2023, Vol. 32
2. 解放军总医院第一医学中心急诊科，北京 100853;
3. 南方医科大学第二临床医学院，广州 510000;
4. 中国人民解放军总医院海南医院，急诊医学科，三亚 572013
2. Department of Emergency, The First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;
3. The Second School of Clinical Medicine, Southern Medical University, Guangzhou 510000, China;
4. Department of Emergency, Hainan Hospital of PLA General Hospital, Sanya City, Hainan 572013, China
心脏骤停发病急骤，病死率高，给社会发展造成了巨大的负担和损失[1]。心脏骤停的病因分为心源性和非心源性，在骤停之前存在脓毒症的患病率达13%到27%不等[2-3]。脓毒症是一种由感染引起的生理、病理、生化异常综合征，脓毒症造成的器官衰竭可导致多种潜在的心脏骤停原因，包括循环衰竭、呼吸衰竭和代谢功能紊乱[4]。全世界预计每年会出现4 900万例脓毒血症患者，其中1 100万人死亡，占全球死亡人数的19.7%[5]。在中国，每年新发脓毒症病例大约为486万例，其中约20.5%的患者会发生死亡[6]。目前快速脓毒症相关器官衰竭评估（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）评分已经被用于早期评估急诊的脓毒症风险[4]。然而，多项研究[7-8]表明qSOFA预测脓毒症的准确性较低，不足以识别潜在的危重患者。因此，临床迫切需要一个快速、准确的评分系统来评估脓毒症患者的病情和预后。近年来，机器学习在医学领域中的应用逐步增加，已有研究利用机器学习对脓毒症患者进行风险分层及疗效评估[9-10]。目前降钙素原、C-反应蛋白、白细胞介素-6、中性粒细胞与淋巴细胞比率等实验室指标被认为是脓毒症的新预测因子[11-12]。因此本研究旨在通过增加与脓毒症相关的实验室指标，利用机器学习算法来预测急诊科脓毒症患者早期发生心脏骤停的风险。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究回顾性选取2020年1月1日至2023年6月1日在解放军总医院第一医学中心急诊抢救间就诊的脓毒症患者。纳入标准：（1）年龄≥ 18岁；（2）入急诊抢救间24 h内诊断为脓毒症；3）在急诊抢救间时间≥24 h。排除标准：（1）非感染性疾病（外伤，脑出血、脑梗死、癫痫、慢性心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性肾脏病、急性肝损伤、慢性阻塞性肺疾病，血液系统疾病）；（2）院外心脏骤停；（3）治疗过程中转院；（4）临床资料不完整者。本研究已经获得中国人民解放军总医院第一医学中心伦理委员会审查批准（伦理批准号：S2023-282-01，并免除了患者知情同意）。
根据2016年提出的Sepsis-3诊断标准[4]：脓毒症即在怀疑感染基础上，序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）较基线值增加≥2分。本研究根据患者细菌培养送检时间和抗生素使用情况来确定患者是否有疑似感染，最终由两名及以上主治医师根据细菌培养结果和临床表现来确定是否感染，SOFA评分通过患者进入急诊24 h的检验结果进行计算。
本研究的主要结局是脓毒症患者发生心脏骤停，心脏骤停是指心脏搏动突然停止，射血功能丧失，导致患者重要脏器灌注不足、并伴有呼吸消失和意识丧失[13]。在本研究中心脏骤停定义为脉搏消失，需要进行胸部按压或除颤的患者[14]。如果患者发生多次心脏骤停，仅使用第一次心脏骤停。
1.2 方法 1.2.1 变量收集与选择首先通过咨询相关专家，同时查阅文献[15-16]，收集了以下临床变量：（1）人口统计学信息：性别、年龄, 体重指数；（2）入抢救间后首次生命体征：体温、心率、呼吸频率、收缩压、舒张压、平均动脉压，血氧饱和度；（3）入抢救间后首次实验室化验结果：白蛋白、总胆红素、直接胆红素、葡萄糖、肌酐、血钾、血钠、血氯化物、脑利钠肽前体、中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞、白细胞、血红蛋白、血小板、C-反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原、实际碳酸氢根、血乳酸；（4）入抢救间后首次qSOFA评分和SOFA评分；（5）患者合并症：高血压、糖尿病、风湿免疫疾病和肿瘤。之后对所有变量进行筛选，由于体重指数缺失量超过40%，予以排除，不纳入分析。对于缺失值，使用均值替换法进行处理。本研究中非骤停患者是骤停患者的数倍，为了平衡数据集，采用了K均值聚类算法进行欠采样。
