2024, Vol. 33
2. 南京中医药大学，南京 210023
2. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210000, China
胃肠道是脓毒症最先受累的脏器之一，也是脓毒症发生MODS的始动器官[1]。肠内营养治疗是脓毒症集束化治疗的重要组成部分，目前提倡早期的营养治疗策略，不仅能够保持患者肠黏膜结构和功能的完整性，而且能够提高局部和全身的免疫功能、降低继发感染风险、缩短住院时间等，故现有的循证医学指南大都推荐重症患者在入住重症监护病房24~48 h内即启动肠内营养治疗[2-3]。虽说早期肠内营养治疗有诸多优势，但接踵而来的“喂养不耐受”是每个ICU医生不得不面对的棘手问题，在脓毒症患者中发生率可高达50%以上，严重地延缓了患者营养目标的达成[4]。“个体化”的肠内营养治疗能够根据不同患者的营养需求适当地增加或减少肠内营养摄入量，降低喂养不耐受发生率，有效地改善患者营养状态，提高患者生存率，这一观点不仅契合“个体化医疗（personalised healthcare）”的理念，也在一项大型的RCT研究（NCT02517476）中得到了证实[5]。
个体化营养方案制定离不开个体化的胃肠功能监测。但长久以来胃肠功能监测的技术发展一直相对滞后，近年来重症超声以其无创性、简便性、实时动态性等特点在急危重症医学领域快速崛起，在胃肠功能监测上也是方兴未艾[6-7]。胃残余量（gastric residual volume，GRV）是反映胃肠运动的客观指标，也是评估喂养耐受性的有效指标，临床上长期以来所使用的回抽法测GRV易受到胃管位置、粗细程度以及患者体位等多种因素影响，床旁超声可通过测量胃窦横截面积（CSA）来计算获取GRV，在喂养不耐受症状出现前即可发现胃潴留情况，并及时给予干预措施，具有良好的预见性及客观性，此外还能够实时、安全、动态地监测患者胃肠功能及营养耐受情况，指导患者个体化肠内营养方案的实施[8-9]。本研究主要通过应用超声技术测量CSA，探讨床旁超声对脓毒症患者喂养不耐受的预测价值及指导早期个体化肠内营养方案实施的可行性。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2021年1月至2022年12月间本院EICU和综合ICU收治的脓毒症患者各30例，EICU患者（超声治疗组）采用床旁超声测量胃窦CSA指导患者的早期肠内营养实施，综合ICU（常规治疗组）采用常规的营养治疗策略。本研究符合医学伦理学标准，已获得医院伦理委员会的认可与批准（批号：2021SEZ-032）。两组患者性别、年龄、营养风险分级、基础病种类分布、原发疾病分布、器官功能水平、机械通气使用等均衡可比，见表 1。
| 变量 | 超声治疗组（n=30） | 常规治疗组（n=30） | 统计量 | P值 |
| 性别 | ||||
| 男 | 13 | 16 | χ2=0.60 | 0.44 |
| 女 | 17 | 14 | ||
| 年龄（岁） | 77.03±13.55 | 73.90±15.45 | t=0.83 | 0.41 |
| SOFA评分 | 8.06±2.11 | 8.15±1.98 | t=0.17 | 0.87 |
| APACHE Ⅱ评分 | 19.96±4.02 | 19.81±4.53 | t=0.14 | 0.89 |
| NRS-2002评分 | 5.55±3.32 | 5.78±4.12 | t=0.24 | 0.81 |
| BMI | 22.67±4.25 | 21.92±4.28 | t=0.68 | 0.50 |
| 基础病（例） | ||||
| 高血压/冠心病 | 24 | 21 | ||
| 糖尿病 | 13 | 16 | ||
| 脑卒中 | 18 | 20 | ||
| COPD | 6 | 7 | ||
| 肿瘤 | 3 | 2 | χ2=1.39 | 0.93 |
| 其他 | 5 | 3 | ||
| 原发疾病（例） | ||||
| 肺部感染 | 8 | 10 | ||
| 泌尿道感染 | 10 | 9 | ||
| 胆系感染 | 5 | 7 | ||
| 肠道感染 | 4 | 2 | χ2=1.48 | 0.83 |
| 其他 | 3 | 2 | ||
| 机械通气（例） | 14 | 16 | χ2=0.27 | 0.61 |
脓毒症的诊断标准：参照《国际脓毒症和脓毒性休克管理指南（2021）》，当感染患者的SOFA评分≥2分时诊断为脓毒症[1]。
