2024, Vol. 33
2. 广西医科大学研究生学院，南宁 530000
2. Graduate School, Guangxi Medical University, Nanning 530000, China
近十年来，体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗被广泛应用于严重心力衰竭和肺功能衰竭患者的救治，使用率呈指数级增长，并取得显著的临床疗效。现有的研究表明，ECMO支持治疗期间相关并发症急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)已经成为影响患者预后的重要影响因素，是目前临床上迫切需要解决的难题[1]。AKI既是重症患者常见的并发症，也是ECMO患者的严重并发症之一。在ECMO支持治疗的患者中，在ECMO支持治疗期间，AKI的发生率高达26%~85%[2-3]。现有的重症患者研究表明，重症患者在治疗期间发生的AKI，大部分在3~6个月内会转成慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)或终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)，是影响患者短期/长期预后的重要影响因素[4]。在危重症患者中，发生AKI的机制大部分是由于肾脏缺血再灌注及严重肾充血造成[5]，在ECMO支持治疗的患者中，肾脏缺血能在早期获得快速纠正。因此，ECMO支持治疗的患者发生的AKI可能在早期可以恢复。然而，目前关于ECMO支持治疗患者中发生AKI及AKI转归的相关研究尚少。近期有研究表明，危重症患者发生AKI后28 d的肾功能恢复情况，能够较好的预测AKI患者的远期转归[6]。因此，通过回顾性分析本院急诊监护病房(emergency intensive care unit, EICU)住院期间使用ECMO支持且合并AKI患者的临床资料，观察其28 d肾功能恢复情况，探讨影响肾功能恢复的相关因素，为临床治疗提供参考依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象此研究为回顾性观察性研究，收集2019年10月至2021年12月在广西壮族自治区人民医院急诊监护病房住院，需要ECMO支持治疗并合并AKI患者的临床资料。
1.2 AKI诊断标准AKI诊断符合2012年KDIGO(kidney disease：improving global outcomes，KDIGO)指南[7]，并根据KDIGO指南对AKI进行分期，1期：血清肌酐(serum creatinine, Scr)基础值的1.5~1.9倍或增加≥26.5 μmol/L，尿量 < 0.5 mL/(kg·h)，6~12 h；2期：Scr基础值的2.0~2.9倍，< 0.5 mL/(kg·h)，≥12 h；3期：Scr基础值的3倍，或肌酐升高至≥353.6 μmol/L；(或)开始进行肾脏替代治疗；(或)年龄 < 18岁时，eGFR下降 < 35 mL/(min·1.73 m2)，< 0.5 mL/(kg·h)，> 24 h或无尿≥12 h。当患者Scr和尿量符合不同分期时，采纳最高分期。
1.3 排除标准(1) 年龄 < 18周岁；(2)既往有肾脏手术史、慢性肾功能不全史、晚期肿瘤患者；(3)ECMO上机后存活 < 28 d；(4)妊娠期、哺乳期患者。
1.4 分组方法按照ECMO上机后第28天时的肾功能情况，将患者分为肾功能恢复组及肾功能未恢复组。
1.5 肾功能恢复定义肾功能恢复是指患者上机28 d时SCr水平小于或等于基线水平的150%；肾功能未恢复是指患者上机28 d时SCr水平大于基线水平的150%[8]。
1.6 观察指标 1.6.1 一般资料患者年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、合并疾病。
1.6.2 主要观察指标① ECMO期间AKI发生情况、SCr、48 h尿量、LAC、酸碱度(pH)、血管活性药物评分(vasoactive inotropic score，VIS)；②ECMO上机48 h的ECMO转速、ECMO流量、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、中心静脉压(central venous pressure，CVP)、出入量指标、VIS、血气指标、肌酐清除率、乳酸清除率、白细胞(white blood cell，WBC)、粒细胞(neutrophil，NEU)、血红蛋白(hemoglobin，HB)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血生化指标等。
