炎及尿路感染等，是目前广泛流行的致病菌及医院感染中常见病原体。研究显示，鲍曼不动杆菌引发的脑膜炎病死率为15.6%~33.3%，病死率较高，给患者生命健康带来了严重威胁[12-15]。近年来，抗生素等药物的滥用也使得鲍曼不动杆菌的耐药性日益增强，导致感染治疗难度增加，成为多重耐药性细菌之一。由于鲍曼不动杆菌对多种抗生素耐药，且耐药机制复杂，因此选择合理剂量及有校的抗菌药物对于治疗疾病具有重要意义[16]。
药物血脑屏障的透过率及脑脊液中的浓度是影响CNSIs治疗效果的关键因素。多黏菌素类药物分子量相对较大，不易透过血脑屏障，脑脊液浓度仅为血清的5%[17-18]，需大剂量静脉给药才能达到杀菌浓度，而大剂量静脉用药易引起肾损伤及中枢神经毒性。鞘内注射多黏菌素可通过脑脊液循环快速起效，有效避开血脑脊髓屏障，从而直接发挥药物疗效，具有给药量少、作用力强、生物利用度高和毒副作用小等优点。因此对于MDR革兰阴性菌导致的中重度中枢神经系统感染，由于剂量相关的毒性反应无法通过增加药物的全身剂量来确保抗感染疗效时，可通过鞘内注射多黏菌素提高脑脊液药物浓度，减少不良反应发生风险[19-20]。
2013年的一项回顾性研究使用IVT/ITH注射联合静脉多黏菌素治疗MDR/XDR鲍曼不动杆菌神经系统感染，临床治愈率达到95.65%，住院病死率降低至8.7%[21]，鞘内注射给药是通过腰大池引流管，将药物直接注入蛛网膜下腔，不用经过血－脑屏障，可使药物随脑脊液循环到达蛛网膜下腔及脑室系统，并很快达到有效的血药浓度，从而弥散在脑脊液中发挥治疗作用，并且短期反复给药，维持药物有效浓度，是一种较好的给药途径和治疗颅内感染的方法。在应用过程一定要严格无菌操作，防止医源性感染。腰大池穿刺置管持续脑脊液外引流是一种体液引流装置，能够将感染性或血性异常脑脊液排除体外，从而降低颅内压，防止脑牵拉伤和相关并发症的发生。
2015年一项前瞻性研究使用CMS治疗MDR鲍曼不动杆菌颅内感染，临床治愈率达到87.0%，而替加环素为抑菌剂，临床治愈率仅为55%[22]，多黏菌素E是由多黏芽胞杆菌产生的多肽类抗生素，对于多种革兰阴性菌均有抗菌效果，抗菌谱较广，能够显著抑制和杀灭细菌，且对于细胞的毒性较弱，因此临床广泛应用于细菌感染的治疗中。本研究采用腰大池持续引流与多黏菌素E鞘内静脉注射联合治疗，具有显著的治疗效果。腰大池持续引流能够将感染液引流至体外，有助于及时清除感染灶以免感染进一步恶化，满足外科感染的基本治法。本研究结果表明，与对照组比较，观察组治疗后脑脊液白细胞计数与蛋白质指标较治疗前显著降低，葡萄糖水平更高，说明采用黏菌素E静脉注射联合腰大池持续引流有助于减轻炎症，显著改善了脑脊液相关指标。2组肾功能不全、肝功能不全发生率比较，差异无统计学意义；观察组痊愈率和病死率优于对照组，差异有统计学意义，说明患者采用联合治疗后，痊愈患者比率增高，治疗效果显著，同时患者预后较好。
综上所述，对鲍曼不动杆菌导致的颅内感染患者，行腰大池持续引流联合多黏菌E鞘内注射治疗疗效显著，能够显著改善患者预后，降低病死率。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王炬：数据整理、论文撰写；任志强、栗艳茹、张明、韩冰莎：数据收集及整理；许嬛：工作支持、研究设计；冯光：研究设计、论文修改
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