2024, Vol. 33
2. 遵义医科大学附属医院重症医学科，遵义 563003;
3. 河南科技大学第一附属医院急诊医学部，洛阳 471003;
4. 信阳市中心医院重症医学科，信阳 464000
2. Department of Critical Care Medicine, the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563003, China;
3. Department of Emergency Medicine, the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China;
4. Department of Critical Care Medicine, Xinyang Central Hospital, Xinyang 464000, China
重症加强治疗病房（intensive care unit, ICU）患者普遍存在疼痛，疼痛是造成ICU患者出现焦虑症状和发生躁动的主要原因[1-2]。目前针对ICU患者非神经源性疼痛的治疗仍以芬太尼类的传统阿片类药物为首选镇痛药[3]，但常引起谵妄、呼吸抑制、皮肤瘙痒、抑制胃肠蠕动及恶心呕吐等不良反应。纳布啡是κ受体激动剂/ μ受体部分拮抗型镇痛药[4]，激动κ受体产生镇痛、镇静作用，同时部分拮抗μ受体激动产生的皮肤瘙痒、恶心呕吐等不良反应[5]。有研究显示，纳布啡的呼吸抑制作用与镇痛作用平行，都具有封顶效应，即当剂量大于0.3~0.5 mg/kg时，其呼吸抑制作用不再随剂量增加而增加[6]。目前纳布啡广泛应用于术后镇痛，但在ICU非机械通气患者中的应用研究较少。本研究旨在探讨纳布啡应用于ICU非机械通气患者镇痛的有效性和安全性。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为多中心随机对照临床试验，选择2018年12月至2021年8月郑州大学第一附属医院重症医学科、遵义医科大学附属医院重症医学科、河南科技大学第一附属医院急诊医学部、信阳市中心医院重症医学科收治的、有镇痛需求的非机械通气患者为研究对象。纳入标准：(1)ICU未行机械通气治疗患者；(2)重症监护疼痛观察量表（critical-care pain observation tool, CPOT）评分≥3分；(3)年龄大于18岁并小于75岁。排除标准：(1)年龄小于18岁或大于75岁；(2)妊娠或哺乳患者；(3)48 h内需全麻外科手术者或入组前48 h内使用阿片类镇痛或镇静药物者；(4)严重的、已存在的实质性肝病伴临床显著的门静脉高压、Child-Pugh C级肝硬化或急性肝衰竭；(5)支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、重症肌无力患者；(6)严重颅脑损伤、脑肿瘤、颅内压增高等易陷入呼吸抑制患者；(7)有酒精或药物滥用史的患者；(8)任何妨碍正确评估认知功能的情况，如语言和感觉障碍或精神障碍（语言困难或精神器质性功能障碍）；(9)无法获得知情同意或授权者；(10)筛查前6个月内参加其他探索性临床试验者；(11)对纳布啡或芬太尼过敏者。剔除标准：(1)撤回知情同意者；(2)持续镇痛时间小于48 h者；(3)受试者不愿意继续治疗者。
本研究符合医学伦理学标准，经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准（伦理号：SS-2018-41），并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR1800019763）。本研究所有治疗均取得患者或家属的知情同意。
1.2 研究方法本研究按随机数字表法将患者分为纳布啡组与芬太尼组。纳布啡组给予负荷剂量0.1 mg/kg缓慢静脉推注，继而以0.05~0.20 mg/(kg·h)的速度持续静脉泵入。芬太尼组给予负荷剂量0.3 µg/kg缓慢静脉推注，继而以0.5~2.0 µg/(kg·h)的速度持续静脉泵入。两组患者镇痛药物泵速超过最大剂量时，若患者仍有烦躁可加用丙泊酚镇静。镇痛目标为CPOT评分 < 2分。
1.3 观察指标及方法 1.3.1 临床资料收集记录两组患者性别、年龄、体重、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment, SOFA）、疼痛来源等指标。
1.3.2 镇痛、镇静效果评估记录两组用药前和用药0.5、1、2、4、8、12、24、48 h的CPOT评分和Richmond躁动-镇静评分（Richmond agitation-sedation score, RASS）。镇痛效果采用CPOT评分，包括面部表情、动作、肌张力、发声/对机械通气的依从性，每项0~2分，总分0~8分。一般认为CPOT评分 > 2分提示疼痛存在[7]。镇静效果采用RASS评分，分值为-5~+4分，反映患者镇静水平从深度镇静至非常躁动的变化，一般认为RASS评分-1~+2分为理想镇静水平[8]。