1.2.2 风险预测模型构建与评价CatBoost算法是Boosting族算法的一种，它引入了排序提升的方式替换传统的梯度估计算法，有效的避免了过拟合的问题，尤其适合样本量小、数据不平衡的情况[17]。因此该研究选用了CatBoost算法进行模型构建。b本研究将符合纳排标准的患者按照8∶2的比例随机分为训练集和验证集。选择训练组的数据进行模型构建，同时将所有变量纳入模型并得出相关变量重要性排名分布。
1.2.3 风险预测模型评价建立CatBoost模型后，在训练集和验证集中绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，同时计算模型的敏感度、特异度、召回率、F1-score，和曲线下面积（area under the curve，AUC），进而评估新模型与临床常用评分的预测性能。
1.3 统计学方法统计分析采用SPSS 26.0，数据清洗、模型构建与性能评估则采用Python（3.6.5）进行。符合正态分布的连续性变量采用均数±标准差（x±s）表示，非正态分布连续性变量用中位数和四分位数[M（Q1，Q3）] 表示，分类变量用例数（%）表示。符合正态分布的连续性变量间比较采用独立样本t检验，非正态分布的连续性变量间比较采用Mann-Whitney U检验，分类资料间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线特征研究期间共有17 047名患者前往急诊抢救间就诊，经过纳排标准筛选，最终共有2 131名符合sepsis 3.0标准的脓毒症患者纳入分析，其中有449名脓毒症患者在入院24 h后发生心脏骤停。使用K均值聚类算法后，449名心脏骤停患者和449名非心脏骤停患者被纳入模型开发，以8:2的比例随机分组后，训练集包括718名患者，测试集包括180名患者。表 1列出了训练集和测试集的基线特征，可以看出训练集和测试集之间差异无统计学意义。
| 变量 | 训练集（n=718） | 验证集（n=180） | P值 |
| 年龄（岁）a | 75（62, 86） | 73.5（60, 84） | 0.351 |
| 性别（男性）b | 461（64.2） | 117（65.0） | 0.842 |
| 生命体征 a | |||
| 体温（℃） | 36.5（36.3, 36.7） | 36.5（36.32, 36.8） | 0.168 |
| 心率（次/min） | 98（84, 113） | 100（82, 114） | 0.294 |
| 呼吸频率（次/min） | 20（18, 20） | 20（19, 20） | 0.001 |
| 血氧饱和度（%） | 98（94, 98） | 97（94, 98） | 0.768 |
| 舒张压（mm/Hg） | 70（60, 81） | 69.5（60, 80.25） | 0.875 |
| 收缩压（mm/Hg） | 122（105, 141） | 120（102, 136） | 0.465 |
| 平均动脉压（mm/Hg） | 88.33（76, 100） | 86.5（76.25, 98） | 0.798 |
| 基础疾病（例数）b | |||
| 高血压 | 128（17.8） | 32（17.8） | 0.988 |
| 糖尿病 | 107（14.9） | 32（17.8） | 0.340 |
| 风湿免疫疾病 | 11（1.5） | 2（1.1） | 0.672 |
| 肿瘤 | 68（9.5） | 11（6.1） | 0.155 |
| 实验室指标a | |||
| 白蛋白（g/L） | 31.2（27, 35.1） | 30.85（26.88, 35.52 | 0.823 |
| 总胆红素（umol/L） | 10. 9（6.6, 22.45） | 11.6（6.6, 21.4） | 0.853 |
| 直接胆红素（umol/L） | 5. 4（2.9, 12.35） | 4.8（2.6, 11.2） | 0.531 |
| 葡萄糖（mmol/L） | 8. 58（6.6, 11.66） | 8.36（6.41, 12.13） | 0.721 |
| 血肌酐（umol/L） | 123（73.2, 226.9） | 109.5（72.12, 209.15） | 0.523 |
| 血钾（mmol/L） | 4.11（3.68, 4.63） | 4.1（3.71, 4.6） | 0.602 |
| 血钠（mmol/L） | 135.05（131, 140） | 134.9（130, 139） | 0.136 |
| 血氯化物（mmol/L） | 100.9（96.9, 105.9） | 100.6（95.4, 105.3） | 0.713 |
| 脑利钠肽前体（pg/mL） | 1974（678.8, 5941.5） | 2458（780.75, 6924） | 0.733 |