胃肠功能障碍诊断标准：采用2012年欧洲重症监护医学协会提出的急性胃肠损伤（AGI）的概念[10]，将AGI 2级以上的诊断为胃肠功能障碍，评分标准则参照2015年提出的《重修“95庐山会议”多器官功能障碍综合征病情分期诊断及严重程度评分标准》。
喂养不耐受定义[11]：①高GRV：连续滴注4h后回抽GRV＞250 mL或24 h＞500 mL；②腹胀：主观感觉腹胀，或腹腔压力＞15 mmHg（1mmHg＝0.133 kPa）；③腹泻：＞3次/d，且总量＞250 mL/d；④呕吐、反流。
1.3 纳入及排除标准纳入标准：符合脓毒症合并营养风险（NRS-2002≥3分），需接受营养治疗治疗；年龄18~85岁；接受留置胃管者；患者本人自愿或授权者家属知情同意并签署同意书。排除标准：曾接受食管、胃及胰十二指肠手术者；入院时合并有严重消化道出血不能给予肠内喂养者；明确病理学诊断为胃肠道恶性肿瘤；小肠喂养者；需俯卧位治疗者；治疗未达到7 d死亡或自动退出研究者。
1.4 治疗方法各组患者均给予常规治疗，参照相关指南推荐意见，包括针对脓毒症患者液体复苏、控制感染、呼吸循环支持等。
超声治疗组在早期采用连续床旁超声监测患者的胃窦横截面积（CSA），并计算相应的GRV，评估患者是否出现的胃肠道功能障碍及喂养不耐受的情况，据此制定个体化的肠内营养实施策略，包括：适时的增加或减少肠内营养制剂的给药速度，调整肠内营养制剂的种类，使用相应的促进胃肠道动力药物，并采用中医的理疗、电刺激、中药外敷等手段改善胃肠道功能。
常规治疗组采用常规的方法包括观察患者体征和胃管内回抽计算胃残余量，有无出现腹胀、腹泻、呕吐、反流、胃残余量增多等情况判断患者的喂养不耐受的发生，如出现喂养不耐受给予同样的治疗方案。
1.5 观察指标两组患者在入院第1天评估其营养风险评分（NRS-2002评分）、身体质量指数（BMI）。超声治疗组监测患者入院前5 d连续鼻饲6 h后的胃窦横截面积CSA，计算胃残余量GRV，每6 h评估一次，每日评估次数≥3次，若单次GRV＞250 mL或≥500 mL/24 h并出现呕吐/反流、腹胀、腹泻、胃肠道出血、肠鸣音减弱或消失、便秘等临床表现提示出现喂养不耐受，计算其发生率；常规治疗组患者出现以上数种临床表现或GRV≥500 mL/24 h时提示出现喂养不耐受，并计算第1、2、3天的发生率。在第1天和第5天进行胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分、SOFA评分、腹腔内压（IAP）、血清PA、Alb、WBC、PCT、hs-CRP水平，在第5天计算两组患者的目标热卡达标率[25~30 kcal/（kg·d）](1 kcal=4.184 KJ)、统计患者ICU住院天数及治疗期间误吸发生率。
胃窦横截面积（CSA）的测量：超声治疗组患者在连续鼻饲肠内营养液后4 h监测CSA，采用非依诺M86 3~5 MHz凸阵探头进行检查，患者采取仰卧位，探头置于患者上腹部正中线稍偏右位置，寻找胃窦周围显著的解剖位置—肝左叶、肠系膜上动脉和腹主动脉，以此定位胃窦标准切面（见图 1A），旋转超声探头测量患者冠状面直径和矢状面直径进行测量。随后通过公式得出CSA值：CSA =（冠状面直径×矢状面直径× π）/ 4（π≈3.14），获得3幅静止图像，取平均值作为测量结果，GRV=27+14.6×CSA-1.28×年龄[9, 12-13]。
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| 图 1 A: 胃窦部超声定位解剖标志示意图（肝脏-Liver胃窦部-Antrum肠系膜上动脉-SMA腹主动脉Aorto）；B: 胃窦短轴切面超声示意图（a冠状面直径b矢状面直径） Fig 1 A: Schematic diagram of anatomical landmarks of gastric sinus ultrasound; B: Diagram of gastric sinus ultrasound short axissectional |
