2023, Vol. 32
2. 首都医科大学附属北京朝阳医院急诊医学临床中心，心肺脑复苏北京市重点实验室，北京 100020;
3. 首都医科大学康复医学院，中国康复研究中心北京博爱医院心血管内科，北京 100068
2. Emergency Medicine Clinical Center, Beijing ChaoYang Hospital, Capital Medical University, Beijing Key Laboratory of Cardiopulmonary Cerebral Resuscitation, Beijing 100020, China;
3. Cardiovascular Department, Beijing Bo'Ai Hospital, China Rehabilitation Research Center, Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine, Beijing 100068, China
维生素D (Vitamin D, Vit D)是一种类固醇类衍生物，主要影响骨代谢和钙、磷稳态；Meta分析证实其参与免疫、炎症、衰弱、肿瘤等的病理生理过程[1-4]。近年来，有多个Vit D与心脑血管疾病、慢性肾脏病(chronic kidney diseases, CKD)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、脓毒症等疾病相关性的研究[5-9]。研究数据显示北京老年人Vit D缺乏普遍存在[10]。老年人因上述疾病急性加重或出现急性合并症等往往首诊于急诊，而Vit D水平与急诊患者预后相关性的研究目前较少。因此，笔者设计了本研究（研究终点：①住院期间发生机械通气；②28 d全因死亡），采用多因素模型分析Vit D营养状况与急诊老年患者预后之间的相关性，为改善预后提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为前瞻性队列研究，连续入选2021年1月至2021年9月北京博爱医院收入急诊重症监护病房和急诊留观病房的老年患者317例作为研究对象。根据病情及相关指南、专家共识等给予规范治疗。纳入标准：①年龄≥65岁；②发病72 h内入院。排除标准：①住院时间小于24 h；②需行急诊手术；③近3个月内曾使用Vit D制剂；④临床资料不全。本研究经中国康复研究中心医学伦理委员会审批通过(批号：2021-093-1)，在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR 2100044723)。所有受试者自愿参加本研究并签署知情同意书。
1.2 研究方法 1.2.1 临床资料采集由2名经过培训的急诊科主治医师负责患者的筛查、纳入和数据收集工作。记录人口学资料包括年龄、性别、受教育水平、身体质量指数(body mass index, BMI)，一般临床资料：①急诊就诊的主要诊断；②共患病，包括高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD)、CKD、COPD、脑卒中，以上诊断基于国际疾病分类第十版；③住院天数。
1.2.2 血常规及生化等指标测定所有患者入院后24 h内采集空腹静脉血6 mL，检测全血白细胞(white blood cell, WBC)、血红蛋白(hemoglobin, HGB)、血小板(platelet, PLT)，白蛋白(albumin, Alb)、前白蛋白(prealbumin, PA)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN) 、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、血肌酐(serum creatinine, Scr)、尿酸(uric acid, UA)、三酰甘油(triglycerides, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TCH)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-c)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)、超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) 白细胞介素-6 (interleukin, IL-6)、促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、皮质醇(cortisol, COR)等指标。血常规应用迈瑞BC-5390全自动血液细胞分析仪，生化指标应用奥林巴斯AU-680全自动生化分析仪，IL-6应用罗氏cobas e411全自动电化学发光免疫分析仪，TSH应用雅培i2000SR全自动化学发光仪，COR应用罗氏cobas e602全自动电化学发光免疫分析仪测定。