1.6.3 VIS定义VIS指数是所有血管加压药和正性肌力药物用量的加权总和。VIS=多巴胺[μg/(kg·min)]+多巴酚丁胺[μg/(kg·min)]+10×米力农[μg/(kg·min)]+100×肾上腺素[μg/(kg·min)]+100×去甲肾上腺素[ug/(kg·min)]+10 000×血管加压素[U/(kg·min)]。
1.6.4 肌酐清除率定义肌酐清除率=(上机时肌酐－上机48 h肌酐)/上机时肌酐。
1.7 统计学方法呈正态分布的计量资料，以均数±标准差(x±s)表示，使用单因素方差分析比较组间差异。呈非正态分布的计量资料，用中位数(四分位数)[M(Q1, Q3)]表示，使用Mann-Whitney U检验比较组间差异。计数资料以频数(百分比)表示，使用χ2检验或Fisher精确检验。选择差异有统计学意义的变量进行向后逐步多因素Logistic回归。最终确定肾功能未恢复的独立危险因素。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)，评价确定的独立危险因素对ECMO合并AKI患者肾功能未恢复的诊断价值。所有数据分析均使用R(版本4.3.1)进行。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料本研究共纳入40例ECMO支持治疗合并AKI患者，根据患者28 d肾功能是否恢复，分为肾功能恢复组和肾功能未恢复组，其中肾功能恢复组28例(70%)，年龄19~78岁，(54.64±13.93岁)，未恢复组12例(30%)，年龄48~74岁，(61.08±9.59岁)；两组患者年龄、性别、BMI、SOFA评分APACHEⅡ评分、合并疾病比较差异无统计学意义(均P > 0.05)，见表 1。
| 指标 | 肾功能恢复组(n=28) | 肾功能未恢复组(n=12) | 统计值 | P值 |
| 年龄(岁)a | 54.71±13.73 | 61.08±9.59 | 2.122 | 0.153 |
| 男性例数(%)b | 18(64.29) | 10(83.33) | 0.686 | 0.408 |
| BMI(kg/m2)a | 23.70±3.20 | 23.58±2.39 | 0.014 | 0.908 |
| SOFA评分c | 13.00(11.75, 15.00) | 13.00(13.00, 14.50) | 0.489 | 0.484 |
| APACHE Ⅱ评分 | 32.00(27.00, 33.25) | 33.00(32.75, 40.00) | 2.576 | 0.109 |
| 合并疾病b | ||||
| 糖尿病, 例数 | 8(28.57) | 2(16.67) | 0.159 | 0.690 |
| 冠心病, 例数 | 10(35.71) | 6(50.00) | 0.243 | 0.622 |
| 高血压, 例数 | 8(28.57) | 6(50.00) | 0.884 | 0.347 |
| 注：a为x±s；b为(例，%)；c为M(Q1, Q3)；APACHEⅡ评分为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，BMI为体质量指数 | ||||
上机时肾功能恢复组SCr、BUN、LAC、VIS均小于肾功能未恢复组(均P < 0.05)；上机48 h后，肾功能恢复组总尿量、ΔVIS均高于肾功能未恢复组，乳酸清除率小于肾功能未恢复组(P < 0.05)，上机时和上机48 h ECMO转速、ECMO流量、MAP、CVP、pH、PO2、PCO2、OI、WBC、NEU、HB、CRP、TBIL、IBIL、ALB、AST、ALT差异无统计学意义(均P > 0.05)，上机48 h总入量、总出量、出入量差值、LAC、VIS、SCr、肌酐清除率差异无统计学意义(均P > 0.05)。见表 2、表 3。
| 指标 | 肾功能恢复组(n=28) | 肾功能未恢复组(n=12) | 统计值 | P值 | |
