2023, Vol. 32
2. 皖南医学院第二附属医院急诊科，芜湖 241000;
3. 皖南医学院临床医学院，芜湖 241000;
4. 皖南医学院第二附属医院神经内科，芜湖 241000
2. Department of Emergency, the Second Affiliated Hospital of Wannan Medical College, WuHu 241000, China;
3. School of Clinical Medicine, Wannan Medical College, WuHu 241000, China;
4. Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Wannan Medical College, WuHu 241000, China
尽管心脑血管疾病一级预防、诊断性检查和再灌注治疗等方面已取得一定程度的进展，但脑卒中仍是导致患者肢体残疾的主要疾病[1]，近1/3脑卒中患者可出现最常见的并发症—脑卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）[2-3]。约85%并发抑郁的脑卒中患者可出现更严重的神经功能障碍，其死亡率比与非PSD患者高近10倍[4]。脑卒中后PSD的发病率越高，患者未来5年的肢体残疾发生率越高[5]。脑卒中患者PSD已成为一个严重的社会和公共卫生问题。
PSD是由社会和心理因素等多方面引起的心理障碍，尚无较好的预防方法[6]，因此，早期识别、阻断及预防PSD的发生极其重要。现有研究表明，同型半胱氨酸、间接胆红素、吸烟和女性是急性脑卒中患者PSD的危险因素[7-9]，但其在特殊类型中的风险因素尚不得而知。腔隙性脑梗死是一种特殊类型的缺血性脑卒中，腔隙性脑梗死患者可因脑微血管病变而无明显临床表现，但是容易导致一系列严重后果，如活动功能障碍、认知功能障碍、人格改变、抑郁等并发症[10-11]。尽管对PSD进行了40多年的研究，腔隙性脑梗死后抑郁风险因素的相关研究仍然较少。
因此，本研究旨在探索腔隙性脑梗死患者出院后3个月抑郁风险的预测因素，并构建诺莫图预测抑郁的发生概率，从而为临床医生早期识别腔隙性脑梗死患者抑郁风险提供临床决策。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为回顾性观察性研究，纳入2021年1月1日至2022年1月1日在皖南医学院第二附属医院诊治的符合纳排标准的腔隙性脑梗死患者。研究方案经皖南医学院第二附属医院医学伦理委员会批准（编号：wyefyls202205）。通过医院信息系统（hospital information system，HIS）收集患者人口统计学资料、神经功能、运动功能及实验室检验结果。所有神经心理功能评估均由两位经验丰富的神经科医生进行。门诊随访患者出院3个月后的情况，并评估抑郁风险。根据患者是否为PSD，将研究对象分为两组并进行抑郁风险因素的筛查与预测模型的建立。
1.2 纳入及排除标准入组的纳入标准（满足所有要求）：（1）年龄≥18岁；（2）入院后24 h内接受头颅CT或MRI检查；（3）符合腔隙性脑梗死的诊断标准[12]；（4）入院时认知功能正常；（5）美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分≤5[13]。排除标准如下（符合任意一条均排除）：（1）痴呆或构音障碍患者；（2）精神障碍或抑郁症患者；（3）中枢神经系统疾病；（4）严重的肝（肾）功能衰竭或肿瘤；（5）无法完成神经心理功能评估；（6）临床资料不完整；（7）失访。
1.3 数据收集基线资料包括患者人口学数据（年龄、性别、婚姻状况和就业状况）；心血管疾病危险因素包括糖尿病、心房颤动、冠心病和高血压病史；实验室检验结果包括白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板、胱抑素C、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、总胆固醇、低密度脂蛋白、血糖和尿酸。采用简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）评分评估认知功能，MMSE总分为30分，分数越高表示患者认知功能越好，MMSE评分≥27表示认知功能正常[14]。使用Barthel指数法评估患者日常生活能力（activity of daily living，ADL）评分（范围为0至100分）[15]，ADL评分越高，表明患者自主活动能力越强。采用患者健康问卷-9（patient health questionnaire-9，PHQ-9）评分评估抑郁风险，PHQ-9总分为27分，分数越低表示抑郁程度较低，> 4分被认为是抑郁症状[16]。
1.4 样本量计算采用结局变量事件数（events per variable，EPV）方法计算研究的样本量，多因素逻辑分析的样本量采用每个结局变量5~10个样本量的经验法估计[17]。研究预计至少有5个变量进入多变量逻辑分析，PSD发生率约为25%，因此，本研究至少需要200名患者参与最终分析。