1.2.3 血清25-羟维生素D [25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]水平测定所有研究对象入院后24 h内采集空腹静脉血2 mL，应用电化学发光法检测血清25(OH)D水平，采用罗氏cobas e602全自动免疫分析仪测定。
1.2.4 终点事件随访① 患者住院期间是否进行机械通气；② 28 d生存情况。
1.3 统计学方法数据分析采用SPSS 27.0、GraphPad Prism 9.4统计软件。连续性变量的正态性采用Kolmogorov-Smirnov或Shapiro-Wilk检验，符合正态分布，用“均数±标准差(x±s) ”表示，组间比较采用独立样本的t检验；非正态分布的连续性变量及等级资料用“中位数(下四位数、上四分位数) [M(Q1, Q3)] ”表示，采用Mann-Whitney U检验。无序分类资料用“频数(%)”表示，采用χ2检验。预测效能的检验采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC) 曲线分析，计算曲线下面积(area under the curve, AUC)。采用多因素Logistic回归模型分析机械通气的影响因素；采用Cox比例风险回归模型进行28 d生存分析。相对危险度用优势比(odds ratio, OR)、风险比(hazard ratio, HR)和95%置信区间(confidence interval, CI) 表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 机械通气的单因素分析入选患者中位年龄为83岁，男性占50.2%。与非机械通气组相比，机械通气组患者COPD患病率、血清AST更高，住院时间更长(均P＜0.001)；血清PA、TSH、25(OH)D水平更低(均P＜0.05)；两组之间年龄，性别，受教育水平，BMI，高血压、糖尿病、冠心病、CKD、脑卒中患病率，共患病≥3个比例，WBC、HGB、PLT，血清ALT、ALB、BUN、FBG、Scr、UA、TG、TCH、HDL-c、LDL-c、HCY、hs-CRP、IL-6、COR差异无统计学意义(均P＞0.05)。见表 1。
| 变量 | 总人数(n＝317) | 机械通气组(n＝32) | 非机械通气组(n＝285) | Z/χ2/t值 | P值 |
| 年龄(岁)a | 83.0 (74.0, 87.0) | 84.0 (75.5, 87.0) | 82.0 (74.0, 87.0) | 0.665 | 0.506 |
| 男性(n, %) | 159 (50.2) | 15 (46.9) | 144 (50.5) | 0.153 | 0.695 |
| 受教育水平a | 小学(小学, 高中) | 小学(文盲, 高中) | 小学(小学, 高中) | 0.133 | 0.895 |
| BMI (kg·m﹣2)b | 23.35±4.54 | 22.0±5.39 | 23.50±4.36 | 1.776 | 0.077 |
| 高血压(n, %) | 204 (64.4) | 21 (65.6) | 183 (64.2) | 0.025 | 0.874 |
| 糖尿病(n, %) | 118 (37.2) | 12 (37.5) | 106 (37.2) | 0.001 | 0.973 |
| CHD (n, %) | 142 (44.8) | 12 (37.5) | 130 (45.6) | 0.766 | 0.381 |
| CKD (n, %) | 29 (9.1) | 3 (9.4) | 26 (9.1) | 0.002 | 0.963 |
| COPD (n, %) | 61 (19.2) | 14 (43.8) | 47 (16.5) | 13.756 | ＜0.001 |
| 脑卒中(n, %) | 64 (20.2) | 4 (12.5) | 60 (21.1) | 1.306 | 0.253 |
| 共患病≥3个(n, %) | 139 (43.8) | 15 (46.9) | 124 (43.5) | 0.132 | 0.716 |
| 住院时间(d)a | 12.0 (7.0, 18.0) | 15.0 (11.5, 27.5) | 11.0 (7.0, 17.0) | 3.381 | ＜0.001 |
| WBC (×109/L)a | 8.59 (6.29, 11.30) | 8.84 (6.82, 11.97) | 8.59 (6.02, 11.30) | 0.642 | 0.521 |
