2024, Vol. 33
异位妊娠是妇产科常见的急腹症，发病率2%~3%，是早期妊娠孕妇死亡的主要原因（占75%）[1-2]。甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）作为临床常用的抗代谢类抗肿瘤药物，大剂量方案（> 500 mg/m2）主要用于治疗各类恶性肿瘤，小剂量MTX也可用于异位妊娠的保守治疗[3-4]。MTX治疗异位妊娠的常用剂量为50 mg/m2或1 mg/kg，20世纪80年代以来，因其经济、有效且不良反应小，是国内外指南推荐临床治疗未破裂型异位妊娠最常用的药物，治疗成功率约70%~95%，可能取决于治疗方案和初始血人绒毛膜促性腺激素水平[5]。但应用MTX的患者个体化差异较大，据文献报道小剂量使用MTX，也可引起患者发生骨髓抑制、胃肠道反应、剥脱性皮炎等一系列严重毒副反应，甚至导致患者死亡[6-9]。本文报道一例由MTX治疗异位妊娠所致喉头水肿的病例，旨在为临床应用MTX治疗异位妊娠提供参考，以期预防发生严重不良反应。
1 资料与方法 1.1 一般资料患者，女，27岁，因“停经42 d，阴道流血10余天”入院。患者停经30 d自测尿妊娠试验阳性，入院前10 d起无明显诱因出现阴道流血，量少，暗红色，伴有腹痛，未予重视。1 d前外院就诊，超声提示子宫附件未见明显异常。患者仍有少量阴道流血，伴下腹隐痛，遂至本院复查，超声提示：子宫前位，正常大，内膜厚0.38 cm，回声不均，宫壁回声不均。左卵巢旁见2.0 cm×1.1 cm×1.9 cm不均质回声，周边见血流。直肠窝液体深0.8 cm。查血清人绒毛膜促性腺激素（beta human chorionic gonadotropin, β-hCG）615.1 IU/L。急诊以“异位妊娠”收住入院。
入院查体：体温36.6 ℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压94/51 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，心肺听诊无特殊，心律齐。妇科检查：宫颈无举痛；子宫无明显压痛；双附件区未及明显异常包块，无压痛。患者既往体健，否认高敏体质史。
1.2 辅助检查心电图：窦性心律。血常规：白细胞计数（white blood cell count, WBC）6.7×109/L，中性粒细胞绝对值（neutrophil, NEUT）4.4×109/L，血小板计数（platelet count, PLT）230×109/L。β-hCG 647.6 IU/L，凝血功能、肝功能、肾功能等检查结果均正常。
1.3 诊疗经过入院第3天予MTX 20 mg/d肌内注射，连续5 d杀胚治疗。MTX五日疗法第2~4天，患者频繁恶心、呕吐，予补液、止吐治疗后症状好转。第5天患者出现口腔溃疡伴疼痛，大小约0.5 cm×0.5 cm，评估患者一般情况后，予MTX五日疗法最后一剂。19:00患者体温38.3 ℃，颜面部、前胸部大面积皮疹伴严重瘙痒。复查血常规、肝功能、肾功能正常范围，考虑MTX化疗后过敏反应，予10%葡萄糖酸钙、地塞米松静脉注射抗过敏治疗。第6天患者全身皮疹加重，出现咽喉部不适，吞咽困难，胃纳差。考虑药物过敏反应致喉头水肿，予葡萄糖酸钙及地塞米松抗过敏治疗效果欠佳，建议皮肤科就诊后，予氯苯那敏针肌内注射，依巴斯汀片、氯雷他定片口服，炉甘石洗剂外用等抗过敏治疗，口腔溃疡外用复方庆大霉素涂剂。17:27患者头颈部、胸背部大面积皮肤丘疹红斑，瘙痒加重，双眼睑水肿明显伴睁眼困难，予甲泼尼龙40 mg静脉注射，缓解眼睑及喉头水肿症状。19:00患者主诉咽喉部疼痛加重，予改流质，再次以甲泼尼龙40 mg静脉滴注。查血常规基本正常，β-hCG 358.3 IU/L。第7天瘙痒较前好转，眼睑部水肿明显减轻，口腔溃疡较前加重，大小约1 cm×3 cm，咽喉部疼痛，进食困难，继续予甲泼尼龙80 mg/d、10%葡萄糖酸钙10 mL/d联合抗过敏治疗。第8天患者皮疹明显好转，瘙痒缓解，眼睑水肿基本消退，但口腔溃疡加重，咽喉部严重水肿。血常规：WBC 1.6×109/L，NEUT 0.4×109/L；β-hCG 145.7 IU/L。考虑MTX化疗后骨髓抑制反应，予重组人粒细胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, rhG-CSF）升白细胞、奥美拉唑护胃及补液支持治疗。第9天皮疹基本缓解，复查血WBC 2.5×109/L，NEUT 1.5×109/L，PLT 95.0×109/L，予调整甲泼尼龙40 mg/d。第10天口腔溃疡、咽喉部水肿较前好转，疼痛减轻，胃纳可。血常规：WBC 4.9×109/L，NEUT 2.4×109/L，予停用rhG-CSF。第11天患者皮疹已缓解，无咽喉部疼痛不适，胃纳佳，予停用甲泼尼龙。