1.5 统计学方法采用K-S检验评估连续变量的正态分布，连续变量表示为平均值±标准差（x±s）或四分位间距（interquartile range，IQR）。分类变量表示为数字（%），采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验评估两组患者之间的差异。单变量分析中P < 0.1的变量纳入多因素Logistic回归模型，采用向前-Wald方法进行多变量分析确定腔隙性脑梗死患者PSD相关的独立危险因素，使用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）评估自变量的相互作用，VIF > 5被认为具有多重共线性。
基于独立危险因素构建诺莫图，采用ROC曲线下面积（the area under the ROC curve，AUC）评价诺莫图的预测效能，并将AUC值与其他自变量进行比较。使用Hosmer-Lemeshow H检验评估诺莫图的拟合优度，P > 0.05表明模型拟合良好。利用1 000次自举重复的校准曲线评估诺莫图准确性以进行内部验证，采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）曲线评估诺莫图的临床实用性，使用R 3.6.2和SPSS 25.0软件进行统计分析，P < 0.05（双侧检验）为差异具有统计学意义。
2 研究结果 2.1 人口统计学和临床特征最终纳入腔隙性脑梗死患者237例，年龄(69.03±10.80)岁，其中，女性131例（55.30%），男性106例（44.70%）。54例（22.80%）患者在出院3月后的随访中出现抑郁症状[PHQ-9评分：(7.43±3.95)分]。
PSD组与非PSD组患者在性别、白细胞计数、胱抑素C、载脂蛋白B、糖尿病、ADL评分方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。在年龄、婚姻状况、就业状况、实验室检查（红细胞计数、血红蛋白、血小板、载脂蛋白A1、总胆固醇、低密度脂蛋白、血糖、尿酸）和心血管疾病危险因素（心房颤动、冠心病、高血压）方面差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 变量 | 合计（n=237） | PSD（n=54） | 非PSD（n=183） | t/z/χ2值 | P值 |
| 人口学特征 | |||||
| 性别[女性，(n, %)] | 131 (55.30) | 40 (74.10) | 91 (49.70) | 9.998 | 0.002 |
| 年龄（岁，x±s） | 69.03±10.80 | 70.61±10.38 | 68.56±10.90 | 1.226 | 0.221 |
| 婚姻状态[已婚，(n, %)] | 117 (49.40) | 21 (38.90) | 96 (52.50) | 3.072 | 0.080 |
| 职业状态[在职，(n, %)] | 54 (22.80) | 9 (16.70) | 45 (24.60) | 1.488 | 0.223 |
| 实验室检查(IQR) | |||||
| 白细胞计数(×109/L) | 5.47 (4.59~6.59) | 5.90 (5.11~6.75) | 5.29(4.47~6.54) | -2.524 | 0.012 |
| 红细胞计数(×1012/L) | 4.20 (3.85~4.55) | 4.20 (3.80~4.42) | 4.20 (3.89~4.59) | -0.758 | 0.449 |
| 血红蛋白(g/L) | 128 (115~139) | 126 (118~136) | 129 (112~140) | -0.523 | 0.601 |
| 血小板计数(×1012/L) | 165 (137~213) | 188 (140~218) | 160 (134~208) | -1.507 | 0.132 |
| 胱抑素C(mg/L) | 1.01 (0.87~1.22) | 1.04 (0.93~1.41) | 1.00 (0.85~1.18) | -2.482 | 0.013 |
| 载脂蛋白A1(g/L) | 1.37 (1.14~1.61) | 1.36 (1.15~1.59) | 1.38 (1.13~1.62) | -0.152 | 0.879 |
| 载脂蛋白B(g/L) | 0.83 (0.65~1.05) | 0.92 (0.71~1.28) | 0.80 (0.64~1.01) | -2.461 | 0.014 |
| 总胆固醇(mmol/L) | 4.09 (3.40~4.90) | 4.37 (3.69~4.94) | 4.05 (3.29~4.88) | -1.140 | 0.254 |
| 低密度脂蛋白(mmol/L) | 2.04 (1.39~2.68) | 2.18 (1.45~2.74) | 2.01 (1.38~2.59) | -0.914 | 0.361 |
| 血糖(mmol/L) | 5.39 (4.69~7.32) | 5.10 (4.62~6.75) | 5.48 (4.72~7.38) | -1.137 | 0.255 |
| 尿酸(mmol/L) | 332.00(273.50~396.00) | 322.20(273.75~372.58) | 338.00(272.10~396.00) | -0.965 | 0.335 |
