2024, Vol. 33
急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是危重患者的常见疾病，可导致慢性肾功能不全，增加患者病死率[1]。随着肾脏超声在重症监护病房(intensive care unit, ICU)的广泛应用，越来越多的研究探讨肾内多普勒指标对危重患者AKI的诊断和预测价值。肾内(节段/叶间)动脉的多普勒频谱得出的肾动脉阻力指数(renal resistive index, RRI)是最常用的，但近期研究表明，RRI对危重患者AKI的评估价值有限[2-4]。RRI是一个受多种因素影响的综合参数，如年龄[5]、肾外或肾血流动力学因素[6-7]和动脉硬化[8]，因此如何解释复杂临床环境中RRI变化的临床意义存在挑战。基于对血流量评估的能量多普勒超声(power Doppler ultrasound, PDU)半定量评分用于肾脏灌注的直观评估，且相较于彩色多普勒，其在血流相对缓慢的肾皮质评估价值更优。研究表明，PDU评分对危重患者AKI具有早期预测价值[9]。此外，液体过负荷和肾淤血是AKI发生的重要病理生理机制，可增加AKI发生率，延长机械通气时间，导致患者死亡[10]。肾静脉多普勒波形(renal venous Doppler waveform, RVDW)是一种很有前途的AKI评估工具，在心脏手术后患者[11-12]和心力衰竭患者[13]中的应用价值已有报道。
因此，本研究旨在探讨RRI、PDU评分和RVDW模式对危重患者28 d肾功能预后的预测价值，并将肾内多普勒指标纳入临床指标建立列线图预测模型。
1 资料与方法 1.1 研究对象该研究为单中心前瞻性观察性研究，以2018年1月至2022年10月于沧州市中心医院急诊ICU住院的危重患者作为研究对象，排除标准：①年龄 < 18岁；②尿路梗阻导致的肾功能不全；③基础肌酐清除率 < 30 mL/min的慢性肾脏疾病患者；④AKI恢复期；⑤因腹胀超声显示不清；⑥腹腔内压 > 15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑦因无法识别肾内动脉和静脉而无法获取RRI及RVDW；⑧孕妇；⑨28 d内死亡；⑩住院期间放弃治疗。本研究获沧州市中心医院伦理委员会批准[批准文号：2021-235-02(Z)]。
1.2 一般资料记录患者的一般资料，包括性别、年龄、体重指数、合并症、主要诊断等，于入ICU 24 h内行肾脏超声检查，并记录行超声检查时的心率、平均动脉压、血管活性药物的类型和剂量、氧疗参数以及行超声检查前6 h的尿量。入ICU后24 h进行急性生理和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE) Ⅱ和序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分。
AKI诊断分期标准依据2012年“改善全球肾脏病预后组织”所制定的标准。基线肌酐值定义为入院前一年内最低血清肌酐浓度，或急性疾病消退后恢复到正常水平的最低肌酐浓度。如仍无法获得，通过肾脏疾病饮食调整公式假设肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)为75 mL/(min-1·1.73 m2)]计算而得[14]。公式如下：GFR [mL/(min-1·1.73 m2)] =186×肌酐－1.154×(年龄)－0.203×(女性×0.742)×(中国人×1.233) (肌酐的单位为mg/dL)。肾功能恢复定义为肌酐正常化和(或)降至基线水平50%，尿量正常[15]。入组28 d进行随访，记录存活/死亡、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的应用、机械通气持续时间、肾功能不全持续时间和住ICU时间。
1.3 RRI、PDU评分及RVDW模式测定在通过液体治疗或应用血管活性药物使平均动脉压≥65 mmHg后，由一名有足够经验的ICU医师进行肾脏超声检查。大多数患者肾内多普勒指标使用CX30(飞利浦，美国波赛尔)或迈瑞M9(迈瑞医药，中国深圳)超声系统的凸阵探头于右肾获取肾脏长轴切面后进行测量。RRI测量方法[16]：采用彩色多普勒模式显示肾内血管情况，定位一条叶间动脉进行脉冲多普勒检查，测量收缩期峰流速(peak systolic velocity，PSV)及舒张末期最低流速(end-diastolic velocity，EDV)，RRI=(PSV-EDV)/PSV，3次测量后取平均值。PDU评分测量方法：采用PDU模式观察肾血流灌注情况，获得最佳的血流图像后保存，按照下列标准进行评分：0分为未检测到肾脏血流；1分为肾门处可见少许血流；2分为大部分肾实质可见叶间动脉血流；3分为整个视野中肾血管到弓状动脉均可见。RVDW测量方法[17]：采用彩色多普勒模式显示肾内血管情况，将脉冲多普勒取样容积放置于远端肾盏与肾皮质连接处的叶间动脉、静脉血管形成的红蓝相伴的彩色血流上，动脉频谱(高于基线)和静脉频谱(低于基线)均清晰可见为标准满意的波形。RVDW模式分级定义如下：1分为低于基线的肾叶间静脉频谱呈正常连续单相血流；2分为静脉血流不连续，呈收缩期及舒张期双相血流；3分为静脉血流不连续，仅呈舒张期单相血流。56例(29.9%)患者的RVDW模式是通过对185张RRI图像的回顾性分析获得的，标准满意的RVDW图像是由具有足够经验的对临床结果不知情的ICU医师筛选。