| HGB (g/L)b | 125±21 | 128±22 | 125±20 | 0.694 | 0.488 |
| PLT (×109/L)a | 176 (141, 227) | 169 (116, 206) | 177 (143, 230) | 1.032 | 0.302 |
| ALT (U/L)a | 14.5 (10.4, 21.4) | 16.6 (10.6, 29.4) | 14.1 (10.4, 20.9) | 1.351 | 0.177 |
| AST (U/L)a | 17.9 (12.8, 26.5) | 20.9 (14.2, 51.2) | 17.3 (12.6, 25.6) | 2.408 | 0.016 |
| ALB (g/L)b | 34.8±5.1 | 33.1±5.5 | 35.0±5.0 | 0.867 | 0.387 |
| PA (mg/L)b | 159.7±65.8 | 121.9±55.9 | 163.9±66.2 | 2.715 | 0.007 |
| BUN (mmol/L)a | 7.4 (5.4, 10.6) | 8.4 (5.6, 15.1) | 7.2 (5.4, 10.2) | 1.616 | 0.106 |
| FBG(mmol/L)a | 6.5 (5.4, 8.5) | 6.7 (5.9, 10.0) | 6.4 (5.4, 8.4) | 1.393 | 0.164 |
| Scr (μmol/L)a | 84 (68, 123) | 83 (58, 149) | 84 (68, 122) | 0.374 | 0.708 |
| UA (μmol/L)a | 325 (255, 431) | 340 (228, 436) | 323 (257, 430) | 0.015 | 0.988 |
| TG (mmol/L)a | 1.02 (0.77, 1.43) | 0.92 (0.73, 1.50) | 1.04 (0.78, 1.42) | 0.836 | 0.403 |
| TCH (mmol/L)b | 3.84±1.04 | 3.83±0.91 | 3.84±1.05 | 0.032 | 0.975 |
| HDL-c (mmol/L)b | 1.13±0.35 | 1.23±0.37 | 1.12±0.34 | 1.568 | 0.118 |
| LDL-c (mmol/L)a | 2.11 (1.61, 2.74) | 2.05 (1.64, 2.72) | 2.11 (1.59, 2.76) | 0.236 | 0.813 |
| HCY (μmol/L)a | 13.6 (10.3, 18.0) | 13.6 (8.0, 17.5) | 13.6 (10.3, 18.3) | 1.380 | 0.168 |
| hs-CRP (mg/dl)a | 2.54 (0.51, 8.72) | 3.79 (1.26, 8.32) | 2.18 (0.46, 8.76) | 1.304 | 0.192 |
| IL-6 (ng/L)a | 29.3 (8.4, 86.3) | 32.4 (8.5, 78.2) | 29.1 (8.4, 93.3) | 0.269 | 0.788 |
| TSH (mIU/L)a | 1.02 (0.52, 1.76) | 0.49 (0.15, 1.18) | 1.08 (0.65, 1.94) | 2.960 | 0.003 |
| COR (nmol/L)a | 422 (312, 552) | 414 (236, 558) | 422 (323, 549) | 0.820 | 0.412 |
| 25(OH)D (μg/L)a | 11.2 (8.2, 15.8) | 6.7 (4.5, 9.9) | 12.0 (8.9, 16.7) | 5.150 | < 0.001 |
| 注：BMI：身体质量指数，CHD：冠状动脉粥样硬化性心脏病，CKD：慢性肾脏病，COPD：慢性阻塞性肺疾病，WBC：白细胞，HGB：血红蛋白，PLT：血小板，ALT：丙氨酸氨基转氨酶，AST：天门冬氨酸氨基转移酶，ALB：白蛋白，PA：前白蛋白，BUN：尿素氮；FBG：空腹血糖，Scr：血肌酐，UA：尿酸，TG：三酰甘油，TCH：总胆固醇，HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇，LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇，HCY：同型半胱氨酸，hs-CRP：超敏C反应蛋白，IL-6：白细胞介素-6，TSH：促甲状腺素，COR：皮质醇，25(OH)D：25-羟维生素D；a为M（Q1, Q3), b为x±s | |||||