| 心血管疾病危险因素(n, %) | |||||
| 糖尿病 | 50 (21.10) | 18 (33.30) | 32 (17.50) | 6.290 | 0.012 |
| 心房颤动 | 41 (17.30) | 7 (13.00) | 34 (18.60) | 0.919 | 0.338 |
| 冠心病 | 78 (32.90) | 22 (40.70) | 56 (30.60) | 1.942 | 0.164 |
| 高血压病 | 103 (43.50) | 26 (48.10) | 77 (42.10) | 0.626 | 0.429 |
| 神经心理及运动功能(IQR) | |||||
| MMSE评分 | 29 (28~30) | 29 (28~30) | 29 (28~30) | -1.188 | 0.235 |
| ADL评分 | 75 (65~85) | 65 (55~75) | 80 (70~85) | -4.579 | < 0.001 |
| PHQ~9评分 | 1 (0~4) | 7 (5~9) | 1 (0~2) | -10.548 | < 0.001 |
| 注：PSD，脑卒中后抑郁；MMSE, 简易精神状态检查量表；ADL，日常生活能力评定量表；PHQ-9，患者健康问卷-9量表 | |||||
多因素Logistic回归分析后，女性（OR=2.952，95%CI：1.403~6.213，P=0.004）、胱抑素C（OR=2.964，95%CI：1.222~7.191，P=0.016）和载脂蛋白B（OR=4.836，95%CI：1.533~15.258，P=0.007）是腔隙性脑梗死患者PSD的独立危险因素，ADL评分（OR=0.939，95%CI：0.915~0.964，P < 0.001）是腔隙性脑梗死患者PSD的保护性因素，见表 2。此外，各自变量之间未表现出多重共线性（VIF < 5）。
| 变量 | 单因素Logistic分析 | 多因素Logistic分析 | |||||
| β值 | OR值(95% CI) | P值 | β值 | OR值(95% CI) | P值 | ||
| 性别（女性） | 1.061 | 2.889 (1.472~5.668) | 0.002 | 1.083 | 2.952 (1.403~6.213) | 0.004 | |
| 婚姻状态（已婚） | -0.550 | 0.577 (0.310~1.071) | 0.081 | ||||
| 胱抑素C(mg/L) | 1.114 | 3.048 (1.384~6.709) | 0.006 | 1.087 | 2.964 (1.222~7.191) | 0.016 | |
| 白细胞计数(×109L-1) | 0.191 | 1.211 (1.000~1.466) | 0.049 | ||||
| 载脂蛋白B(g/L) | 1.679 | 5.363(1.937~14.846) | 0.001 | 1.576 | 4.836(1.533~15.258) | 0.007 | |
| 糖尿病 | 0.858 | 2.359 (1.192~4.668) | 0.014 | ||||
| ADL评分 | -0.056 | 0.945 (0.922~0.969) | < 0.001 | -0.063 | 0.939 (0.915~0.964) | < 0.001 | |
基于多因素Logistic回归分析的预测因子（女性、胱抑素C、载脂蛋白B和ADL评分）建立诺莫图预测腔隙性脑梗死患者PSD的风险，见图 1。例如，一名女性（32分）腔隙性脑梗死患者ADL评分为60（72分）、载脂蛋白B为1.2 g/L（45分）和胱抑素C为1.6 mg/L（42分）的总分为191分，出院后3个月内发生PSD的概率估计为70%。Hosmer-Lemeshow H检验表明模型拟合程度较好，并且显示出良好的校准性能（P=0.588）。诺莫图的校准曲线表明，PSD的预测发生概率和实际观察的发生概率之间具有良好的一致性，见图 2A。此外，DCA曲线表明，诺莫图在范围较广的阈值概率间具有良好的预测效能，见图 2B。
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| 图 1 腔隙性脑梗死患者PSD的预测模型 Fig 1 Prediction model of PSD in patients with lacunar infarction |
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| 图 2 预测模型校准曲线（A）及决策曲线（B） Fig 2 Calibration curve (A) and decision curve (B) of the prediction model |
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经过ROC曲线分析，诺莫图的AUC为0.779（95%CI：0.703~0.855，P < 0.001），表明列线图具有良好的预测效能，见图 3。此外，诺莫图的预测效能优于其他独立因素：胱抑素C（AUC=0.611，95%CI：0.528~0.695，P=0.013）、女性（AUC=0.622，95%CI：0.539~0.704，P=0.007）、载脂蛋白B（AUC=0.610，95%CI：0.517~0.704，P=0.014）和ADL评分（AUC=0.704，95%CI：0.625~0.783，P < 0.05）。
