甲状腺功能与肾脏密切相关，甲状腺激素直接影响肾脏发育、血流动力学，从而影响肾功能^[1-2]。由甲状腺功能减退（甲减）引起的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)国内外已有一些个案报道，但远未引起临床医生的足够重视。为提高对该病的认识，笔者对2017年1月至2021年12月在本院诊治的7例严重甲减导致急性肾损伤的患者临床资料进行回顾分析，旨在总结该病的临床特点，避免误诊漏诊。

1 资料与方法 1.1 一般资料

7例患者中男性6例，女性1例，年龄（53.6±13.1）岁。首次就诊原因：全身和（或）双下肢水肿4例，肌痛1例，乏力1例，1例皮肤黑色素瘤患者定期复查发现甲减及急性肾损伤。病因：6例为桥本氏甲状腺炎，1例为继发于程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）靶向治疗。

1.2 实验室检查

所有患者均检测甲状腺功能、尿常规、血生化、血肌酸激酶(creatine kinase，CK)、甲状腺及肾脏B超等。第1例患者行经皮肾穿刺活检病理检查。

1.3 治疗方法

所有患者予甲状腺激素替代治疗。

2 结果 2.1 诊断

严重甲状腺功能减退症诊断标准^[3]：FT₃、FT₄降低，TSH＞50 μIU/mL。急性肾损伤诊断标准^[4]：48 h内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d之内；或持续6 h尿量 < 0.5 mL/(kg·h)。非外伤性横纹肌溶解症的诊断标准^[5]：(1)有横纹肌溶解的相应临床表现(肌痛等)；(2)CK为正常值5倍以上(即≥1 000 U/L)或血或尿肌红蛋白升高；(3)除外心肌损伤引起的CK及肌红蛋白升高；(4)近期无外伤。所有患者均同时满足上述3个诊断标准。

2.2 实验室及B超检查结果

所有患者血肌酐及CK升高，血胱抑素C (cystatin C，Cys C)正常，严重甲状腺功能减退。6例患者血脂升高。5例患者甲状腺B超提示：桥本甲状腺炎，1例：甲状腺体积缩小，1例：甲状腺体积增大（见表 1）。

2.3 肾脏病理

综合光镜、免疫荧光及电镜检查：未见明显肾脏病变（见图 1）。

2.4 治疗及预后

所有患者给与优甲乐治疗，起始剂量从25~50 μg /d不等，最大剂量为100 μg/d。随访6个月，所有患者甲状腺及肾功能均恢复正常。

3 讨论

流行病调查表明，我国甲减的患病率高达17.8%^[6]，而甲减引起AKI的病例少见，有文献报道甲减引起的肾脏损害临床上可表现为慢性肾炎或肾病综合征，病理以膜性肾病为主，给予糖皮质激素、免疫抑制剂治疗后肾功能好转^[7]。本文报告了7例临床甲减相关的非横纹肌溶解症非肾小球肾炎导致的AKI，仅给予甲状腺素替代治疗后肾功能恢复正常。

甲减造成的可逆性AKI，目前考虑可能的机制有以下方面：①激活管球反馈：动物实验表明，甲状腺功能减退可导致大鼠氯离子通道ClC-2活动紊乱，引起远端小管的氯负荷过重，激活管球反馈，导致肾小球滤过率（glomerular filtration rate GFR）降低^[8]。②扩血管物质减少：甲减可造成肾血管扩张剂产生减少，肾内血管收缩，肾血流量减少，导致肾前性肾损伤^[9]。③心血管系统功能异常：甲减时心脏α-肌球蛋白重链基因表达下调、β-肌球蛋白重链基因上调，下调心肌肌浆网Ca²⁺-ATP酶表达，产生负性肌力作用，每搏输出量减少，从而减少心排量，导致肾脏血流量减少，GFR下降^[10-11]；还发现甲减时β1-肾上腺素能受体表达下调、敏感性降低，而磷酸蛋白表达增加，产生负性变时作用，减慢心率，心排量减少致肾脏灌注减少而引起肾损害^[12]。总之，与甲状腺功能减退相关的心肾血流动力学改变，造成肾脏的血流量下降，最终导致AKI。

PD-1是T细胞上表达的一个免疫检查点，阻断PD-1可以恢复自然T细胞介导的针对癌细胞的免疫应答，已广泛应用于肿瘤的治疗。然而，它也增加了T细胞对正常组织的作用，并导致大量免疫相关不良事件通常累及内分泌器官，如甲状腺。报道显示PD-1抑制剂显著增加了甲状腺功能减退的风险，其发生率达9%^[13-14]。与经典的甲状腺肿-桥本甲状腺炎不同，该类患者甲状腺有萎缩的趋势^[15-16]。本文报道的病例中有1例因肿瘤PD-1靶向治疗后发现甲状腺功能减退，B超显示双侧甲状腺体积减缩小，回声不均匀，与文献报道一致。既往国内外有文献报道认为PD-1可引起免疫调控异常，直接导致AKI的发生，病理改变包括急性间质性肾炎、肾小球肾炎和血栓性微血管病等器质性损伤^[17-18]。而本文病例中观察到的是PD-1抑制剂通过引起甲状腺功能减退间接导致AKI，因此在考虑PD-1导致AKI原因时需考虑到这种情况，避免不必要的肾活检和错误使用激素治疗，同时应密切监测甲状腺功能。

本文报道的7例病例均出现了不同程度血肌酐升高为标志的AKI，但本研究发现所有患者Cys C均正常。Cys C被认为是反映肾功能的一个理想的标志物^[19]。在肾功能受损时，Cys C一般早于肌酐升高，因此当肌酐升高而Cys C正常时要寻找背后的原因。甲状腺功能紊乱会引起Cys C水平的变化^[20]，但机制尚不清楚。Schmid等^[21]的研究结果显示，三碘甲状腺原氨酸可直接增加有核细胞分泌Cys C的量，因此甲减时会导致Cys C的分泌量减少，直接导致血清Cys C水平下降。但甲减所致的肾功能损伤会间接升高血清Cys C水平^[22]。因此，甲减并发AKI患者中在直接和间接因素影响下血Cys C能维持在正常范围。当临床在应用血清Cys C作为GFR的内源性标志物时必须考虑甲状腺功能异常对其水平的影响。

甲状腺功能减退性肌病（简称甲减性肌病）较为常见。30%~80%的成年甲减患者具有肌肉损害的症状，发生甲减性肌病时CK常增高，但引起肾功能下降者少见。研究表明CK＞5 000 U/L时，急性肾损伤的发生率明显增加^[23]。本文中7例患者均有AKI，有横纹溶解症，但CK均未超过5 000 U/L。第1例患者行肾穿刺活检时，CK为1 027 U/L，病理结果未见肌红蛋白堵塞肾小管等病变。其后只给予优甲乐替代治疗肾功能恢复正常。与其他文献报道的甲减性肌病导致横纹肌溶解引起肾损伤机制不同^[24]。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突。

作者贡献声明  朱虹：论文撰写、论文修改；徐燕琳黄莉：病例收集及整理；吴玮：数据分析；郑彬、刘娟君：统计学分析；牟利军：研究设计