1.4 统计学方法计数资料以个数(百分比)表示，两组比较采用卡方检验。计量资料使用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验，符合正态性分布的以均数±标准差(x±s)表示，两组比较采用独立样本t检验，不符合正态性分布的以中位数(四分位数)[M(Q1, Q3)]表示，两组比较采用非参数检验。通过单因素和多因素COX回归分析确定28 d肾功能不全的相关因素。基于与28 d肾功能不全独立相关的因素制定列线图模型。绘制生存受试者操作者特征(receiver operator characteristic, ROC)曲线评估各指标对28 d肾功能不全的预测价值，各指标的曲线下面积(area under the curves, AUC)的比较采用Delong检验。采用IBM SPSS 26.0和R语言4.0.3进行统计检验。所有检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况入选入住ICU的危重患者446例，按照排除标准排除不符合本研究要求的病例259例，包括基础肌酐清除率 < 30 mL/min的慢性肾脏疾病患者10例，AKI恢复期者9例，未获取满意的RRI图像者21例，未获得满意肾静脉频谱图像者129例，28 d内死亡者80例，28 d失访者10例，故最终有187例危重患者纳入分析。其中脓毒症患者63例(63/187，33.7%)，急性心力衰竭患者57例(57/187，30.5%)，多发伤患者15例(15/187，8.0%), 慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者11例(11/187，5.9%)，其他病因患者41例(41/187，21.9%)。肾功能评估情况如下：入组时，无AKI者97例，AKI 1期48例，AKI 2期24例，AKI 3期18例；28 d随访时，有16例患者仍存在肾功能不全，2例仍需要CRRT。依据患者28 d时肾功能情况分为2组：28 d肾功能正常组及28 d肾功能不全组。28 d肾功能不全定义为入ICU 28 d未能达到肾功能恢复。
2.2 28 d肾功能正常及肾功能不全两组间一般资料比较28 d肾功能不全组的男性比例、SOFA评分、低机械通气时间及住ICU时间明显高于28 d肾功能正常组(P < 0.05)(见表 1)。
| 指标 | 全体(n=187) | 肾功能正常组(n=171) | 肾功能不全组(n=16) | χ2/Z/t值 | P值 |
| 男性(n，%) | 114(61.0) | 100(58.5) | 14(87.5) | 5.178 | 0.023 |
| 年龄(岁)a | 66(52, 73) | 66(52, 73) | 61(35, 74) | -1.015 | 0.310 |
| 体重指数(kg/m2)a | 24.8(22.0, 26.8) | 24.4(21.9, 26.7) | 25.8(24.4, 27.1) | 0.700 | 0.089 |
| 合并高血压(n，%) | 91(48.7) | 85(49.7) | 6(37.5) | 0.873 | 0.350 |
| 合并糖尿病(n，%) | 44(23.5) | 42(24.6) | 2(12.5) | 0.608 | 0.436 |
| APACHE II评分b | 19±8 | 19±8 | 20±6 | -0.951 | 0.343 |
| SOFA评分 a | 8(4, 11) | 8(4, 11) | 11(9, 13) | 2.725 | 0.006 |
| 心率(次/min)b | 96±21 | 97±21 | 85±17 | 2.263 | 0.025 |
| 平均动脉压(mmHg)a | 86(77, 98) | 86(78, 98) | 89(75, 105) | 0.452 | 0.651 |
| 应用血管活性药物(n，%) | 90(48.1) | 84(49.1) | 6(37.5) | 0.792 | 0.374 |
| 应用机械通气(n，%) | 116(62.0) | 108(63.2) | 8(50.0) | 1.076 | 0.300 |
| 氧合指数(mmHg)a | 229(157, 302) | 229(157, 303) | 229(158, 297) | -0.036 | 0.971 |
| 乳酸(mmol/L)a | 2.1(1.2, 3.3) | 2.1(1.2, 3.3) | 1.3(1.0, 4.5) | -1.128 | 0.259 |
