TBI是全球重大公共卫生事件，每年约1 000万人因此遭受巨大创伤以及巨额的经济负担^[1-2]。TBI患者常继发肺部及脑部并发症，其中，直接的颅脑损伤会降低机体对气道的保护和破坏天然防御屏障，从而引发多种肺损伤，如神经性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征和通气相关性肺炎。与此同时，肺部的生理病理改变(如缺氧等)又会正反馈影响大脑，加重颅内高压，从而引发相关神经系统疾病^[3-4]。因此，对颅脑损伤手术患者进行肺保护通气近年来备受关注^[5-6]。驱动压指导的个体化PEEP通气策略已应用于胸部和腹部手术及危重症患者，能有效改善肺氧合功能，降低术后肺部并发症的发生率^[7-9]。然而PEEP在颅脑手术中的应用仍存争议，研究表明PEEP会一定程度升高胸内压，阻碍静脉的回流，引起颅内压（ICP）升高^[11]。但也有研究发现，当PEEP增加至15 cmH₂O时也并未引起TBI患者ICP升高以及脑灌注下降^[12]。本团队前期研究表明，TBI患者术中采用固定5 cmH₂O PEEP可有效改善患者术中氧合，且不引起颅内压的明显增高^[10]。本研究拟探讨驱动压指导的个体化PEEP通气策略对中度TBI患者术中的ICP、血清脑损伤标志物水平以及术后30 d神经系统并发症的影响。

本研究已通过中国临床试验中心注册（注册号：ChiCTR2200066795）批准，并获得本院医学伦理委员会的批准(伦理号：2019KY-180)，与所有符合条件的研究参与者或其亲属签署书面知情同意书。选择需急诊行手术治疗的中度TBI患者，术前格拉斯哥昏迷评分9~11分共111例：年龄18~65岁，ASA分级Ⅲ~Ⅳ级，BMI 17~28 kg/m2，创伤后6 h内行CT或MRI检查确诊，后直接送手术室紧急手术；排除标准：眼部外伤或眼部疾病史；肺部疾病史、胸部手术史及外伤史；此次外伤后引起的创伤性湿肺及其他脏器严重损伤；精神病或神经系统疾病病史；呕吐误吸或饱胃。通过计算机随机生成数字进行分配为3组（n=37），并将数字分配密封在不透明的信封中0 cmH₂O PEEP组（0 PEEP组）、5 cmH₂O PEEP组（5 PEEP组）和驱动压指导的个体化PEEP通气组（P组）。

患者入室后面罩吸氧(氧流量=6 L/min, FiO₂=100%), 开放下肢外周静脉通路，常规监测ECG、HR、NIBP和SpO₂，并在局麻下行桡动脉穿刺置管术, 监测有创动脉血压。麻醉诱导：将患者上半身抬高30°，静脉注射丙泊酚0.5~1.0 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg，可视喉镜经口气管插管成功后连接麻醉机（Drager，美国）行机械通气，由一名控制呼吸机参数的麻醉医师打开信封，并根据随机分组结果进行通气模式的设置。

通气模式：气管插管后，3组患者均予以容量控制通气模式，潮气量为6 mL/kg，FiO₂为50%，吸呼比1∶2，呼吸频率12~16次/min, 维持呼气末二氧化碳(PetCO₂) 35~45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。所有患者诱导后均进行股静脉穿刺置管，开放中心静脉通路。0 PEEP组和5 PEEP组患者气管插管后即给予PEEP 0或5 cmH₂O进行通气直至手术结束，P组插管后行驱动压指导的个体化PEEP滴定通气策略。PEEP滴定方法：PEEP从2 cm H₂O逐渐增加到10 cm H₂O，每10个呼吸周期增加1 cm H₂O，同时记录P_plat和PEEP，并计算驱动压（∆P = P_plat -PEEP）。最后选择产生最低驱动压力的PEEP水平后，保持该水平PEEP通气至术毕。

麻醉维持：吸入1~2%七氟醚，静脉泵注右美托咪定0.6 μg/(kg·h)、瑞芬太尼6~12 μg/(kg·h)、顺苯磺酸阿曲库胺5 μg/(kg·h)。手术过程中采用目标导向液体管理，当平均动脉压降低幅度超过诱导前的20%或脉搏变异度≥12%时，酌情使用麻黄碱或去甲肾上腺素来维持血流动力学稳定。