| 中性粒细胞 | 0.86（0.78, 0.91） | 0.87（0.8, 0.91） | 0.179 |
| 淋巴细胞 | 0.08（0.04, 0.13） | 0.07（0.04, 0.11） | 0.195 |
| 中性粒细胞/淋巴细胞 | 11.6（5.87, 20.7） | 12.9（7.08, 21.8） | 0.304 |
| 白细胞（×109/L） | 11.33（7.81, 16.16） | 11.38（8.04, 17.4） | 0.973 |
| 血红蛋白（g/L） | 116（94, 136） | 113（90, 136） | 0.397 |
| 血小板（×109/L） | 181（125, 244） | 170（122, 252） | 0.314 |
| C-反应蛋白（mg/dl） | 6.83（1.93, 13.58） | 6.78（1.5, 13.52） | 0.934 |
| 白细胞介素-6（pg/mL） | 86.35（33.31, 299.52） | 103.78（36.44, 342.33） | 0.774 |
| 降钙素原（ng/mL） | 0.98（0.24, 6.88） | 1.08（0.27, 6.38） | 0.541 |
| 实际碳酸氢根（mmol/L） | 20.9（16.6, 25.5） | 21.1（17.38, 25.22） | 0.922 |
| 血乳酸（mmol/L） | 1.8（1, 3.4） | 1.8（1.1, 3.18） | 0.093 |
| 评分a | |||
| qSOFA | 1（0, 1） | 0（0, 1） | 0.132 |
| SOFA | 4（2, 5） | 4（2, 5） | 0.367 |
| 注：qSOFA快速脓毒症相关器官衰竭评估，SOFA为序贯器官衰竭评分；a为M（Q1，Q3），b为例数（%） | |||
将所有变量纳入建立CatBoost模型，并按特征重要性排序（图 1）。排名前10的变量是年龄、血乳酸、白细胞介素-6、血氧饱和度、白蛋白、脑利钠肽前体、血钾、血钠、血肌酐和血小板，这些变量是脓毒症患者发生心脏骤停的重要危险因素。
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| 图 1 CatBoost模型前20名特征重要性 Fig 1 Importance of the top 20 features included in the CatBoost model |
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从图 2，表 2可以看出：训练集中，CatBoost模型预测脓毒症患者早期心脏骤停的AUC为0.791，敏感度为0.643，特异度为0.757，较SOFA（AUC=0.639，P＜0.01）和qSOFA（AUC=0.612，P＜0.01）评分的性能显著提升。从图 3，表 2可以看出：验证集中，CatBoost模型预测脓毒症患者早期心脏骤停的AUC为0.760，敏感度为0.577，特异度为0.675，较SOFA（AUC=0.597，P＜0.01）和qSOFA（AUC=0.693，P＜0.01）评分的性能显著提升。
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| SOFA为序贯器官衰竭评分，qSOFA快速脓毒症相关器官衰竭评估（aP＜0.01） 图 2 训练集中CatBoost模型与SOFA和qSOFA的ROC曲线 Fig 2 ROC curves of CatBoost model and SOFA, qSOFA scores in the training group |
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| 模型 | AUC | 敏感度 | 特异度 | 召回率 | F1_score |
| 训练集 | |||||
| CatBoost | 0.791 | 0.643 | 0.757 | 0.643 | 0.695 |
| SOFA | 0.639 | 0.640 | 0.593 | 0.640 | 0.616 |
| qSOFA | 0.612 | 0.587 | 0. 568 | 0.587 | 0.578 |
| 验证集 | |||||
| CatBoost | 0.760 | 0.577 | 0.675 | 0.577 | 0.623 |
| SOFA | 0.597 | 0.603 | 0.653 | 0.603 | 0.627 |
| qSOFA | 0.693 | 0.669 | 0.739 | 0.669 | 0.702 |
| 注：qSOFA快速脓毒症相关器官衰竭评估，SOFA为序贯器官衰竭评分 | |||||