1.3.3 观察指标主要观察指标为用药后CPOT评分，次要观察指标为用药后RASS评分、ICU住院时间、不良事件发生率以及需要机械通气比例。
1.4 统计学方法应用SPSS 25.0和GraphPad Prism 9.4软件进行数据处理和图形绘制。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验分布情况，正态分布数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，偏态分布数据以中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。组间不同时间点的数据比较采用重复测量的方差分析。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 入选病例基本情况本研究筛选了入ICU的有镇痛需求的非机械通气患者268例，根据纳排标准排除38例，230例患者入选，随机分组为纳布啡组和芬太尼组各115例。两组分别有10例患者被二次剔除，最终纳布啡组105例纳入分析，芬太尼组105例纳入分析（图 1）。两组患者年龄、性别、体重、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、疼痛来源等基线资料对比，差异均无统计学意义（均P > 0.05，见表 1），组间具有可比性。
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| 图 1 患者入选流程 Fig 1 Flow chart of patient enrollment |
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| 指标 | 纳布啡组（n=105） | 芬太尼组（n=105） | χ2/t值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 52.20±14.73 | 50.21±15.86 | 0.942 | 0.347 |
| 性别b | 0.019 | 0.890 | ||
| 男 | 55（52.4） | 56（53.3） | ||
| 女 | 50（47.6） | 49（46.7） | ||
| 体重（kg）a | 66.10±9.14 | 64.64±9.19 | 1.152 | 0.251 |
| APACHEⅡ评分（分）a | 13.35±5.72 | 14.70±4.65 | -1.880 | 0.062 |
| SOFA评分（分）a | 3.45±1.80 | 3.33±1.88 | 0.398 | 0.691 |
| 疼痛来源b | ||||
| 原发疾病 | 72（68.6） | 69（65.7） | 0.194 | 0.659 |
| 手术切口疼痛 | 14（13.3） | 12（11.4） | 0.176 | 0.675 |
| 外伤 | 12（11.4） | 15（14.3） | 0.383 | 0.536 |
| 烧伤 | 2（1.9） | 3（2.9） | 0.000 | > 0.999 |
| 癌性疼痛 | 5（4.8） | 6（5.7） | 0.096 | 0.757 |
| 注：APACHE Ⅱ评分为急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ；SOFA评分为序贯器官衰竭评分；a为x±s，b为例（%） | ||||
主要观察指标对比见图 2，纳布啡组及芬太尼组用药前CPOT评分差异无统计学意义（t =1.062，P > 0.05）。纳布啡组用药0.5、1、2、4、8、12、24、48 h的CPOT评分与芬太尼组比较差异无统计学意义（F组间=0.631，P > 0.05），两组用药后各时间点CPOT评分均较用药前明显降低，且两组用药后2 h均可达到镇痛目标并维持。
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| CPOT为重症监护疼痛观察量表；与本组用药前比较，aP < 0.05 图 2 两组患者用药后各时间点CPOT评分 Fig 2 CPOT score of the two groups at each time point after medication |
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次要观察指标见图 3，纳布啡组及芬太尼组用药前RASS评分差异无统计学意义（t =0.886，P > 0.05）。两组用药后各时间点RASS评分比较差异无统计学意义（F组间=0.383，P > 0.05），均较用药前明显降低，用药后2 h达到目标镇静效果。两组患者均未因镇静效果不满意而加用丙泊酚。
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| RASS为Richmond躁动-镇静评分；与本组用药前比较，aP < 0.05 图 3 两组患者用药后各时间点RASS评分 Fig 3 RASS of the two groups at each time point after medication |