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采用Graphpadprism 5.0和SPSS22.0软件进行统计分析及绘图，计数资料以频数（百分率）表示，采用χ2检验，计量资料符合正态分布者采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验，相关性分析采用Pearson相关，ROC曲线的最佳诊断界值以约登指数最大原则获取，AUC的检验比较采用正态性Z检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者临床资料比较根据患者是否采用床旁超声测量胃窦CSA指导患者的早期肠内营养实施分为超声治疗组和常规治疗组。两组患者的性别、年龄、基础病种类分布、原发疾病分布、器官功能水平、营养风险评分（NRS-2002评分）、BMI、是否给予机械通气均衡可比（P>0.05），差异无统计学意义，见表 1。
2.2 两组患者喂养不耐受发生率比较超声组在连续肠内营养喂养后间隔6 h测仰卧位的CSA并计算GRV，计算当日的平均CSA和GRV，据此及时给予中西医治疗干预。结果发现：随时间推移，超声治疗组的肠内制剂喂养速度及总量均逐渐上升，均显著高于常规治疗组（P<0.05）；超声治疗组的CSA和GRV逐渐下降，而常规治疗组的GRV逐渐增加（P<0.05）；超声治疗组在第1天、2天、3天的喂养不耐受发生率逐渐下降，分别为36.67%、20.00%、10.00%，而常规治疗组的发生率逐渐增加，分别为10.00%、23.33%、40.00%，当天两组相比差异有统计学意义（P<0.05），见表 2。
| 变量 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | |||||
| 超声治疗组 | 常规治疗组 | 超声治疗组 | 常规治疗组 | 超声治疗组 | 常规治疗组 | |||
| 鼻饲速度（mL/h） | 39.33±15.35 | 30.17±7.82a | 42.73±7.82b | 39.23±10.22b | 56.93±9.72bc | 45.67±7.85abc | ||
| 肠内营养总量（mL） | 716.40±235.00 | 573.17±148.61a | 872.35±236.84b | 732.51±206.46b | 1018.37±207.93bc | 852.47±158.55abc | ||
| CSA（cm2） | 12.10±7.84 | - | 7.55±5.56b | - | 4.01±2.29bc | - | ||
| GRV（mL） | 196.59±114.47 | 115.69±43.32# | 134.90±79.95b | 166.90±65.34b | 76.20±28.06bc | 219.34±88.35abc | ||
| 发生率（%） | 11（36.67%） | 3（10.00%） | 6（20.00%） | 7（23.33%） | 3（10.00%） | 12（40.00%） | ||
| 统计量 | χ2=5.96，P＝0.01 | χ2=0.10，P＝0.75 | χ2=7.20，P＝0.01 | |||||
| 注：组间比较 aP<0.05；组内分别与第1天比较，bP<0.05，与第2天比较，cP<0.05 | ||||||||
对比两组患者的胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分、SOFA评分及IAP，第1天两组患者指标均衡，差异无统计学意义，在第5天各组指标较第1天均显著下降（P<0.05），且超声治疗组下降幅度更大，差异有统计学意义（P<0.05）。对比两组患者的WBC、PCT和hs-CRP，第1天两组患者指标均衡，差异无统计学意义；在第5天各组指标较第1天均显著下降（P<0.05），且超声治疗组下降幅度更大，差异有统计学意义（P<0.05），见表 3。
| 变量 | 第1天 | 第5天 | |||
| 超声治疗组 | 常规治疗组 | 超声治疗组 | 常规治疗组 | ||
| 胃肠功能障碍评分 | 2.58±0.43 | 2.77±0.51 | 0.87±0.19b | 1.35±0.26ab | |
| APACHE Ⅱ评分 | 19.96±4.02 | 19.81±4.53 | 11.54±3.43b | 14.28±3.07ab | |
| SOFA评分 | 8.06±2.11 | 8.15±1.98 | 4.34±1.02b | 6.57±1.52ab | |
| IAP（cmH2O） | 20.29±3.34 | 20.52±3.48 | 9.79±2.01b | 13.30±2.73ab | |
| WBC（×109/L） | 16.23±2.39 | 17.10±2.14 | 9.35±1.24b | 12.35±1.36ab | |