第12天18:14患者主诉咽喉部疼痛，吞咽困难，呼吸急促，立即予吸氧、持续心电监护，开通第二条静脉通路。测生命体征：心率104~112次/min，血压106/64 mmHg，呼吸18~19次/min，予甲泼尼龙40 mg静脉滴注，4 h后患者咽喉部疼痛好转。第13天患者口腔溃疡及喉头水肿较前加重，进食困难，胃纳差。血常规：WBC 1.5×109/L，NEUT 0.3×109/L，PLT 64.0×109/L；β-hCG 57.40 IU/L。邀请内科会诊后继续予rhG-CSF升白细胞，甲泼尼龙40 mg/d、10%葡萄糖酸钙10 mL/d联合抗过敏治疗。第14天血液科专家会诊：考虑患者出现一过性皮疹、口腔溃疡、中性粒细胞减少伴血小板减少系MTX毒性所致，予克林霉素1.2 g/d、氟康唑注射液200 mg/d静脉滴注抗感染治疗；亚叶酸钙15 mg/6 h静脉注射解毒治疗3 d，及亚叶酸钙100 mg稀释液漱口。第15天患者口腔溃疡较前缓解，咽喉部无肿痛，血常规：NEUT 1.4×109/L，白细胞和血小板均升至正常范围（图 1），停用甲泼尼龙及rhG-CSF。第17天口腔溃疡基本愈合，无咽喉部不适，β-hCG 12.05 IU/L，MTX第18天予出院。出院1个月后随访患者恢复良好。
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| PLT结果为左侧纵坐标，WBC和NEUT为右侧纵坐标；PLT为血小板计数，WBC为白细胞计数，NEUT为中性粒细胞绝对值 图 1 PLT、WBC和NEUT变化情况 |
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MTX是治疗病情稳定的未破裂型异位妊娠的首选药物，在临床上的治疗效果可与手术相媲美。其治疗方案包括单剂量方案、二次剂量方案和多剂量方案，单剂量或多剂量MTX方案是大多数患者的首选方法[10]。本例患者系尚未生育年轻女性，确诊为异位妊娠，选择使用MTX五日疗法。患者治疗后出现皮疹、瘙痒、口腔溃疡、咽喉部疼痛等不适，考虑MTX化疗后过敏反应，予以甲泼尼龙、氯苯那敏、依巴斯汀、氯雷他定等抗过敏治疗后，皮疹及瘙痒较前明显缓解，而咽喉部仍严重水肿，进而出现吞咽困难、呼吸急促情况，考虑或由MTX毒副作用所致，遂予以MTX解毒剂亚叶酸钙解毒治疗，用药后症状明显缓解。
人体组织间隙有过多的液体积聚使组织肿胀称为水肿[11]。喉头水肿系血管源性水肿，其中过敏性喉头水肿属I型变态反应，主要发生在以会厌为主的声门上区，会厌、杓会厌襞组织高度水肿，可伴随头晕、胸闷、气促、心率加快等症状，若未及时治疗，喉头水肿进一步加重，引起部分或完全气道阻塞，极易导致患者呼吸困难，甚至窒息死亡[12-13]。喉头水肿可由多种因素引起，包括药物、食物、吸入物、动物蜇伤、气管插管等，其中以药源性水肿为主，常见于抗微生物药、中成药、解热镇痛药等[14-16]。本例由MTX引起的药源性喉头水肿，临床非常少见。
MTX的化学结构与叶酸相似，是叶酸类抗肿瘤药物，它对二氢叶酸还原酶具有强大而持久的抑制作用，其与该酶的结合力比叶酸大106倍，呈竞争性抑制作用。MTX与二氢叶酸还原酶结合后，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，导致5，10-甲酰四氢叶酸产生不足，从而抑制脱氧胸苷酸合成和DNA合成[17]。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成[18]。MTX对滋养细胞高度敏感，通过干扰DNA合成抑制滋养细胞增殖，进而导致胚胎停止生长发育，故临床上可用作于早期异位妊娠的治疗方法。
MTX的毒副反应通常与剂量大小与持续时间有关[5]。MTX的主要毒副反应有：胃肠道反应、黏膜溃疡、皮肤损害、肝肾功能损伤、骨髓抑制等。其中，骨髓抑制等严重毒性反应常见于大剂量应用MTX患者，是大剂量MTX主要剂量限制性不良反应[7]。据报道MTX治疗异位妊娠发生不良反应约占36%，但其症状通常轻微且具有自限性，以转氨酶升高、轻度口腔溃疡、胃肠道反应最常见[19]，健康女性使用低剂量MTX发生严重毒副反应非常罕见[10]。喉头水肿作为MTX用药后的毒副反应，在说明书中并未表明，虽可能由于个体差异或剂量大小原因导致，但一旦出现严重的喉头水肿，将危及生命，故医护人员在临床工作中务必高度重视，早期对症处理，尽量避免发生危及生命的意外事件。亚叶酸钙主要用于大剂量MTX治疗的后续解救，是保障患者生命安全的最主要措施，能解救致死剂量MTX作用下的正常组织细胞，减少MTX对正常细胞的杀伤作用，减轻毒副作用，保护骨髓正常细胞[20]。该病例中，患者骨髓抑制、口腔溃疡及喉头水肿等症状在使用亚叶酸钙后均有明显缓解。由此可见，在积极对症处理的同时，尽早应用亚叶酸钙进行解救至关重要。