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| 图 3 预测模型及腔隙性脑梗死患者PSD预测因子的ROC曲线 Fig 3 ROC curves of predictive model and PSD predictors in patients with lacunar infarction |
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本研究发现，约23%的腔隙性脑梗死患者出院3月后出现PSD，预测腔隙性脑梗死患者PSD的独立风险因素包括胱抑素C、性别、载脂蛋白B和ADL评分。
女性（OR=2.952，95%CI：1.403~6.213，P=0.004）是腔隙性脑梗死患者PSD发生的独立危险因素。既往研究[18]表明，女性患抑郁症的风险高于成年男性的两倍，考虑是性激素分泌引起的差异所致，即使抑郁症水平相同，女性也往往比男性表现出更多的临床症状[19]。Petrea等[20]研究发现，女性在脑卒中发生前通常有生活自理能力问题，其独自生活的风险高于男性，毫无疑问，腔隙性脑梗死对于女性患者造成的身体伤害将对心理健康产生进一步的影响，情绪处于悲观情绪的女性不得不面对脑卒中的心理压力，从而需要更长的时间恢复身心健康[21]。因此，关注女性腔隙性脑梗死患者的情绪及心理健康对改善脑卒中后患者PSD的发生至关重要。
日常生活能力是指患者照顾自己生活及行动的能力，包括身体锻炼、个人护理和饮食准备等基本行为[22]。临床实践中使用ADL评分评估患者生活能力、医疗保健成本及治疗预后，脑卒中最严重的不良结局是对患者身体及日常活动能力的影响。一项横断面研究证实，患者运动功能障碍与抑郁症发生直接相关[23]，此外，荟萃分析结果显示，较高的ADL评分可减轻患者的抑郁状态[24]。本研究证实，ADL评分是腔隙性脑梗死患者PSD发生的保护性因素（OR=0.939，95%CI：0.915~0.964，P < 0.001），身体活动能力对抑郁症的改善有积极作用，可以改善患者的认知功能，降低脑卒中后抑郁症状的发生[25]。因此，对于腔隙性脑梗死患者而言，积极进行康复训练，最大限度地恢复日常活动能力可能对减轻PSD的发生起到关键作用。
本研究进一步发现，胱抑素C是腔隙性脑梗死患者PSD的独立危险因素（OR=2.964，95%CI：1.222~7.191，P=0.016）。胱抑素C是一种存在于有核细胞中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，与神经元损伤和免疫炎症有关，其被证实与抑郁症的发生密切相关[26]。Minev等[27]研究发现，胱抑素C水平较高的慢性肾脏病患者抑郁症的风险显著增高，此外，一项基于中国农村老年人口的研究表明[28]，胱抑素C水平超过1.25 mg/L是抑郁症发生的独立危险因素（OR=3.20，95%CI：2.32~4.41，P < 0.001）。原因考虑如下：首先，胱抑素C通过影响大脑的下丘脑-垂体-肾上腺素轴促进炎症细胞因子分泌，从而引起抑郁状态[29]，其次，胱抑素C可以通过增加活性钙蛋白-9蛋白活性诱导神经元凋亡，加速抑郁状态的发展，此外，腔隙性脑梗死后患者氧化应激反应可以增加神经细胞胱抑素C水平，从而进一步增加抑郁症的发生[30]。因此，胱抑素C可能作为一种新的生物标志物预测腔隙性脑梗死患者PSD的发病风险。
低密度脂蛋白胆固醇可增加缺血性脑卒中的发病风险，尤其是微小血管性缺血性脑卒中，而载脂蛋白B被证明比低密度脂蛋白胆固醇具有更好的预测效能[31]，本研究发现载脂蛋白B是腔隙性脑梗死患者PSD的的独立危险因素（OR=4.836，95%CI：1.533~15.258，P=0.007），与既往研究[32-33]结果一致，载脂蛋白B水平与细胞脂质过氧化功能障碍和神经退行性疾病风险有关，可加重神经元氧化应激损伤及炎症反应。基于上述4个预测因子构建的诺莫图具有较好的预测效能，数据指标获取较容易，可为医务人员早期识别腔隙性脑梗死后抑郁风险提供依据。
然而，本研究存在一些局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，纳入的临床患者均来自同一家三级综合性医院，样本量较小，分析结果可能存在偏倚；其次，抑郁症状的诊断基于PHQ-9评分筛查，缺少抑郁症ICD-10标准的进一步验证；第三，本研究仅对样本进行了内部验证，没有基于其他医院数据库进行外部验证，此外，当患者在进行相关神经心理问卷调查时，很难排除个人情绪波动的干扰。因此，需要基于该预测模型的前瞻性多中心临床研究进一步验证诺莫图的预测效能。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 方舟、叶胜：研究设计；方舟、邢晶晶：论文撰写；潘惠卿、王兵：数据整理；李韦嘉、王兵：数据收集及录入；潘惠卿、邢晶晶：统计学分析及质控；许利、周佩莉：门诊随访及评估；叶胜：论文修改及经费支持
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