随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，导致耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌耐药率逐年增加，其中耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）为临床常见的非发酵革兰阴性条件致病菌，具有耐药谱广、耐药率高、机制复杂等特点, 其可产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶等抗菌灭活酶和修饰酶，形成生物膜等^[1]。在人体免疫力低下或菌群失调时更易感染铜绿假单胞菌（PA）^[2]。2022年CHINET细菌耐药监测数据显示，铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为22.1%和17.6%，本文就1例CRPA感染患者的抗感染方案优化进行分析，探讨临床药师在个体化给药方案中发挥专业作用，并为临床医生用药提供可行性参考。本研究通过医院伦理委员会审核批准[批件号: （2023）医研伦审（213）号]，患者已签署知情同意书。

1 病例资料 1.1 基本信息

患者，女，88岁，身高150 cm，体重35 kg，因“反复右上腹痛伴低热2年，再发加重伴乏力2周”入院。患者3年前多于进食油腻食物后出现右上腹痛，疼痛多为持续性胀痛，并伴有寒战发热，感疲乏无力，反复多次在本院住院治疗，期间予以美罗培南抗感染，消旋山莨菪碱、整蛋白型肠内营养剂、白蛋白、血浆、维生素制剂等支持治疗，治疗后好转。1年前，予外院就诊，以胆道穿刺及肝内胆管引流，并留置肝内胆管引流胆汁。腹痛及发热等症状发作频率较之前减轻。4月23日，患者腹痛再发加重，有恶心感，并出现发热，最高体温至38.5℃，外院行胆汁培养检出铜绿假单胞菌，予以静脉使用美罗培南1 g，2次/d，共用11 d，并建议继续使用10 d，同时以庆大霉素冲洗肝内胆管引流管。4月23日至5月1日期间给予“美罗培南1 g，2次/d”治疗。治疗期间体温正常，且血常规（4月28日）WBC 3.97×10⁹/L, N% 58.3%，CRP＜6 mg/L，均属于正常范围内。（4月28日）送胆汁培养：培养为CRPA。并于5月1日起停止使用美罗培南。停用后患者营养状况较差，低血容量，持续低热。血常规（5月3日）WBC 4.97×10⁹/L, N% 64.7%，CRP 44.49 mg/L↑。同时（5月9日）继续送胆汁培养。5月10日，患者入本院继续治疗，拟“营养不良，肝内胆管感染”收治入院。既往骨质疏松症病史30余年，一直服用多种钙片，剂量不详。冠状动脉粥样硬化行性心脏病病史4年余，4年前行“支架植入术”，规律服用酒石酸美托洛尔及阿司匹林肠溶片。6年前因左股骨颈骨折行关节置换术，1年前又因左股骨颈骨折行髓关节置换术。青霉素、破伤风、磺胺类、喹诺酮等药物过敏。否认食物过敏史。

1.2 主要用药过程

入院后，根据病史和外院的相关检查及治疗，考虑：①患者反复住院治疗2年多，感染明确，为胆管感染；②外院胆汁培养为铜绿假单胞菌，对碳青霉烯类药物敏感，外院给予美罗培南1 g，2次/d治疗后病情改善。停药后又出现持续性低热，因此，5月9日继续留取胆汁培养，培养结果为CRPA，综合患者的肌酐清除率及现有的药敏数据，给予静脉滴注头孢他啶阿维巴坦2.5 g/12 h联合甲硝唑100 mL/12 h治疗，至5月19日治疗期间，患者仍反复间断低热，肝区有隐痛，其胆汁引流液有腥臭味。同时病原学检查仍然为CRPA，临床药师建议停用头孢他啶阿维巴坦联合甲硝唑，更换为美罗培南并加大剂量为1 g/8 h，延长输注时间为3 h。抗感染治疗10 d后，患者一直未发热，双侧肝内胆管引流状态，精神状态较之前好转。并予5月31日停用抗菌药物。但于6月5日又开始出现发热，最高体温为38.5℃，余未见异常。血常规指标：WBC 3.61×10⁹/L, N% 65.3%；CRP 25.51 mg/L↑；病原学一直为CRPA，药敏结果与之前一致，并继续使用美罗培南1 g/8 h的治疗方案，基于美罗培南并不能完全清除细菌，药师查阅相关文献，针对CRPA及患者目前现有的情况，建议使用噬菌体疗法，并在6月8日起，加用噬菌体1单位/d，给药10 d。患者情况慢慢好转，无发热，精神状态较好（患者入院后抗感染治疗方案如表 1所示）。6月18日病原学检查：并未有铜绿假单胞菌。患者病情平稳出院，1个月后随访，患者体温正常，各方面情况较好。