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纳布啡组与芬太尼组患者ICU住院时间差异无统计学意义[5.0（4.0，7.5）d vs. 5.0（4.0，8.0）d，Z=0.668，P = 0.504]。
2.4 不良事件发生率及需要机械通气比例纳布啡组患者发生谵妄3例，发生率2.9%，芬太尼组发生谵妄10例，发生率9.5%，两组谵妄发生率比较，差异有统计学意义（P= 0.045）。纳布啡组患者恶心呕吐、腹胀、瘙痒、眩晕等不良事件发生率低于芬太尼组，差异有统计学意义（均P < 0.05），其他不良反应如镇静过深、低血压、心动过缓等发生率两组间差异无统计学意义（均P > 0.05）。纳布啡组呼吸抑制发生率与芬太尼组差异无统计学意义，但需要机械通气比例明显低于芬太尼组[1.9%（2/105）vs. 8.6%（9/105），χ2 = 4.701，P = 0.030]。见表 2。
| 组别 | 谵妄 | 恶心呕吐 | 腹胀 | 瘙痒 | 眩晕 | 镇静过深 | 呼吸抑制 | 低血压 | 心动过缓 |
| 纳布啡组 芬太尼组 |
3（2.9） 10（9.5） |
4（3.8） 17（16.2） |
2（1.9） 13（12.4） |
1（1.0） 9（8.6） |
3（2.9） 14（13.3） |
1（1.0） 1（1.0） |
2（1.9） 5（4.8） |
2（1.9） 4（3.8） |
2（1.9） 3（2.9） |
| χ2值 P值 |
4.018 0.045 |
8.942 0.003 |
8.687 0.003 |
6.720 0.010 |
7.745 0.005 |
0.000 1.000 |
0.591 0.442 |
0.172 0.679 |
0.000 1.000 |
本研究发现，纳布啡应用于ICU非机械通气患者的镇痛，可以达到与芬太尼等同的目标镇痛效果，且不良事件发生率及需要机械通气比例明显低于芬太尼组。
目前ICU常用的镇痛药物为传统阿片类，如吗啡、芬太尼、舒芬太尼等。芬太尼具有镇痛效果强、能明显降低疼痛评分[9]及疼痛发生率[10]等优点，但常引起谵妄、呼吸抑制、皮肤瘙痒、抑制胃肠蠕动及恶心呕吐等不良反应。本研究显示，纳布啡与芬太尼镇痛效果相当，用药2 h可达到镇痛目标并维持。这与刘韶华等[11]的研究结果基本一致，其结果显示纳布啡应用3 h即可达到满意镇痛效果，且RASS评分降低，具有一定镇静效果。但上述研究是探讨纳布啡应用于ICU机械通气患者的镇痛效果，而本研究的不同之处在于研究对象为ICU非机械通气患者，镇痛需要更高的安全性[12]。本研究显示，纳布啡与芬太尼用药2 h均可达到目标镇静效果，且两组用药后各时间点RASS评分未体现出差异，表明纳布啡具有一定的镇静作用，考虑与其作用于κ受体产生镇痛作用的同时也具有镇静作用相关[13]，在一定程度上缓解了患者的焦虑与躁动。
Gomaa等[14]对纳布啡和芬太尼作为布比卡因鞘内辅助剂在剖宫产术中出现的不良反应进行分析，发现纳布啡组出现恶心呕吐、瘙痒、低血压等不良反应明显少于芬太尼组。本研究也得出相似的结果，通过比较两组患者用药后的不良反应发生率，发现纳布啡组患者出现恶心呕吐、腹胀、瘙痒、眩晕等不良反应明显少于芬太尼组，与纳布啡部分拮抗μ受体减少不良反应发生的药理作用一致。Xi等[15]发现正颌术后纳布啡的呼吸抑制作用较舒芬太尼弱，考虑可能与κ受体主要分布于大脑皮层，而μ受体的结合部位靠近脑干呼吸中枢有关。理论上纳布啡比芬太尼呼吸抑制风险更低，但本研究没有发现两组患者用药后呼吸抑制发生率差异有统计学意义，考虑可能与芬太尼剂量较低或样本量较少有关。同时本研究显示，纳布啡组用药后谵妄发生率及需要机械通气比例明显低于芬太尼组，这与Casault等[16]的研究结果相似，其发现以芬太尼主导的镇静方案能够显著增加ICU患者的谵妄风险、机械通气时间及ICU住院时间。而本研究中两种药物对ICU患者住院时间没有体现出差异的原因，可能与患者在疾病不同阶段的镇痛需求不同相关，其原因有待进一步探索。
综上所述，纳布啡应用于ICU非机械通气患者的镇痛效果与芬太尼相当，2 h可达到目标镇痛效果，且具有一定镇静作用，不良反应发生率低，安全性更高，是ICU非机械通气患者的良好选择。同时本研究存在一定局限性，目前国内ICU非机械通气患者应用纳布啡的研究数据较少，有待大规模多中心临床研究验证。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 周一：研究设计、采集数据、统计学分析、论文撰写；刘韶华：研究设计、采集数据、论文修改；覃松、张国秀、芦乙滨、段晓光、王海旭、张瑞芳、张曙光、罗永刚、方宇、傅小云、陈涛、任乐宁：采集数据；孙同文：研究设计、论文修改、指导支持
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