急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是一种以胰腺组织水肿和坏死为主要病理特征的急腹症。约11%~32%的初发AP患者会发展为复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis, RAP）^[1-2]，远期危害较大^[3-5]。高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP)发病率逐年升高^[6-7]，较其他病因所致的AP更年轻化^[8]、重症化^[9-10]，且合并症多^[8]，易发展为复发性高脂血症性急性胰腺炎（recurrent hyperlipidemic acute pancreatitis, R-HLAP）^{[3, 11]}。如果能在初发HLAP患者中甄别出复发高风险人群, 及时采取有效防治措施，则可能避免RAP发生。故本文回顾性分析本院诊治且能随访跟踪的初发HLAP患者临床资料，探讨发生R-HLAP的影响因素，构建预测R-HLAP的列线图并验证及评价，为临床早期筛选高风险复发人群制定防治策略。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2018年1月至2022年1月厦门大学附属第一医院收治且能随访跟踪的HLAP患者。诊断标准：（1）依据《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》^[12]诊断为AP；（2）HLAP：甘油三酯（triglyceride, TG） > 11.30 mmol/L，或在5.65~11.30 mmol/L伴血清乳糜样，且排出其他病因^[12]；（3）R-HLAP：在诊断HLAP的基础上，AP发作≥2次，两次发作时间间隔≥3个月^{[1, 13]}；（4）出院前TG达标：患者出院前最后一次TG检测 < 5.65 mmol/L^[14]。纳入标准：（1）符合HLAP诊断标准，发病到院就诊时间≤1 d，无重要指标缺失，且初次发作者；（2）截止2022年10月，院后成功随访时间≥1年。排除标准：（1）其他病因AP、结体组织病、恶性肿瘤、合并严重感染者、合并妊娠、儿童、慢性心、肝、肾疾病，免疫缺陷疾病；（2）近3月使用免疫抑制剂或激素者；（3）发病到院就诊时间＞1 d，重要指标缺失者。最终纳入226例，按是否发生R-HLAP将HLAP分为复发组（n=122例）和未复发组（n=104例），取得所有患者知情同意，并经本院伦理委员会批准（2020科研伦审字030号）。

1.2 研究方法

从本院电子病案系统检索急诊科与消化内科住院的HLAP患者电子病历。收集：①一般临床资料：年龄、性别、合并疾病、吸烟^[15]、首次发病是否为重症胰腺炎、是否出院后饮酒、是否存在全身验证反应综合征或胸腔积液、是否持续使用非诺贝特至随访终点。②体格检查：血压、心率、身高、体重，并计算体重指数（body mass index, BMI）。③生化指标：记录就诊后12 h内的实验室检查及改良的CT严重指数评分。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件分析数据，计量资料行正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布的数据以均数±标准差(x±s)表示，非正态分布的数据用中位数(P₂₅, P₇₅)，计数资料以频数、百分比表示。先运用单因素分析比较复发组与未复发组的自变量，筛选出有差异的自变量。然后将差异变量进行多因素二元Logistic回归，筛选发生R-HLAP的独立影响因素。运用R软件4.2.1中“rms”包构建列线图预测模型及绘制校准曲线；通过“pROC”包绘制受试者工作特征曲线，并计算曲线下面积（area under the curve, AUC)；最后应用“rmda”包分析绘制决策曲线。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 R-HLAP发病率

本研究收集HLAP患者226例，其中122例在随访期间出现RAP，R-HLAP发病率为54.0%。

2.2 发生R-HLAP的单因素分析

共纳入36个R-HLAP复发潜在的危险因素。BMI、心率、合并糖尿病、出院前TG达标、出院后饮酒、持续使用非诺贝特和尿素氮在复发组与未复发组之间差异有统计学意义（P < 0.05)。另外，总胆红素（total bilirubin, TBIL）差异有统计学意义（P=0.053），其余变量差异无统计学意义（P > 0.05)，见表 1。