分别于气管插管后5 min (T1)、手术开始后60 min (T3)、手术结束后5 min（T4）取1 mL动脉血进行血气分析，记录PaO₂、PaCO₂，肺顺应性（Cdyn）。分别于麻醉诱导前(T0)、C组PEEP滴定后（T2, 0 PEEP、5 PEEP两组对应通气后10 min）和T4时刻测量视神经鞘直径（ONSD）。ONSD由另一名经过专业超声技能培训、具有丰富超声技能工作经验、且对本研究不知情的医生测量。在上述时间点使用频率5~10 MHz的线阵探头(wisonic，中国)，采取合适角度，在距视乳头后3 mm横断面和矢状面位置分别测量ONSD，每侧测量3次并取平均值。

取患者外周静脉血样5 mL，采用ELISA法测定患者麻醉诱导前5 min (T0)、术后1 d（T5）和术后3 d（T6）血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度(试剂盒购于扬州必帮生物技术有限公司)。追踪术后30 d内神经系统并发症（颅内感染、颅内高压、癫痫、脑水肿等）发生情况。

依据本研究前期试验所得结果，设置检验水准α＝0.05，检验效能1-β＝0.9，利用PASS 15软件计算得到总样本量n=87例（每组27例），考虑失访以及拒访的情况20%计算，最终至少需要的研究对象总计111例（每组37例）。采用线性混合效应模型比较ONSD、血清NSE浓度、PaO₂、PaCO₂、Cdyn组内和组间的变化。并用最小均方（least square mean）（95%CI）进行数据描述。基线资料和术后神经系统并发症采用单因素方差分析检验。使用R软件（4.0.1）进行所有统计分析, 以P＜0.05为差异有统计学意义。

本研究初筛共纳入111例患者，由于8例患者拒绝参加试验，1例患者眼部手术史、3例患者眼部受伤、5例患者术前呕吐误吸严重、1例患者术后24h内死亡、2例患者术后放弃治疗，最终纳入91例患者，其中0 PEEP组31例，5 PEEP组30例，P组30例。见图 1。

图 1 研究流程图 Fig 1 Study flow chart

图选项

三组患者性别、年龄、BMI和手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

相较于T₁时刻，三组MAP在T₃、T₄时刻均明显下降（P＜0.05）。与T₁时相比，三组PaO₂和Cydn在T₃、T₄时刻均差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，5 PEEP组T4时刻PaO₂和Cdyn明显高于0 PEEP组，而P组T₃、T₄时刻PaO₂和Cdyn均明显高于0 PEEP组。（P＜0.05）。此外，三组的PaO₂、PaCO₂、Cydn都随手术进程发生显著改变（P＜0.05）见表 2。

相较于T₁时，T₄时三组ONSD都明显增加（P＜0.05），组间差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。本研究中三组NSE表达水平均随时间下降（P＜0.05）。其中C组在术后第1天及第3天降幅更为明显（P＜0.05）（表 4）。3组患者术后30 d神经系统并发症的发生率差异无统计学意义, P＞0.05，见表 5。

颅脑损伤时，脑-肺之间存在着复杂的交互作用关系。颅脑损伤患者本身颅内压的进行性升高，会影响大脑结构和脑血流灌注，导致大脑缺血缺氧^[11]。一项回顾性研究中表明，对于TBI患者采用合适的通气策略可以预防脑缺氧并改善预后^[13]。因此，笔者将驱动压导向PEEP肺保护性通气策略应用于中度TBI患者手术过程中，以期取得良好的肺脑保护效应。在本研究中发现，相较于0 PEEP组，P组的PaO₂和Cydn升高更为明显，提示驱动压指导的个体化PEEP通气策略更有利于改善围术期患者肺功能。