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| SOFA为序贯器官衰竭评分，qSOFA快速脓毒症相关器官衰竭评估（aP＜0.01） 图 3 验证集中CatBoost模型与SOFA和qSOFA的ROC曲线 Fig 3 ROC curves of CatBoost model and SOFA, qSOFA scores in the testing group |
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目前越来越多的脓毒症患者到急诊科就诊，早期识别已被认为是治疗脓毒症和降低脓毒症相关病死率的关键步骤[18]，本研究建立了一个早期预测脓毒症患者发生心脏骤停的风险预测模型，该模型排名前10的变量是年龄、血乳酸、白细胞介素-6、血氧饱和度、白蛋白、脑利钠肽前体、血钾、血钠、血肌酐和血小板，这些变量是影响脓毒症患者发生心脏骤停的重要危险因素。
心脏骤停的预测一直是诊断学中的一个挑战，本研究建立的CatBoost模型预测脓毒症患者早期心脏骤停的AUC为0.760，较qSOFA评分和SOFA评分具有更好的性能（AUCqSOFA=0.693，AUCSOFA=0.597）。但该模型的敏感度和特异度还未达到最佳效果，可能与样本量少，数据不平衡有关。
脓毒症和脓毒症相关病死率随着年龄的增长而显著增加[19-20]。在脓毒症休克早期复苏方案中，年龄及血氧饱和度一直是重要的监测指标[21]。当脓毒症患者进展到休克状态，就会出现全身血管广泛扩张、毛细血管内皮细胞损伤，全身有效循环血容量显著减少、多器官灌注不足，继而机体氧供缺乏，出现多器官功能障碍（如心脏，肝脏和肾脏）[22]。因此，一些反映器官功能的指标也可用于预测脓毒症的发生。当肝脏合成功能失调时，白蛋白水平通常会降低，研究发现脓毒症患者的血浆白蛋白水平明显低于非脓毒症患者[23]。脑利钠肽前体和肌酐分别与心脏和肾功能相关。2020年的一项meta分析发现，脑利钠肽前体水平可预测脓毒症患者短期病死率，其AUC为0.787[24]。脓毒症患者发生急性肾损伤与病死率增加有关，血肌酐可以反映急性肾损伤的严重程度，早期测量脓毒症患者血肌酐水平可以预测病程的进展和预后[25]。
脓毒症会损害机体组织摄取氧气的能力，组织通过无氧糖酵解来满足机体能量需求，进而产生乳酸。同时，乳酸的肝脏和肌肉清除率也可能受损。因此，血乳酸浓度经常升高。乳酸在脓毒症的早期阶段起着重要作用，在脓毒症中，乳酸已被当作预后标志物，其水平的升高预示着高死亡风险[26]。本研究同样表明，乳酸浓度升高与不良结果相关。因此，初始乳酸水平可作为急诊脓毒症心脏骤停的早期风险分层参数。
白细胞介素-6已是脓毒症患者常规监测的实验室指标[27]。白细胞介素-6是一种促炎细胞因子，是炎症介质网络的关键成分，机体受炎症刺激后由T淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞合成[28]。当感染与炎症发生时，白细胞介素-6可迅速升高，且升高的水平与感染的严重程度相关，因此白细胞介素-6在脓毒症和感染患者中具有一定的预后价值。最近的一项研究报道，与降钙素原和正五聚蛋白3水平相比，血清白细胞介素-6水平对脓毒症和脓毒性休克具有最高的诊断和预后价值[29]。这些结果与本研究结果一致。然而，白细胞介素-6的预后价值是有争议的，因为在炎症和感染期间，白细胞介素-6上升和下降的窗口很短[30]。尽管如此，将初始白细胞介素-6水平与目前临床常用评分相结合可能对预测脓毒症患者早期发生心脏骤停具有额外的价值。
脓毒性休克的特征是炎症反应失调，这会损害微循环并导致器官损伤。血小板处于免疫系统、凝血级联反应和内皮细胞之间的十字路口，已被推荐为脓毒症的生物标志物，并已被证明与严重程度相关[31]，同时来自动物模型和脓毒症患者的研究数据显示血小板对多器官功能障碍也存在致病作用[32]。未来应对血小板进行更深入的研究，期待在临床上给脓毒症的预防和治疗带来更多可能性。
本研究发现钾和钠是脓毒症患者发生心脏骤停的重要风险因素。钾通道与全身炎症、和脓毒症的心血管功能障碍有关，早期阻断钾通道可降低脓毒症的器官损伤和病死率[33]。Chung等[34]发现脓毒症相关的心功能不全部分是由Na/H交换活动介导的，抑制Na/H交换活性可改善损伤后的心脏功能。因此将电解质与生物标志物组合在一起可以有效预测脓毒症患者心脏骤停的风险。
本研究也有一定的局限性。急诊流动性大，很多患者在治疗过程中转院，因此该模型未使用外部数据库进行验证，影响其真实性和有效性，未来应进行多中心研究，进一步评估模型效能。此外，本研究纳入的变量较少，许多变量由于缺失太多而被忽略。通常，包含的变量越多，预测精度越高。因此，在未来的前瞻性研究中应纳入更多的患者和变量。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 丁新焕、彭耀军：研究设计、论文撰写；黄晶晶、马唯一：数据采集及整理；张飞、潘博、梁彦超：统计学分析、论文校稿；朱海燕：研究设计、获取研究经费
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