| PCT（ng/mL） | 17.58±4.23 | 16.88±4.57 | 3.68±1.12b | 6.43±1.45ab | |
| hs-CRP（mg/L） | 113.96±16.07 | 117.47±17.54 | 24.76±5.41b | 46.76±6.38ab | |
| 注：组间比较 aP<0.05；组内分别与第1 d比较*P<0.05 | |||||
在第5天计算两组患者的目标热卡达标率[25~30 kcal/（kg·d）]，超声治疗组的达标率在80.00%，常规治疗组达标率53.33%，t=4.80，P=0.03，差异有统计学意义；对比两组患者的PA、Alb，第1天两组患者指标均衡，差异无统计学意义，在第5天两组指标较第1天均显著增加（P<0.05），且超声治疗组上升幅度更大，差异有统计学意义（P<0.05），见表 4。
| 变量 | 第1天 | 第5天 | |||
| 超声治疗组 | 常规治疗组 | 超声治疗组 | 常规治疗组 | ||
| 5 d目标热卡达标率(%) | - | - | 24（80.00） | 16（53.33） | |
| PA（mg/L, x±s） | 131.26±23.24 | 128.39±24.11 | 370.29±45.89* | 258.33±34.58#* | |
| Alb（g/L, x±s） | 26.34±4.02 | 25.07±5.15 | 38.83±5.64* | 33.20±4.98#* | |
超声治疗组的ICU住院天数（10.56±3.19）d小于常规治疗组（14.24±3.45）d（P<0.05），住院期间其误吸的发生率（3例，10.00%）要低于常规治疗组（8例，26.67%）。
2.6 CSA与其他胃肠功能障碍指标的相关性分析对30例超声治疗组患者入院当天与第5天的CSA与胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分、SOFA评分、IAP、PA、Alb进行相关性分析，CSA与各项指标均具有相关性，且与胃肠功能障碍评分、APACHEⅡ评分、SOFA评分、IAP呈正相关，相关系数分别为0.79、0.60、0.66、0.71，与PA、Alb呈负相关，相关系数分别为-0.67和-0.64，P均<0.05，见图 2。
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| 图 2 CSA与其他胃肠功能障碍指标的相关性分析 Fig 2 Correlation analysis of CSA and other indicators of gastrointestinal dysfunction |
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| 图 3 超声测量CSA对喂养不耐受预测的ROC曲线 Fig 3 ROC curve of CSA measured by ultrasound |
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构建超声治疗组前3 d的CSA对喂养不耐受预测的ROC曲线。AUC为0.828，95% CI为0.737~0.919，其预测喂养不耐受的最佳截断值为7.835 cm2，其预测敏感度为88.20%，特异度为71.80%。
3 讨论胃肠道作为脓毒症器官功能损伤的“始动器官”，对脓毒症的发生发展具有重要促进作用[1]。脓毒症早期，感染所导致的炎症因子释放可直接引起肠道黏膜充血和水肿，使得肠道黏膜上皮细胞间的紧密连接结构被破坏，黏膜屏障功能受损；另外，脓毒症患者肠道经历液体复苏后的缺血-再灌注过程也将进一步加重黏膜屏障的损伤[14]，导致肠道菌群、内毒素移位，引发全身炎症反应甚至MODS的出现。基于此，炎症反应又会进一步加剧低灌注和胃肠道，进入恶性循环中，而脓毒症本身老年患者比例较高，往往基础营养状态欠佳，更容易导致喂养不耐受的出现，使患者的整体营养状况继续恶化，最终导致脓毒症的失控，严重影响患者的预后[1, 15]。因此，脓毒症胃肠功能的保护具有重要临床意义。