| ECMO运行指标 | |||||
| ECMO转速(r/min)a | 2970.00 (2837.50, 3165.00) | 3145.00 (2805.00, 3295.00) | 0.461 | 0.497 | |
| ECMO流量(L/min)b | 3.26±0.46 | 2.98±0.42 | 3.329 | 0.076 | |
| 循环指标 | |||||
| MAP(mmHg)b | 71.42±14.29 | 69.50±17.03 | 0.136 | 0.714 | |
| CVP(mmHg)b | 11.46±9.84 | 9.83±4.46 | 0.299 | 0.588 | |
| LAC(mmol/L)b | 7.30±5.47 | 15.50±3.02 | 23.535 | < 0.001 | |
| VIS a | 56.50 (31.75, 92.50) | 130.00 (106.00, 157.75) | 10.356 | 0.001 | |
| 实验室检查结果 | |||||
| pH b | 7.31±0.19 | 7.25±0.22 | 0.748 | 0.392 | |
| PO2(mmHg)a | 181.00 (86.17, 353.75) | 190.00 (97.55, 285.00) | 0.209 | 0.647 | |
| PCO2(mmHg)a | 32.20 (26.65, 40.25) | 34.50 (30.32, 42.50) | 1.465 | 0.226 | |
| OI(mmHg)a | 151.00 (83.75, 265.75) | 279.00 (163.25, 379.75) | 3.084 | 0.079 | |
| WBC(×109/L)b | 15.19±6.64 | 19.91±9.49 | 3.268 | 0.079 | |
| NEU(×109/L)b | 12.95±6.14 | 17.23±8.88 | 3.110 | 0.086 | |
| HB(g/L)b | 96.17±23.20 | 92.50±19.96 | 0.228 | 0.636 | |
| CRP(mg/L)a | 68.33 (28.02, 126.23) | 79.15 (34.72, 147.05) | 0.063 | 0.802 | |
| SCr(umol/L)a | 141.00 (107.75, 195.00) | 225.50 (154.25, 362.72) | 5.302 | 0.021 | |
| BUN(mmol/L)b | 11.83±4.96 | 16.30±8.84 | 4.168 | 0.048 | |
| TBIL(umol/L)a | 18.95 (10.25, 43.62) | 20.05 (12.30, 39.12) | 0.105 | 0.745 | |
| DBIL(umol/L)a | 7.10 (3.12, 15.42) | 8.10 (4.70, 22.07) | 0.523 | 0.470 | |
| IBIL(umol/L)a | 11.50 (6.72, 24.82) | 11.00 (7.70, 21.80) | 0.005 | 0.941 | |
| ALB(g/L)b | 30.95±7.57 | 30.44±10.08 | 0.031 | 0.861 | |
| AST(U/L)a | 191.00 (59.00, 574.75) | 206.50 (61.75, 489.75) | 0.087 | 0.768 | |
| ALT(U/L)a | 92.50 (23.75, 207.75) | 42.50 (29.25, 287.50) | 0.043 | 0.836 | |
| 注：MAP为平均动脉压，CVP为中心静脉压，LAC为乳酸，VIS为血管活性药物评分，pH为酸碱值，PO2为氧分压，PCO2为二氧化碳分压，OI为氧合指数，WBC为白细胞计数，NEU为中性粒细胞比例，CRP为C反应蛋白，SCr为血清肌酐，BUN为血尿素氮，TBIL为总胆红素，DBIL为直接胆红素，IBIL为间接胆红素，ALB为白蛋白，AST为门冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶；a为M(Q1, Q3)；b为x±s | |||||