本例患者注射MTX第6天出现喉头水肿，考虑其机制或为：机体自接触抗原至形成抗体需要一定时间，在连续用药过程中，当抗体达到足以发生过敏性反应的数量时，接触相应抗原即可发生过敏反应，引起喉头水肿[21]。MTX治疗异位妊娠的剂量虽远低于治疗恶性肿瘤剂量，一般来说是安全有效的，极少会发生严重毒副反应，但个体差异所造成的干扰不可避免。据文献报道药源性喉头水肿出现的时间反应最快为0.5 min，最慢为1个月，大多数病例（约72%）发生在用药后或用药中30 min内[22]。因此，药源性喉头水肿可发生在不同时段，使其难以预测。虽然临床上发生速发型喉头水肿的比例较多，但也应特别注意迟发型喉头水肿的发生。
目前，关于喉头水肿这一MTX的毒副反应尚无有效的实验室检验方法可用于确诊，因此，诊断可通过临床发现进行确认。故在临床使用MTX时，有条件可监测患者MTX血药浓度，避免剂量累积和排泄延迟所致毒副反应的发生。同时，每一位医护人员都应全面了解MTX相关毒副作用，并充分告知患者低剂量使用MTX发生严重副作用的可能性，用药后加强对患者进行系统持续监测至少1周以上，高度警惕和早期识别小剂量MTX意外发生危及生命的毒性反应。一旦发现喉头水肿早期症状，立即停止用药，尽早采取解救措施，并积极对症治疗，以挽救患者生命，降低用药风险。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
| [1] | 谢幸, 孔北华, 段涛. 妇产科学[M]. 9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018: 74. |
| [2] | Gaskins AJ, Missmer SA, Rich-Edwards JW, et al. Demographic, lifestyle, and reproductive risk factors for ectopic pregnancy[J]. Fertil Steril, 2018, 110(7): 1328-1337. DOI:10.1016/j.fertnstert.2018.08.022 |
| [3] | Howard SC, McCormick J, Pui CH, et al. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate[J]. Oncologist, 2016, 21(12): 1471-1482. DOI:10.1634/theoncologist.2015-0164 |
| [4] | Gaïes E, Ben Sassi M, Charfi R, et al. Fatal methotrexate toxicity in a patient treated for an ectopic pregnancy[J]. Therapie, 2016, 71(3): 348-350. DOI:10.1016/j.therap.2015.12.006 |
| [5] | American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Gynecology. ACOG practice bulletin No. 193: tubal ectopic pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 2018, 131(3): e91-e103. DOI:10.1097/AOG.0000000000002560 |
| [6] | Isaacs JD, McGehee RP, Cowan BD. Life-threatening neutropenia following methotrexate treatment of ectopic pregnancy: a report of two cases[J]. Obstet Gynecol, 1996, 88(4 pt 2): 694-696. DOI:10.1016/0029-7844(96)00252-9 |
| [7] | Soysal S, Anık İlhan G, Vural M, et al. Severe methotrexate toxicity after treatment for ectopic pregnancy: a case report[J]. Turk J Obstet Gynecol, 2016, 13(4): 221-223. DOI:10.4274/tjod.80457 |
| [8] | Omand A, Aubrey C, Mills G, et al. Myometrial pseudoaneurysm and myelosuppression following conservative management of cesarean scar ectopic pregnancy[J]. J D'obstetrique Gynecol Du Can, 2020, 42(6): 798-801. DOI:10.1016/j.jogc.2019.08.023 |
