2023, Vol. 32
2. 南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院)重症医学科，广州 510080;
3. 南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院)急诊科，广州 510080;
4. 罗定市人民医院急诊科，云浮 527299
2. Department of Critical Care Medicine, Guangdong Provincial People's Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences), Southern Medical University Guangzhou 510080, China;
3. Emergency Department, Guangdong Provincial People's Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences), Southern Medical University, Guangzhou 510080, China;
4. Emergency Department, Luoding People's Hospital, Yunfu 527299, China
脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy，SAE)是在脓毒症严重的全身炎症反应基础上出现的弥漫性脑功能障碍，是脓毒症患者常见且危重的并发症[1]。研究报道，20%~50%的脓毒症患者有谵妄表现，70%的菌血症患者出现由嗜睡到昏迷等程度的神经症状[2]。由于此类脓毒症患者出现意识障碍而无法寻得明显中枢神经系统感染的证据，需在排除脑膜炎、脑炎、急性脑卒中等原因后做出诊断[3]。研究显示，SAE与脓毒症患者不良结局相关，大大增加了脓毒症患者的病死率[4]。因此，SAE的早期识别和管理对于降低脓毒症患者不良预后至关重要。
脓毒症易引起应激导致机体出现明显的代谢和葡萄糖调节紊乱，可使即使没有糖尿病或糖耐量受损的患者血糖异常升高[5]。美国糖尿病协会(ADA)建议应激状态下空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)高于6.9 mmol/L或随机葡萄糖(random blood glucose，RBG)大于11.1 mmol/L定义为应激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)[6]。研究发现，SH与脓毒症相关器官障碍及其严重程度呈正相关，是脓毒症患者死亡的独立危险因素[7-8]。本研究旨在探究SH是否为脓毒症患者发生SAE及SAE患者死亡的危险因素，为早期通过血糖预警SAE的发生和预后提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究经广东省人民医院医学伦理委员会审核批准[伦理批件号：GDREC2018424H (R1)]，所有程序均符合医学伦理学标准。本研究采用单中心回顾性研究方法，前瞻性收集2016年8月至2021年10月广东省人民医院ICU收治的脓毒症患者的临床资料。严格履行知情同意程序。
1.1.1 纳入标准① 符合Sepsis 3.0脓毒症诊断标准[9]；②脓毒症起病时间 < 7 d；③年龄≥18岁；④患者及其家属知情本研究方案，并签署知情同意书。
1.1.2 排除标准① 因急性脑炎、脑脊髓炎等颅内感染疾病、急性脑血管疾病、严重颅脑外伤出现急性脑功能障碍而入院的患者；②住院期间新发糖尿病及既往糖尿病且糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbAlc)≥7%患者。③血糖异常引起代谢性脑病(如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性非酮症昏迷)的患者；④合并甲亢、内分泌瘤等引起血糖升高的疾病；⑤恶性肿瘤患者；⑥既往严重心肺功能、肝肾功能损害等器质性疾病；⑦既往免疫功能异常患者；⑧妊娠期及哺乳期妇女；⑨临床资料采集不完整及随访缺失者。
1.2 资料收集 1.2.1 基本资料既往研究表明，应激状态下RBG > 11.1 mmol/L可认为发生SH [10]。本研究将入组7 d内出现RBG > 11.1 mmol/L患者纳入SH组，其余为Non-SH组。收集患者一般资料，包括性别、年龄、既往病史、基础生命体征及感染相关指标(感染部位、感染病原体)等；记录急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、脓毒症相关器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分。
1.2.2 实验室指标记录患者入组第1、4、7天的丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、总胆红素(total bilirubine，Tbil)、Na+、K+、血浆凝血酶原测定时间(prothrombin time，PT)、部分活化的凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、白细胞计数(white blood cell，WBC)、中心粒细胞计数(neutrophil，NEUT)、淋巴细胞计数(lymphocyte，LYMPH)、血小板(platelet, PLT)、血红蛋白(hemoglobin，HGB)、肌酐(creatinine，CREA)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、脑钠肽的氮末端-前体(NT-proBNP)、心肌肌钙蛋白(cTnT)和D-二聚体(D-DI)等临床试验室指标。
1.3 脓毒症相关性脑病诊断标准本研究在脓毒症发生后第1~7天进行格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale，GCS)评分以及评估患者意识状态是否存在谵妄。GCS评分 < 15分，或出现谵妄表现(包括注意力分散、定向障碍、思维混乱、精神状态改变、躁动)可被定义为SAE[10]。对于镇静患者在使用镇静药物前或暂时停药后进行评估。排除因急性脑功能障碍引起的意识障碍：①中枢神经系统疾病(如颅内感染、急性脑卒中、免疫性脑炎)；②代谢性脑病(如肝性脑病、肾性脑病、肺性脑病)、低血糖；③高血压性脑病、低血压；④高热、高钠血症；⑤创伤性脑损伤；⑥中毒或酒精戒断性谵妄；⑦重度营养缺乏。