| 指标 | 肾功能恢复组(n=28) | 肾功能未恢复组(n=12) | 统计值 | P值 |
| ECMO运行指标 | ||||
| ECMO转速(r/min)a | 2 910.00 (2 670.00, 3 145.00) | 2 985.00 (2 705.00, 3 336.25) | 0.331 | 0.565 |
| ECMO流量(L/min)b | 3.08±0.56 | 3.05±0.59 | 0.019 | 0.891 |
| 循环指标 | ||||
| MAP(mmHg)b | 84.75±14.71 | 83.92±11.33 | 0.031 | 0.862 |
| CVP(mmHg)b | 10.50±4.42 | 10.83±2.55 | 0.059 | 0.809 |
| 总入量(mL)b | 5 655.4±1 690.63 | 5214.92±1245.60 | 0.657 | 0.423 |
| 总出量(mL)b | 5 918.21±1 450.13 | 4903.42±1937.46 | 3.352 | 0.075 |
| 总尿量(mL)b | 4 106.36±1 817.93 | 2363.25±1916.39 | 7.482 | 0.009 |
| Δ出入量(mL)b | -262.7±1 620.84 | 311.50±869.72 | 1.328 | 0.256 |
| LAC(mmol/L)b | 1.95±1.65 | 1.73±0.60 | 0.186 | 0.669 |
| 乳酸清除率b | 0.58±0.49 | 0.89±0.04 | 4.75 | 0.036 |
| VIS a | 0.50 (0.00, 12.00) | 12.50 (2.25, 25.00) | 2.702 | 0.100 |
| ΔVISa | -48.00 (-85.00, -23.37) | -116.00 (-136.00, -95.50) | 7.215 | 0.007 |
| 实验室检查结果 | ||||
| pHb | 7.46±0.06 | 7.42±0.07 | 3.451 | 0.071 |
| PO2(mmHg)a | 138.50 (98.75, 170.25) | 136.00 (116.75, 177.25) | 0.223 | 0.637 |
| PCO2(mmHg)a | 39.00 (37.75, 42.00) | 38.50 (36.75, 43.75) | 0.005 | 0.941 |
| OI(mmHg)a | 249.00 (144.75, 357.50) | 255.00 (204.50, 345.50) | 0.071 | 0.791 |
| WBC(×109/L)b | 9.70±5.49 | 11.73±5.57 | 1.141 | 0.292 |
| NEU(×109/L)b | 8.31±5.34 | 10.08±4.83 | 0.968 | 0.331 |
| HB(g/L)b | 79.18±16.18 | 80.83±14.63 | 0.093 | 0.762 |
| CRP(mg/L)a | 122.14 (74.91, 193.64) | 136.15 (110.09, 162.14) | 0.642 | 0.423 |
| SCr(umol/L)a | 94.50 (70.00, 123.25) | 112.00 (97.25, 151.00) | 3.138 | 0.076 |
| 肌酐清除率a | 0.42 (-0.005, 0.532) | 0.41 (0.29, 0.54) | 0.422 | 0.516 |
| BUN(mmol/L)b | 7.89±4.31 | 10.53±6.36 | 2.353 | 0.133 |
| TBIL(umol/L)a | 21.85 (10.92, 39.37) | 33.85 (16.60, 44.25) | 0.612 | 0.434 |
| DBIL(umol/L)a | 7.70 (4.27, 23.22) | 11.65 (6.90, 23.40) | 0.733 | 0.392 |
| IBIL(umol/L)a | 10.50 (7.07, 24.17) | 14.70 (9.75, 24.40) | 0.481 | 0.488 |