| 28 d机械通气天数(d)a | 5(0, 11) | 4(0, 10) | 18(5, 22) | 2.498 | 0.012 |
| 28 d住ICU天数(d)a | 8(5, 17) | 8(5, 15) | 26(13, 28) | 3.771 | < 0.001 |
| 注：a为M(Q1, Q3)，b为(x±s)；AKI为急性肾损伤，APACHE-Ⅱ评分为急性生理学与慢性健康状况-Ⅱ评分，ICU为重症监护室，SOFA评分为序贯器官衰竭评分 | |||||
28 d肾功能不全组的基础肌酐、入组时肌酐、入组时RRI、RVDW模式、肾功能不全持续时间均明显高于28 d肾功能正常组(P < 0.05)；而应用CRRT比例、每小时尿量和PDU评分明显低于28 d肾功能正常组(P < 0.05)，见表 2。
| 指标 | 全体(n=187) | 肾功能正常组(n=171) | 肾功能不全组(n=16) | χ2/Z值 | P值 |
| 基础肌酐(μmol/L) a | 74(59, 89) | 72(58, 86) | 109(85, 114) | 4.580 | < 0.001 |
| 入组时肌酐(μmol/L) a | 107(73, 177) | 100(71, 153) | 273(186, 450) | 5.258 | < 0.001 |
| 尿量(mL/h)a | 60(30, 100) | 60(40, 100) | 25(5, 95) | -2.737 | 0.006 |
| RRI a | 0.663(0.600, 0.719) | 0.652(0.600, 0.711) | 0.717(0.667, 0.758) | 2.558 | 0.011 |
| PDU评分 a | 3 (2, 3) | 3 (2, 3) | 2(1, 2) | -3.587 | < 0.001 |
| RVDW a | 1(1, 2) | 1(1, 2) | 2 (1, 3) | 4.489 | < 0.001 |
| 应用CRRT(n，%) | 38 (20.3) | 25 (14.6) | 13 (81.3) | 36.11 | < 0.001 |
| 肾功能不全持续时间(d)a | 1 (0, 5) | 0 (0, 4) | 28 (28, 28) | 7.016 | < 0.001 |
| 注：a为M(Q1, Q3)；RRI为肾动脉阻力指数，RVDW为肾静脉多普勒频谱波形，CRRT为连续肾脏替代治疗，PDU为能量多普勒超声 | |||||
多因素Cox风险回归分析显示，只有RVDW模式和入组时肌酐是28 d肾功能预后的独立影响因素，见表 3。本研究基于RVDW模式和入组时肌酐建立了预测28 d肾功能预后的列线图(图 1)。变量的每一个水平在量表上指向一个特定的评分。每个变量的评分求和之后的总评分可以预测单一患者28 d肾功能不全的概率。
| 指标 | Cox单因素分析 | Cox多因素分析 | |||
| HR(95% CI) | P值 | HR(95% CI) | P值 | ||
| 尿量(mL/h) | 0.996(0.994, 0.998) | < 0.001 | 0.998(0.996, 1.001) | 0.137 | |
| RRI | 22.890(3.822, 137.100) | 0.001 | 3.058(0.423, 22.130) | 0.268 | |
| PDU评分 | 0.599(0.465, 0.770) | < 0.001 | 0.906(0.684, 1.201) | 0.494 | |
| RVDW模式 | 1.783(1.352, 2.352) | < 0.001 | 1.604(1.169, 2.202) | 0.003 | |
| 入组时肌酐(μmol/L) | 1.008(1.006, 1.011) | < 0.001 | 1.007(1.005, 1.010) | < 0.001 | |
| APACHE Ⅱ评分 | 1.026(1.004, 1.049) | 0.020 | 1.001(0.974, 1.029) | 0.936 | |
| SOFA评分 | 1.080(1.039, 1.123) | < 0.001 | 1.019(0.967, 1.073) | 0.485 | |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，RRI为肾动脉阻力指数，RVDW为肾静脉多普勒频谱波形，PDU为能量多普勒超声 | |||||
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| 注：RVDW为肾静脉多普勒频谱波形 图 1 危重患者基于RVDW模式和入组肌酐建立的预测28 d肾功能不全的列线图 Fig 1 Nomogram based on RVDW and creatinine upon enrollment for predicting 28-day renal dysfunction in critically ill patients |