根据血清25(OH)D水平定义入选患者的Vit D营养状况，以25(OH)D＜10 μg/L为Vit D严重缺乏[11]。以是否机械通气为因变量，单因素分析有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归方程，调整年龄、性别、BMI、COPD病史，Vit D严重缺乏(OR＝7.223, 95% CI: 1.546~33.742, P＝0.012) 是机械通气的独立危险因素。见表 2，图 1。
| 影响因素 | B | S.E. | Wald | df | P值 | OR | 95% CI for OR | |
| Lower | Upper | |||||||
| 年龄(岁) | -0.008 | 0.030 | 0.063 | 1 | 0.801 | 0.993 | 0.936 | 1.052 |
| 性别 | ||||||||
| 男性(参照) | 0.000 | 1.000 | ||||||
| 女性 | 0.425 | 0.603 | 0.495 | 1 | 0.482 | 1.529 | 0.469 | 4.990 |
| BMI (kg·m﹣2) | -0.001 | 0.056 | 0.000 | 1 | 0.991 | 0.999 | 0.896 | 1.115 |
| 合并COPD | ||||||||
| 否(参照) | 0.000 | 1.000 | ||||||
| 是 | 1.556 | 0.561 | 7.699 | 1 | 0.006 | 4.738 | 1.579 | 14.217 |
| Vit D | ||||||||
| 非严重缺乏(参照) | 0.000 | 1.000 | ||||||
| 严重缺乏 | 1.977 | 0.787 | 6.320 | 1 | 0.012 | 7.223 | 1.546 | 33.742 |
| 常数 | -3.970 | 2.831 | 1.966 | 1 | 0.161 | 0.019 | ||
| 注：BMI：身体质量指数，COPD：慢性阻塞性肺疾病，Vit D：维生素D | ||||||||
|
| 图 1 机械通气多因素分析森林图 Fig 1 Forest plot of multivariable analysis of machinery ventilation |
|
|
以25(OH)D＜10 μg/L为Vit D严重缺乏，据此标准将患者分为2组：Vit D严重缺乏组145人(45.7%)、非严重缺乏组172人(54.3%)。Vit D严重缺乏组机械通气比例(15.2%)高于非严重缺乏组(5.8%) (χ2＝7.592, P＝0.006)。见图 2。
|
| 图 2 不同Vit D水平组机械通气率比较 Fig 2 Comparison of machinery ventilation rate of different Vit D nutritional status groups |
|
|
以机械通气为状态变量，血清25(OH)D为检测变量，绘制ROC曲线。见图 3。AUC (95% CI)为：0.825 (0.770~0.871)，P＜0.001。最大约登指数为0.580，血清25(OH)D预测机械通气的最佳截断值为＜11.0 μg/L，敏感度0.903，特异度0.677。
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| 图 3 血清25(OH)D预测机械通气的ROC曲线 Fig 3 ROC curve of serum 25(OH)D for predicting machinery ventilation |
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随访急诊老年患者发生28 d全因死亡33例，病死率10.4%；以28 d全因死亡作为观察终点，进行生存分析；依据血清25(OH)D水平将患者分为Vit D严重缺乏和非严重缺乏组，采用Log-rank检验进行生存比较，Vit D严重缺乏组28 d全因病死率高于非严重缺乏组(χ2＝8.381, P＝0.004)。见图 4。
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| 图 4 Vit D严重缺乏与非严重缺乏组28 d生存Kaplan-Meier曲线 Fig 4 Comparison of Kaplan-Meier curves of 28 d survival between severe Vit D deficiency group and non-severe Vit D deficiency group |
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采用Cox比例风险回归模型分析28 d全因死亡的影响因素，调整年龄、性别、BMI、机械通气后，Vit D严重缺乏依然是其独立危险因素(HR＝2.403, 95% CI: 1.133~5.096, P＝0.022)。见表 3。