| ALB(g/L)b | 34.23±5.14 | 35.50±6.05 | 0.465 | 0.499 |
| AST(U/L)a | 140.00 (47.50, 220.50) | 107.00 (43.00, 405.50) | 0.014 | 0.906 |
| ALT(U/L) a | 60.00 (35.00, 186.00) | 43.00 (24.50, 162.25) | 0.785 | 0.376 |
| 注：MAP为平均动脉压，CVP为中心静脉压，LAC为乳酸，Δ出入量为总入量与总出量差值，VIS为血管活性药物评分，ΔVIS为48 h与上机时的VIS差值，pH为酸碱值，PO2为氧分压，PCO2为二氧化碳分压，OI为氧合指数，WBC为白细胞计数，NEU为中性粒细胞比例，CRP为C反应蛋白，SCr为血清肌酐，BUN为血尿素氮，TBIL为总胆红素，DBIL为直接胆红素，IBIL为间接胆红素，ALB为白蛋白，AST为门冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶；a为M(Q1, Q3)；b为x±s | ||||
以肾功能是否恢复为因变量，选取单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，上机时乳酸为ECMO合并AKI患者肾功能未恢复独立危险因素(P < 0.05)，见表 4。
| 变量 | B | OR | 95%CI | P值 | |
| 下限 | 上限 | ||||
| 上机时乳酸 | 0.322 | 1.380 | 1.096 | 1.738 | 0.006 |
| 上机时肌酐 | 0.008 | 1.008 | 0.999 | 1.018 | 0.097 |
| 常量 | -6.410 | 0.001 | |||
对多因素Logistic回归分析中与肾功能未恢复的独立危险因素进行ROC曲线分析，结果显示上机时乳酸AUC为0.863，95%CI为0.751~0.975，乳酸AUC大于0.7，且P < 0.05，说明上机时乳酸对于肾功能未恢复具有较好的预测价值。以上机时乳酸 > 10.705 mmol/L判断ECMO合并AKI患者28 d肾功能未恢复的敏感度为100%，特异度为75%，见表 5和图 1。
| 指标 | AUC | 95%CI | 敏感度(%) | 特异度(%) | 约登指数 | 临界值 | P值 |
| 上机时乳酸 | 0.863 | 0.751~0.975 | 100 | 75 | 0.750 | 10.705 | < 0.001 |
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| 图 1 上机时乳酸对判断ECMO合并AKI患者肾功能是否恢复的受试者工作特征曲线 Fig 1 The receiver operating characteristic curve of lactate at initiation for predicting renal function recovery in ECMO patients with AKI |
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尽管ECMO支持治疗极大的降低了诸如心源性休克、重症呼吸衰竭等患者的病死率，然而ECMO患者的长期生存率依然较低。现有研究认为ECMO支持治疗期间发生AKI已成为影响ECMO患者短期及长期预后的重要影响因素。AKI发生后尽管血清肌酐已明显正常，但肾脏血流量和清除功能仍会长期受损，其病理生理过程与CKD的发生发展相似[9]。一些观察性研究表明，无论AKI的原因是什么，AKI都会导致新的CKD并导致终末期肾病的长期发生风险增加[10]。因此AKI的发生不但与短期预后有关，而且与患者长期预后密切相关。本研究对合并AKI的ECMO患者28 d肾功能转归情况进行调查分析，对ECMO患者的科学管理具有重要意义。