2 药物治疗分析 2.1 初始抗感染方案分析

患者初始胆汁培养出对美罗培南敏感的铜绿假单胞菌，后续可能由于环境刺激而导致基因和（或）蛋白质表达的改变而增加了细菌抵抗抗菌药物攻击的能力，且长期抗菌药物的使用，导致适应性耐药，继而对碳青霉烯类药物耐药^[3]。对于耐药PA，指南及耐药革兰阴性菌诊疗手册均推荐^[4-5]使用以多黏菌素、抗PA的β-内酰胺类、环丙沙星、氨基糖苷类药物的两药或三药联合，虽然药敏中多黏菌素及环丙沙星显示为敏感，但本院仅有的多黏菌素E有一定的肾毒性及神经系统不良反应发生率，且其存在明显的异质性耐药^[6-8]，常需联合应用其他抗菌药物，由于老年患者，其对肾功能的影响较大，故不考虑使用。一项研究^[9]表明头孢他啶阿维巴坦与多黏菌素相比，头孢他啶阿维巴坦治疗30 d的病死率仍然显著低于多黏菌素组，且头孢他啶阿维巴坦组细菌清除率高于多黏菌素组。另患者既往对喹诺酮类药物过敏，故不作选择。头孢他啶阿维巴坦已被FDA批准用于复杂尿路感染、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎，与甲硝唑联合使用用于复杂腹腔内感染^[10]。遂初始方案决定用头孢他啶阿维巴坦2.5 g/12 h联合甲硝唑100 mL/12 h治疗。

2.2 优化抗菌药物方案

患者使用头孢他啶阿维巴坦10 d后，仍反复间断低热，肝区有隐痛，药师思考是否可将头孢他啶阿维巴坦换为初始治疗的美罗培南？患者胆汁培养均提示为CRPA，药敏结果显示对美罗培南的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)=8 mg/L。但对于非敏感菌或MIC较高的分离菌株, 美罗培南延长输注给药是否仍具有临床疗效？一项来源于10个国家的68个ICU科、纳入182例满足纳入标准的重症感染患者，研究人员比较了美罗培南延长输注时间和间歇输注的临床疗效，表明重症感染延长输注β-内酰胺类药物显著改善临床治愈率和降低死亡风险^[11]。文献^[12]报道当美罗培南MIC为8 μg/mL，可通过加大剂量和延长滴注时间，能更好的提高药物浓度高于最小抑菌浓度（MIC）的时间占给药间隔的比例(%T＞MIC)，达到优化治疗的目的, 从而最大限度发挥药物的杀菌效果。根据患者体重为35 kg，故药师建议使用美罗培南1 g /8h延长滴注时间为3 h。另美罗培南相比头孢他啶阿维巴坦，其在此患者中的效果如何？查找4篇多中心的RCT研究^[13-16]，涉及患者均为腹腔感染，纳入1 729例患者，结果表明头孢他啶阿维巴坦与美罗培南在临床治愈率和细菌清除率疗效相当，但头孢他啶阿维巴坦可显著增加不良事件发生率。另外头孢他啶阿维巴坦在胆汁的浓度仅为0.3 mg/L，而美罗培南的范围为0.3~3 mg/L。这表明美罗培南应该能达到疗效，结果与预期效果一样，使用美罗培南治疗后，患者一直未发热，精神状态较之前好转。

2.3 噬菌体治疗

患者后续胆汁培养始终是铜绿假单胞菌，从未被清除。停用美罗培南就开始低热。当治疗迷雾重重，一筹莫展时，临床药师通过查阅相关资料，建议使用噬菌体疗法。随着抗菌药物的广泛使用，细菌的耐药性给人类带来了严峻的挑战。当人类的“抗菌武器库”捉襟见肘时，我们是否可以利用噬菌体应对耐药细菌？

噬菌体是一类可以感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称。噬菌体可破坏生物被膜，降低细菌的耐药性，噬菌体疗法已被认为是对抗多重耐药、泛耐药和全耐药细菌的有效解决方案。FDA迄今为止批准了多个噬菌体的临床试验，展现出良好的耐药细菌治疗效果。噬菌体具有特异性强、抗耐药性、指数增值、宿主依赖、不具抗性和不良反应较少等优点。其可用于全身应用治疗、局部应用治疗、噬菌体裂解酶治疗、噬菌体与抗生素联用^[17]。现今的噬菌体制剂主要围绕铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌进行研究。一项来自以色列和国外的20位患者接受了噬菌体治疗，治疗成功率达到78%^[18]。Rossitto等^[19]报道了一例74岁男性黑色素瘤患者，因多重耐药铜绿假单胞菌而出现导管相关菌血症，接受了多黏菌素、美罗培南和个体化噬菌体治疗，结果成功治疗了多重耐药铜绿假单胞菌所致脊柱脓肿。大量文献均报道^[20-23]噬菌体与抗菌药物联合具有协同作用，Torres-Barceló等^[24]应用噬菌体联合不同种类、不同浓度的抗菌药物对铜绿假单胞菌进行了体外敏感性实验，结果显示联合治疗具有显著的协同效应。故在此案例中临床药师建议在使用噬菌体的同时给予抗菌药物联合治疗，使用后患者无发热，精神状态较好。后续随访中病原学检查：并未有铜绿假单胞菌。

3 讨论

根据本案例及平时临床工作经验，在实际工作中当抗感染治疗效果不好时，应根据患者病理、生理特点、细菌种类、抗菌药物的PK/PD特性等综合评估，制定个特化的给药方案。

随着细菌耐药性迅速的提升以及抗菌药物研发的迟滞，寻找新的替代疗法迫在眉睫，被忽视的噬菌体将重回临床，本案例对今后开展噬菌体治疗CRPA有效性方面可提供真实世界的数据。但是其临床的应用较难，期待未来可以早日突破这些困难和挑战，实现噬菌体疗法的临床应用，解决耐药菌感染的世界性难题。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  俞冰荟：论文设计及撰写；徐小婷：文献整理；方慧瑾、阮雯静：文献收集；邱永军：论文修改