| 影响因素 | B | Wald | df | P值 | OR | 95% CI for OR | |
| Lower | Upper | ||||||
| 年龄(岁) | 0.082 | 9.206 | 1 | 0.002 | 1.085 | 1.029 | 1.144 |
| 性别 | |||||||
| 男性(参照) | 0.000 | 1.000 | |||||
| 女性 | -0.569 | 2.495 | 1 | 0.114 | 0.566 | 0.279 | 1.147 |
| BMI (kg·m﹣2) | -0.087 | 4.149 | 1 | 0.042 | 0.917 | 0.844 | 0.977 |
| 机械通气 | |||||||
| 否(参照) | 0.000 | 1.000 | |||||
| 是 | 1.511 | 13.050 | 1 | < 0.001 | 4.531 | 1.996 | 10.286 |
| Vit D | |||||||
| 非严重缺乏(参照) | 0.000 | 1.000 | |||||
| 严重缺乏 | 0.877 | 5.223 | 1 | 0.022 | 2.403 | 1.133 | 5.096 |
| 注：BMI：身体质量指数，Vit D：维生素D | |||||||
Vit D缺乏目前已成为全球性的公共健康问题之一[12]。Vit D缺乏在我国人群中普遍存在[13]。25(OH)D水平是公认反映Vit D营养状态的临床标准。Vit D参与机体免疫炎症反应调控，研究[7, 14-15]显示，较低的血清25(OH)D水平与COPD急性发作、分级加重及不良预后相关；血清25(OH)D水平降低是危重症患者机械通气撤机失败的独立预测因子[16-17]；但也有研究[18]得出25(OH)D浓度与ICU需要长时间机械通气的危重症患者成功撤机之间没有显著关系的结论，这可能是因为需要长期通气支持的患者Vit D水平较低。近来已有多个关于Vit D缺乏与COVID- 19肺炎严重程度及预后相关性的研究[19-20]，日本的一项研究[21]中，低血清25(OH)D水平被认为是严重COVID-19的独立危险因素。此外，有研究[22]证实，低血清25(OH)D水平与急诊脓毒症患者28 d病死率独立相关。
本前瞻性研究共纳入317例急诊监护病房或留观病房的老年患者，住院期间发生机械通气比例为10.1%。研究发现，机械通气组患者血清25(OH)D水平显著低于非机械通气组；Vit D严重缺乏(OR＝7.223)是机械通气的独立危险因素；进一步生存分析结果显示，Vit D严重缺乏(HR＝2.403)是28 d全因死亡的独立预测因子。不同于以往的研究，本研究发现若以Vit D缺乏为界的Vit D营养状况作为自变量，则机械通气多因素分析及生存分析结果均为阴性；调整后以Vit D严重缺乏为界，则结果为阳性。究其原因，可能因为急诊科老年患者25(OH)D平均水平更低，调低界值可提高其对结局预测的敏感度。关于Vit D影响患者机械通气及死亡的机制尚不清楚。Dancer等[23]研究发现，Vit D缺乏可能诱发肺泡炎症加重、肺泡上皮损伤，导致缺氧。有研究[24]证明，疾病状态下，活性Vit D对维持肺泡上皮完整性和抑制炎症反应有积极作用。它通过刺激IL-10的生成，抑制IL-2的产生，并下调促炎因子肿瘤坏死因子-α、IL-6的表达，发挥抗炎作用[25]。由此推测，Vit D可能通过对免疫及炎症反应的调节对危重患者的机械通气和死亡产生保护作用。此外，目前认为Vit D缺乏促进衰弱[2-3]，低血清25(OH)D水平与肌少症相关。衰弱和肌少症是常见的老年综合征，导致住院、跌倒甚至死亡等，显著增加老年人负性临床结局[25]。补充Vit D在特定人群中有潜在获益，增加日照和富含Vit D食物的摄入是预防Vit D缺乏或不足的有效方法。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2018年发布的共识[11]推荐了Vit D缺乏高危人群补充剂量。本研究尚存在以下不足：数据来源单一临床中心，存在选择偏倚，样本量偏小，结果仍需后续研究验证；老年患者预后的影响因素众多，因受样本量限制，多因素分析校正混杂因素数量较少，需进一步扩大样本量并进行多角度分析。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 刘慧珍：实施研究、统计学分析、文章撰写；商娜：获取研究经费、数据整理；李俊玉、刘小蒙：采集数据；王娜：行政支持；郭树彬：实验设计、研究指导；王国栋：对文章的知识性内容作批评性审阅、支持性贡献
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