本研究发现，单因素分析中对于合并AKI的ECMO患者，ECMO上机时肌酐、尿素氮、乳酸、VIS评分及48 h总尿量、乳酸清除率、VIS差值是28 d肾功能恢复的影响因素。考虑可能与以下因素有关：①肌酐、尿素氮体现患者疾病打击后肾功能情况，既往多个研究表明患者基线肌酐水平是AKI转归的重要影响因素[11]，本研究结果与之一致。②在ECMO治疗中，乳酸水平和血管活性药物评分与治疗成功密切相关，机体高乳酸水平可能意味着组织灌注不足，需要进一步调整ECMO支持的水平。同时，VIS也可以帮助医生确定是否需要使用血管活性药物来改善组织灌注，从而降低乳酸水平。这说明ECMO患者上机时乳酸水平越高可能器官灌注越差，因此通过进一步上调血管活性药物以维持机体各脏器灌注。越来越多研究证明，VIS分值越高，发生严重AKI的风险也随之增高[12-13]。因此，上机时乳酸及VIS评分越高，表明患者在ECMO上机前已经经历了严重的缺血缺氧及血流动力学紊乱状态，对肾脏造成的不可逆损伤程度较高，从而引起患者肾功能短期预后较差。这一点在一些国内外其他研究中也得到证实，Mitchell等[14]研究显示术中乳酸水平升高 > (2.7±2)mmol/L是择期冠状动脉搭桥术患者发生术后AKI的危险因素，另一项低风险心脏手术患者中也发现，乳酸水平 > 4 mmol/L与发生AKI的高概率相关[15]。③乳酸清除率、VIS差值则体现了ECMO上机及原发病治疗后患者的休克程度是否能够得以改善。而48 h总尿量反应了肾脏缺血缺氧纠正后肾单元的恢复情况。乳酸及VIS在ECMO支持治疗后得到快速改善，表明患者循环得到快速恢复，肾脏缺血缺氧情况得以改善并阻止了肾功能进一步损伤。④在本研究中，多因素Logistic回归分析结果上机时乳酸是影响ECMO患者急性肾损伤后肾功能未恢复的独立危险因素，且笔者发现上机时乳酸水平 > 10.705 mmol/L预测ECMO合并AKI患者28 d发生肾功能未恢复的敏感度为100%，特异度为75%(AUC: 0.863, P < 0.001)。然而为什么基线乳酸是ECMO患者急性肾损伤后肾功能未恢复的独立危险因素，而乳酸清除率等休克改善指标差异无统计学意义。如前所述，ECMO上机时乳酸代表了原发病的打击程度，而乳酸清除率等循环指标代表ECMO上机后的治疗效果。ECMO患者上机时多数合并心脏骤停、急性心力衰竭等心脏相关疾病，这会导致心排血量降低，从而引起肾脏等器官灌注不足，器官低灌注导致乳酸水平升高，乳酸升高与微循环灌注异常相关，而改善毛细血管灌注与乳酸水平降低相关[16-18]。ECMO上机后可为机体提供充分的血流和氧流，机体大循环可得到迅速改善。既往研究证明肾脏大循环和肾功能存在分离现象, 即大循环正常甚至RBF增加，但是肾功能受损，微循环淤滞、梗阻会加速微循环缺氧、功能障碍的自我恶化循环形成和进展，进而进一步影响肾功能恢复[19-23]。
本研究中ECMO合并AKI患者肾功能未恢复组的初始乳酸水平明显高于恢复组，而代表机体大循环灌注状态的MAP指标差异无统计学意义，间接证明了大循环与微循环的脱偶联机制，在大循环改善的情况下，器官微循环例如肾脏微循环可能并未恢复，从而导致患者机体肾功能未能完全恢复。在血清肌酐升高之前，患者可能已失去多达50%的肾单位。肾单位的丢失会导致残余正常肾小球代偿性高滤过及肾小球肥大，高滤过状态下局部氧耗增加，组织氧供不足，导致低氧信号通路激活，上皮细胞修复过程受损，同时高滤过状态还导致肾小管肥大和重吸收负荷加重，诱发肾单位节段性纤维化及数目减少，最终引起肾小管间质纤维化[23]。ECMO患者AKI后可能存在持续的肾单位减少及肾脏纤维化，这是CKD发展中一个重要的组成部分。
本研究有几个局限性。首先，这是一项单中心的回顾性研究，这可能会限制研究结果的普遍性。其次，本研究的样本量较小，无对照组，尚需进一步扩大研究规模或多中心参与来予以证实ECMO合并AKI患者肾功能短期预后的影响因素，此外，对出院患者没有长期随访。
综上所述，ECMO支持合并AKI的患者可改善器官缺血缺氧，上机时肌酐、尿素氮、乳酸、VIS评分, 48 h尿量及乳酸清除率是ECMO支持的AKI患者肾功能恢复的影响因素，早期乳酸水平对AKI短期预后有临床预测价值。临床上对严重休克的急性肾损伤患者，早期改善机体缺血缺氧、低灌注状态，及时发现并干预这些危险因素将有助于肾功能恢复，提高患者长期的生活质量。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 韦巧：数据收集及分析、论文撰写；裴明毓：病例筛选及质控；韦燕琳、姜文学、王驰：数据收集；吕立文：研究设计、技术指导、论文修改、经费支持
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