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以28 d仍有肾功能不全为阳性定义为1，绘制RRI、PDU评分、RVDW模式、入组时肌酐及列线图预测14 d及28 d肾功能不全的生存ROC曲线，见表 4。
| 指标 | AUC | P值 | AUC的95%CI | 临界值 | 敏感度(%) | 特异度(%) | 约登指数 | |
| 最小值 | 最大值 | |||||||
| 14 d肾功能预后 | ||||||||
| RRI | 0.711 | < 0.05 | 0.593 | 0.828 | ≥0.733 | 46.2 | 90.7 | 0.368 |
| PDU | 0.704 | < 0.05 | 0.602 | 0.807 | ≤2 | 76.9 | 55.9 | 0.328 |
| RVDW模式 | 0.729 | < 0.05 | 0.626 | 0.832 | ≥2 | 65.4 | 76.4 | 0.418 |
| 入组时肌酐(μmol/L) | 0.874 | < 0.05 | 0.811 | 0.937 | ≥113 | 96.2 | 61.5 | 0.576 |
| 列线图 | 0.918 | < 0.05 | 0.871 | 0.964 | ≤94.9 | 92.3 | 77.0 | 0.693 |
| 28 d肾功能预后 | ||||||||
| RRI | 0.693 | < 0.05 | 0.542 | 0.845 | ≥0.733 | 50.0 | 88.9 | 0.389 |
| PDU | 0.742 | < 0.05 | 0.617 | 0.868 | ≤2 | 81.2 | 54.4 | 0.356 |
| RVDW模式 | 0.771 | < 0.05 | 0.652 | 0.890 | ≥2 | 75.0 | 74.9 | 0.499 |
| 入组时肌酐(μmol/L) | 0.898 | < 0.05 | 0.840 | 0.956 | ≥130 | 100.0 | 66.7 | 0.667 |
| 列线图 | 0.924 | < 0.05 | 0.865 | 0.983 | ≤85.9 | 81.2 | 90.6 | 0.719 |
| 注：AUC为曲线下面积，95%CI为95%可信区间，RRI为肾动脉阻力指数，RVDW为肾静脉多普勒频谱波形，PDU为能量多普勒超声 | ||||||||
列线图预测14 d肾功能不全[(AUC=0.918, 95%可信区间(confidence interval，CI): 0.871~0.964, P < 0.05]的表现最好，且AUC显著高于单独指标(均P < 0.05)，见图 2。列线图预测28 d肾功能不全(AUC=0.924, 95%CI: 0.865~0.983，P < 0.05)的表现也最好，且AUC显著高于除入组时肌酐外的其他单独指标(均P < 0.05)，见图 3。列线图预测28 d肾功能不全的最佳临界值为85.9，敏感度为81.2%，特异度为90.6%，约登指数为0.719。
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| 注：AUC为曲线下面积，95%CI为95%可信区间，RRI为肾动脉阻力指数，ROC曲线为受试者工作特征曲线，RVDW为肾静脉多普勒频谱波形，PDU为能量多普勒超声 图 2 RRI、PDU评分、RVDW模式、入组时肌酐及列线图预测14 d肾功能不全的生存ROC曲线分析(A)及各指标AUC的条形图(B) Fig 2 Survival ROC curves for RRI, PDU score, RVDW pattern, creatinine upon enrollment and nomogram as predictors of 14-day renal dysfunction (A) and Bar graph of the AUC of each indicator (B) |
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| 注：AUC为曲线下面积，95%CI为95%可信区间，RRI为肾动脉阻力指数，ROC曲线为受试者工作特征曲线，RVDW为肾静脉多普勒频谱波形，PDU为能量多普勒超声 图 3 RRI、PDU评分、RVDW模式、入组时肌酐及列线图预测28 d肾功能不全的生存ROC曲线分析(A)及各指标AUC的条形图(B) Fig 3 Survival ROC curves for RRI, PDU score, RVDW pattern, creatinine upon enrollment and nomogram as predictors of 28-day renal dysfunction (A) and Bar graph of the AUC of each indicator (B) |