2.3 发生R-HLAP多因素Logistic回归分析

将上述有差异的变量与TBIL作为自变量，以是否发生R-HLAP为因变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示，出院前TG达标、出院后饮酒、持续使用非诺贝特、TBIL和尿素氮是发生R-HLAP的独立影响因素（P < 0.05)，见表 2。

2.4 R-HLAP列线图建立及验证

根据Logistic回归分析筛选出的独立影响因素，构建发生R-HLAP列线图，见图 1。首先，计算列线图预测模型的AUC值为0.928，敏感度为84.9%，特异度为84.8%，提示该模型预测能力良好，见图 2。然后，对列线图进行内部验证，绘制校准曲线，并通过Hosmer-lemeshow检验（χ²=0.24，P=0.887），说明模型获得的概率与实际发生的结果基本一致，见图 3。最后，决策曲线显示，当预测概率阈值在0.02~1时，列线图评估的临床净收益率均大于“不干预”和“全干预”方案，证实该列线图具有较好的临床适用性，见图 4。

3 讨论

本研究中R-HLAP发病率为54.0%，远高于文献报道的RAP发病率^[1-2]。尽管可能会受到抽样误差的影响，但也能在一定程度上证实HLAP易复发，提示在临床上对于HLAP患者一定要重视复发性问题，在患者住院和随访期间做好健康宣教，积极寻找和消除R-HLAP的危险因素。本课题组在参考相关文献基础上^{[1-3, 11, 16-17]}，对临床上可能会影响HLAP发病的因素进行单因素及多因素Logistic回归分析，筛选出5个预测R-HLAP的变量：其中出院后饮酒和尿素氮升高为危险性因素，出院前TG达标、持续使用非诺贝特和TBIL升高为保护性因素。

研究证实，饮酒是引起RAP重要的可控病因^[18]，其机制可能与乙醇增加内质网应激^[19]，引起Oddi括约肌痉挛^[2]，损伤腺泡细胞^[20]等有关。初发AP患者出院后饮酒可增加RAP发生风险，而戒酒则有助于预防复发^[17]。本文收集的HLAP患者中出院后饮酒者发生R-HLAP的风险是不饮酒者的12.47倍，提示戒酒对减少R-HLAP具有重要意义。有研究表明，血清尿素氮水平可作为反映HLAP病情严重程度的指标^{[12, 21]}。本研究发现，尿素氮≥5.1 mmol/L，即可增加列线图35分对发生R-HLAP风险影响的权重。说明临床需对首次发病入院尿素氮升高的HLAP患者引起重视，采取措施改善肾灌注对减少R-HLAP可能是有益的。

TG是引发AP的重要病因^[22]，已经证实高TG可诱发胰腺组织炎症反应，加剧HLAP病情^[23]。因而，迅速减低血清TG是救治HLAP的核心策略。Christian等^[24]研究指出，与TG < 5.65 mmol/L者相比，TG≥5.65 mmol/L的HLAP患者AP复发风险增加近1倍，与本研究结果类似。本研究中出院前TG达标的HLAP患者较不达标者R-HLAP发生风险可减少约95%；同时，若患者出院后持续使用非诺贝特者较停药者发病风险亦降低约95%。因此，通过对住院HLAP患者积极降脂，使出院前TG < 5.65 mmol/L，以及出院后规范使用非诺贝特均有利于预防R-HLAP。

另外，本研究中与血清TBIL正常者相比，TBIL升高的HLAP患者发生R-HLAP的风险降低4.2%。提示TBIL适度升高可能是R-HLAP的一个保护性因素，潜在的原因有：TBIL适度升高具有抗氧化应激，改善缺血-再灌注损伤，保护血管内皮功能等。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  黄晓东：设计实验、实施研究、分析/解释数据、文章撰写；黄贤伟、杨成彬、潘满冬：科研指导；赖丽仁、刘斯瑶、徐志鸿、林隆、杨宇强、傅蕾：数据收集及整理、统计学分析；蔺际龑：论文修改、经费支持