早期的营养治疗策略尤其是肠内营养治疗被认为是脓毒症集束化治疗的重要组成部分。2012年欧洲重症医学会就提出了危重症患者在入住ICU后24~28 h内，排除禁忌即可开始肠内营养治疗，推荐目标热量为25~30 kcal/(kg·d)，蛋白质目标量为1.2~2.0 g/(kg·d)[10]；2016年，美国重症营养指南也指出，脓毒性休克患者一旦复苏完成且血流动力学稳定，应在24~48 h内给予肠内营养治疗[2]。早期肠内营养治疗不仅能够增强患者的免疫力、避免肠道菌群移位，同时较肠外营养更符合人体生理要求，减少了肠外营养相关并发症，如胃肠黏膜萎缩、外周静脉炎、高脂血症、导管感染等[16]。虽说早期肠内营养治疗有诸多优点，但同时脓毒症患者胃肠道早期经历低灌注、炎症反应的双重打击，其功能也存在不同程度的损伤，极易出现喂养不耐受的情况，也是脓毒症胃肠功能障碍的直接临床表现。
喂养不耐受的发生除与脓毒症本身胃肠功能损伤密切相关外，也易受到患者高龄、基础疾病、机械通气、血管活性药物、镇痛镇静药物、广谱/多种抗生素使用等诸多因素影响，使得其发生率居高不下（30%~75%），住院病死率约30.8%，严重影响患者的营养达标及预后[17]。因此，积极探索个体化的营养治疗策略以期减少喂养不耐受的发生、尽早达到营养目标尤为重要。
个体化的营养治疗离不开精准的胃肠功能监测。既往临床上大多采用一些传统的功能评分系统及测胃残余量进行评估，评分系统往往较为繁琐、需要大量数据支撑，而常规的回抽法测胃残余量又受到胃管的位置深度、肠内营养物的性状及操作者的主观因素等多方面影响，无法准确、客观地评估患者的胃肠道功能及营养耐受情况。随着技术的发展，包括核素法、MRI、胶囊内镜、胃电图、实验室检查（二胺氧化酶DAO、D- 乳酸、肠脂肪酸结合蛋白、粪便sIgA）及重症超声也被应用于胃肠功能的监测与评价[18]。
随着重症超声理念的不断深入，床旁超声因其安全性、无创性、简便性、可重复性、无辐射性、实时动态性等诸多优点脱颖而出。床旁超声可通过对胃窦横截面面积、胃皱襞变化、胃壁厚度、胃肠蠕动（胃肠内容物运动）等参数进行精确测量，成为监测重症患者胃肠道功能的新手段，其中又以胃窦横截面积测量评估胃排空最简便、适用，易于临床医师掌握操作[19]。其实早在1977年Bateman就首次报道了超声可探查胃充盈时的形态，1989年Marzio进一步利用流质通过胃窦切面来评估胃排空状况，也为目前的技术应用奠定了基础。之所以选择胃窦部横截面积进行测量评估，得益于胃窦的解剖位置固定、易于定位的特点，床旁超声以肝左叶、肠系膜上动脉和腹主动脉同时出现作为标准胃窦单切面（图 1A），仅需在不同体位下分别测量冠状面和矢状面直径后即可计算得出胃残余量，实时动态的监测就能够有效地有效地评估患者胃肠功能情况。尤其是中国重症超声研究组及重症血流动力学治疗协作组在2018年联合发布了关于《重症超声临床应用技术规范》，对超声探测的具体位置及操作方法进行了详细解读，更好地指导、规范了临床医生的超声应用，对于重症超声的推广具有里程碑意义。
本研究立足于以上理论指导，采用床旁超声测量胃窦横截面积来指导脓毒症患者的早期个体化肠内营养方案的制定实施。结果发现，经床旁超声连续监测患者胃肠功能，能够在较早期地发现患者的喂养不耐受情况，超声治疗组在第1天发现喂养不耐受的发生率（36.67%）显著高于常规治疗组（10.00%），并制定个体化的治疗方案，入院第3天超声治疗组的喂养不耐受发生率仅为10.00%，显著低于常规治疗组（40.00%）。治疗至第5天，超声治疗组的相关功能评分、营养状态指标及炎症相关指标等较入院时均显著改善，且显著优于常规治疗组，另外超声治疗组患者的ICU住院天数及误吸发生率更低。各项指标均提示床旁超声测量CSA指导脓毒症患者的早期个体化肠内营养方案实施的有效性。为进一步探究CSA对喂养不耐受的预测价值，首先对CSA与传统功能评分系统及指标进行了相关性分析，其相关系数的绝对值均在0.6以上，其中与胃肠功能障碍评分、腹内压的相关性高达0.79、0.71。接着ROC曲线也显示CSA预测喂养不耐受的AUC为0.828，其敏感度和特异度分别为88.20%和71.80%，其预测的Cut off值为7.835 cm2。虽然其敏感度高达90%左右，但其特异度为70.00%左右，阴性排除率相对偏低，这也提示我们可能需要结合患者临床表现综合评定。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李探：实验操作、统计分析、论文撰写；张潇月：数据整理、统计学分析；刘克琴：实验设计与操作、论文修改；曾浩：数据收集与整理；唐振东：数据收集与整理；邵龙刚：实验设计与操作、论文修改、经费提供
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