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Kaplan-Meier生存分析显示，列线图总评分 > 85.9及≤85.9两组的肾功能不全中位持续时间分别为0 d和22 d，Cox回归分析显示列线图分组与28 d肾功能不全的HR=0.220, 95%CI: 0.129~0.376, P < 0.001)，见图 4。
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| 注：RVDW为肾静脉多普勒频谱波形 图 4 Kaplan–Meier生存曲线分析基于RVDW模式和入组时肌酐建立的列线图模型与28 d肾功能不全的关系 Fig 4 Kaplan–Meier analysis of nomogram based on RVDW and creatinine upon enrollment for 28-day renal dysfunction |
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本研究中，RRI在预测14 d及28 d肾功能不全方面表现不佳，且并非28 d肾功能不全的独立影响因素。RRI并非肾脏损伤的特异度标志，它受肾外、肾内血流动力学因素的影响。全身血流动力学对RRI的影响可以从公式中推断出来[6]，即对于任何给定的肾内血管阻力，RRI公式中的PSV和EDV分别是动脉压峰值和舒张末期压的直接函数。O’Neill的数学分析[18]和临床研究[8, 19-20]证实，RRI受脉压差的明显影响。动脉硬化可导致主动脉的压力脉动性增加，并通过其血流动力学后果影响RRI。年龄是已知的RRI的决定因素[21]，二者呈非线性相关(40岁后RRI急剧增加)[5]。此外，RRI与慢性肾脏疾病病理改变(如肾小球硬化、动脉硬化和小管间质病变)的发生率显著相关[22-24]。高龄、血流动力学不稳定、动脉硬化、慢性肾脏病变等在危重患者中很常见，可能影响RRI水平，限制RRI的应用价值。
本研究中，PDU评分在预测28 d肾功能不全方面略优于RRI，但也并非28 d肾功能不全的独立影响因素。PDU显示的是动脉和静脉血流量的总的多普勒能量信号，与显示平均频移的彩色多普勒超声有本质区别，具有以下优点：与相对角度无关，无混叠，对慢血流的检测敏感度较高。在大多数肾脏，PDU显示几乎覆盖整个肾皮质的呈弥漫性均匀的红色。在肾移植患者中，PDU评分较彩色多普勒超声评分，能更完整地显示移植肾血管树[25-26]，在检测移植后早期急性排斥反应和肾功能障碍方面也优于RRI[27-29]。然而，PDU评分的下列局限性一定程度影响了其应用价值：①受增益及彩色标尺大小等因素影响；②具有明显的软组织闪光现象，结果可能受到呼吸运动的影响；③肥胖、腹部胀气等因素可能会影响PDU评分的结果。
本研究中，RVDW模式在预测28 d肾功能不全方面略优于RRI和PDU评分，也是28 d肾功能不全的独立影响因素并纳入列线图模型。正常的RVDW模式是位于基线以下的连续单相血流。随着静脉淤血的加重，RVDW模式逐渐变得不连续，断为两相：收缩期(S波)和舒张期(D波)。S波发生在右心室收缩时，此时右心房松弛，右房压第一次下降，静脉血流量通常最大。在右心室舒张时，三尖瓣打开导致右房压第二次下降，发生D波。当右房压升高时，S波随着右房压与体循环平均充盈压的平衡而降低，而D波随着三尖瓣打开后右心房充盈而相对增加。最后，S波完全消失，只留下一个单相D波。不连续的双相和单相肾静脉血流模式都是异常的。因此，RVDW可以用来评估静脉淤血。而越来越多的文献表明，AKI的生理基础之一是左右心房压升高，导致静脉淤血和肾水肿，这是RVDW可用来评估AKI的原因之一。此外，与右房压升高导致肾静脉回流障碍原理相似，AKI时，肾间质压力升高也会影响肾静脉的回流，进而导致肾静脉频谱模式变化。
基于入组时肌酐和RVDW模式的列线图模型对危重患者28 d肾功能不全的风险分层能力明显强于单个肾内多普勒频谱指标和临床指标。因此建议列线图诊断为高风险的患者须接受更多的肾功能监测和治疗。
本研究有下列几个局限性。首先，这是一项单中心研究，可能引起选择偏倚。其次，慢性肾脏疾病中肾小管间质和肾内血管病变是RRI升高的重要原因，尽管笔者排除了严重慢性肾功能障碍患者以限制这种影响。第三，在血流动力学干预后进行肾脏超声检查以尽可能减少血流动力学因素的影响。最后，尽管采用了盲法，29.9%的RVDW模式是通过回顾性筛查获得的。
入院时肌酐和RVDW模式是危重患者28 d肾功能不全的独立相关因素。基于这两个因素的列线图模型对28 d肾功能不全的预测价值优于单个肾内多普勒频谱指标和临床指标。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 支海君、李勇：研究设计；支海君、崔杰、袁孟威、赵雅宁、赵兴文、祝亭亭、贾春梅：研究实施和数据收集；支海君：数据整理、统计分析及论文撰写；李勇：论文修改
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