此外，TBI继发肺损伤导致的缺氧和颅内高压会进一步加重神经系统损伤，如此形成恶性循环^[14]。但理论上，PEEP会在一定程度内增加胸内压，阻碍中心静脉回流，进而使ICP升高^[11]。然而很多研究认为一定程度的PEEP并不会导致ICP明显升高。超声测量视神经鞘直径可以实时、无创监测颅内压，可以在术中实时进行ICP的评估^[15]。Balakrishnan等^[16]通过ONSD评估了TBI患者中PEEP与ICP的关联程度，发现当PEEP从0~10 cmH₂O增加时，ONSD和ICP没有显著增加，而在Balakrishnan等^[17]研究中则发现PEEP从5~10 cmH₂O增加时会导致ONSD明显增加。在混合效应模型中，提示3组ONSD都随时间略有升高趋势，但在同一时刻下并差异无统计学意义，故该学者认为PEEP与ICP并无直接关联。因此，在TBI患者中给予一定PEEP是安全可行的。与此相一致的是在本研究中ICP仅轻微升高，其原因可能是：①PEEP只有引起PaCO₂显著增加时才会导致ICP的升高^[18]，而本研究维持了患者PaCO₂的正常水平。②TBI患者几乎都实施急诊手术，用于PEEP维持的通气时间较短，不足以引起ONSD的变化。③Nemer等^[12]在探究高水平PEEP对TBI患者颅内压影响时发现，10 cmH₂O的PEEP是安全的，不会导致颅内压大幅升高。而Gupta等^[17]则发现当PEEP从10~15 cmH₂O增加时，ONSD和ICP显著增加。在本研究中个体化PEEP最高仅为10 cm H₂O，可能不会引起ICP的显著增加。

NSE是一种糖酵解烯醇化酶的同工酶，主要定位于神经元和神经内分泌细胞的细胞质内^[19]。众所周知，它可作为神经损伤的生物标志物，与神经损伤的严重程度明显相关^[20]。在本项研究中，三组TBI患者在入室时的NSE水平分别为11.27(10.76~11.78)，10.79(10.28~11.30)，10.95(10.44~11.46)，符合文献报道的浓度范围内（6.5~21.2 ng/mL）^{[2, 21]}。这可能与神经损伤后NSE释放入血以及再灌注损伤和免疫炎症反应正反馈加重损坏神经元有关^[20]。并且，研究中NSE表达水平随时间走势稳定下降。其中，相较于对照组，P组的NSE表达水平在术后第1天以及第3天下降趋势更为明显。发生这种现象的原因可能是术中肺保护通气策略保证了肺泡的氧分压，降低了因缺氧而导致的后续神经损伤。

最后，笔者对患者术后进行30 d追踪随访，发现三组的术后神经系统并发症发生率相当。提示尽管在术中做了采用了一定的肺保护通气测量，对神经系统的保护效应并不明确，且很难使TBI患者的神经系统结局发生显著改观，需要综合考虑围手术期中多方面的因素。

在本研究中，与固定PEEP 0或5 cmH₂O相比，驱动压指导的个体化PEEP通气策略可以显著提高患者的肺顺应性和氧合能力，降低血清NSE水平，而不引起颅内压的显著增加。这些结果表明，该策略可以改善TBI患者的肺功能和脑功能，具有一定的神经保护作用。该策略的改善机制可能与以下因素有关：①个体化PEEP可以根据患者的肺状态调整，避免过度膨胀或塌陷，维持肺泡的稳定性和均匀性，减少通气不均和肺泡损伤^[22]。②个体化PEEP可以提高肺泡的氧分压，改善氧合，防止缺氧引起的神经元损伤^[23]。③个体化PEEP可以维持适当的胸内压，保证脑灌注压，防止颅内压升高引起的脑缺血^[24]。

本研究存在一定的局限性：①ONSD测量的时间点未延伸至患者手术后入住重症监护室，仅反映了ONSD的短期改变；②本研究仅使用了颅内压和NSE这两个指标来评估脑功能，这些指标存在一定的局限性和不足，不能全面反映脑损伤的程度和预后。未来需要更多的指标和研究方法来验证本研究的假设，比如脑灌注压、脑血流、脑氧合、脑电图、神经影像学、神经功能评估等。③在术后重症监护室阶段机械通气患者可能采用了不同的通气方法，未能全面、科学地反映术中个体化PEEP对TBI患者整个围术期脑、肺功能的影响，后续将完善研究细节进行进一步探究。

综上所述，对于计划实施急诊颅内血肿清除术的中度创伤性脑损伤患者，驱动压指导的个体化PEEP肺保护通气策略有助于改善患者的肺功能和脑功能，可能更利于术后神经系统功能的恢复。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  辛超、吴可汀：实验操作、论文撰写；辛超：数据收集及整理、统计学分析；陈小萍、高巨、葛亚丽：研究设计、论文修改