| [9] | Refeno V, Rasamimanana NG, Abasse BA, et al. Methotrexate-induced toxidermia and pancytopenia in a patient with ectopic pregnancy: a case report[J]. J Med Case Rep, 2021, 15(1): 579. DOI:10.1186/s13256-021-03111-x |
| [10] | Shafie M, Abbaszadeh M, Sharifi F. Hyperpigmentation, severe alopecia, and six days of instability in a case of severe methotrexate hypersensitivity reaction[J]. Daru, 2021, 29(1): 205-209. DOI:10.1007/s40199-020-00379-0 |
| [11] | 万学红, 卢雪峰. 诊断学[M]. 9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018: 14-16. |
| [12] | Dowdy RAE, Cornelius BW. Medical management of epiglottitis[J]. Anesth Prog, 2020, 67(2): 90-97. DOI:10.2344/anpr-66-04-08 |
| [13] | Bridwell RE, Koyfman A, Long B. High risk and low prevalence diseases: adult epiglottitis[J]. Am J Emerg Med, 2022, 57: 14-20. DOI:10.1016/j.ajem.2022.04.018 |
| [14] | Tarbox JA, Bansal A, Peiris AN. Angioedema[J]. JAMA, 2018, 319(19): 2054. DOI:10.1001/jama.2018.4860 |
| [15] | Sun LR, Sun ZH, Xue XA, et al. Laryngeal edema caused by phloroglucinol[J]. Am J Ther, 2018, 25(6): e747-e748. DOI:10.1097/mjt.0000000000000758 |
| [16] | 秦丹, 凌亚豪, 徐伟, 等. 337例过敏性喉头水肿的文献分析[J]. 药物流行病学杂志, 2016, 25(1) 50-54, 63. DOI:10.19960/j.cnki.issn.1005-0698.2016.01.013 |
| [17] | Jia GF, Chai W, He ZW, et al. Low-dose methotrexate-induced vulvar edema: a case report[J]. Medicine, 2019, 98(35): e16895. DOI:10.1097/MD.0000000000016895 |
| [18] | 杨宝峰, 陈建国. 药理学[M]. 第九版. 北京: 人民卫生出版社, 2018: 445-446. |
| [19] | Barnhart KT, Gosman G, Ashby R, et al. The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analysis comparing "single dose" and "multidose" regimens[J]. Obstet Gynecol, 2003, 101(4): 778-784. DOI:10.1016/s0029-7844(02)03158-7 |
| [20] | 中国临床肿瘤学会(CSCO), 中国临床肿瘤学会抗白血病联盟, 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟. 大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 46(15): 761-767. DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.2019.15.748 |
| [21] | 刘会民, 陈曙峰. 药源性喉头水肿261例文献分析[J]. 天津药学, 2009, 21(5): 16-18. DOI:10.3969/j.issn.1006-5687.2009.05.008 |
| [22] | 周正东. 125例药源性喉头水肿分析[J]. 海峡药学, 2011, 23(5): 258-259. DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2011.05.144 |