1.4 统计学方法应用SPSS 22.0软件进行统计分析。各组间计量资料若符合正态分布，使用均数±标准差(x±s)表示，组间采用独立样本t检验分析；若不符合正态分布，则以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，并采用非参数秩和检验进行组间比较。计数资料以例数(百分比)[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验进行分析。采用Logistic回归法分析脓毒症患者发生SAE的独立危险因素；绘制受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)，分析SH对SAE发生及其预后的预测价值。绘制Kaplan-Meier生存曲线，对比组间90 d生存情况，采用log-rank检验分析；使用Cox回归分析SAE患者28 d、90 d死亡的不良预后因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 SH与非SH患者一般资料及临床资料比较2016年8月至2021年10月，广东省人民医院ICU共251例符合脓毒症3.0诊断标准，确诊为脓毒症。其中，248例符合纳入标准，65例符合排除标准被排除。最终共183人纳入该项研究，年龄(63.92±14.31)岁，其中男性121例(66.1%)，女性62例(33.9%)。根据入组1~7 d至少一次RBG > 11.1 mmol/L定义为SH，62例(33.9%)纳入SH组和121例(66.1%)为Non-SH组，见图 1、表 1。与Non-SH组相比，SH组患者中合并糖尿病史者更多(22.6%vs. 10.7%，P < 0.05)，病原菌培养阳性率更高(69.4% vs.52.1%，P < 0.05)，其中更多为革兰氏阴性菌(48.4%vs.33.1%，P < 0.05)和真菌(29.0% vs.15.7%，P < 0.05)感染。此外，SH患者血Na+及CRP浓度比非SH患者均显著升高(Na+，143.40 mmol/L vs. 141.10 mmol/L，P < 0.01; CRP，176.25 ng/L vs. 140.70 ng/L，P < 0.05)，APACHE Ⅱ评分也更高(22 vs.18，P < 0.05)。而年龄、性别、生命体征、感染部位及SOFA评分SH与非SH患者相比差异均无统计学意义(P > 0.05)，见表 1~2。
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| 图 1 研究流程图 Fig 1 Flowchart of the study |
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| 指标 | 所有入组患者 | SH组 | Non-SH组 | t/Z/χ2 | P值 |
| 人数 | 183 | 62(33.9) | 121(66.1) | ||
| 年龄(x±s，岁) | 63.92±14.31 | 66.58±13.68 | 62.55±14.49 | -1.812a | 0.072 |
| 性别(n, %) | |||||
| 男性 | 121(66.1) | 41 (66.1) | 80(66.1) | 0.000 | 0.999 |
| 女性 | 62(33.9) | 21 (33.9) | 41 (33.9) | ||
| 既往病史(n, %) | |||||
| 高血压病史 | 79(43.2) | 31 (50.0) | 48 (39.7) | 0.182 | 0.182 |
| 心脏病史 | 51(27.9) | 19 (30.6) | 32 (26.4) | 0.360 | 0.549 |
| 肾脏病史 | 31(16.9) | 11 (17.7) | 20 (16.5) | 0.043 | 0.836 |
| 颅脑病史 | 22(12.0) | 10 (16.1) | 12 (9.9) | 1.496 | 0.221 |
| 糖尿病史 | 27(14.8) | 14 (22.6) | 13 (10.7) | 4.567 | 0.033 |
| 生命体征 | |||||
| 体温[℃，M(P25，P75)] | 36.70(36.50，37.10) | 36.70(36.5，37.03) | 36.70(36.50，37.18) | 0.099b | 0.921 |
| 心率(次/m，x±s) | 99.36±22.23 | 101.71±23.95 | 98.16±21.30 | -1.023a | 0.308 |
| 收缩压[mmHg，M(P25，P75)] | 120.00(105.00，135.00) | 121.00(109.75，135.50) | 118.00 (104.50，134.00) | 0.593b | 0.553 |
| 舒张压[mmHg，M(P25，P75)] | 70.00(60.00，80.00) | 68.00 (60.00，76.50) | 71.00 (62.00，80.00) | -0.988b | 0.323 |
| 病原菌培养阳性(n, %) | 106(57.9) | 43(69.4) | 63(52.1) | 5.028 | 0.025 |
| 病原菌类型(n, %) | |||||
| Gram阴性菌 | 70(38.3) | 30(48.4) | 40(33.1) | 4.078 | 0.043 |
| Gram阳性菌 | 23(12.6) | 7(11.3) | 16(13.2) | 0.139 | 0.709 |
| 真菌 | 37(20.2) | 18(29.0) | 19(15.7) | 4.516 | 0.034 |
| 感染部位(n, %) | |||||
| 泌尿系感染 | 23(12.6) | 6(9.7) | 17(14.0) | 0.713 | 0.398 |
| 肺部感染 | 79(43.2) | 30(48.4) | 49(40.5) | 1.041 | 0.308 |
| 血流感染 | 25(13.7) | 9(14.5) | 16(13.2) | 0.058 | 0.801 |
| 腹部感染 | 52(28.4) | 13(21.0) | 39(32.2) | 4.098 | 0.110 |
| 其他部位感染 | 21(11.5) | 8(12.9) | 13(10.7) | 0.188 | 0.664 |
| APACHE Ⅱ[M(P25，P75)] | 20(15，26) | 22(17，28) | 18(14，25) | 2.520b | 0.012 |
| SOFA[M(P25，P75)] | 7.00(5，10) | 8.00(5.00，10.25) | 7.00(5.00，10.00) | 0.694b | 0.487 |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理与慢性健康评分，SOFA为序贯器官衰竭评分。a表示t值，b表示Z值，余检验统计量为χ2值 | |||||
| 指标 | SH组 | Non-SH组 | Z值 | P值 |
| ALT (U/L) | 24.00(14.00，93.50) | 33.00(15.00，69.50) | -0.383 | 0.701 |
| AST (U/L) | 51.00(24.75，134.25) | 56.00(25.00，140.50) | -0.248 | 0.804 |
| ALB(g/L) | 28.60(24.25，32.35) | 27.10(24.05，30.55) | 1.489 | 0.136 |
| Tbil(mmol/L) | 23.05(13.58，53.05) | 19.30(12.40，45.15) | 0.601 | 0.548 |
| Na+ (mmol/L) | 143.40(139.38，147.70) | 141.10(137.00，145.20) | 2.658 | P < 0.01 |
| K+(mmol/L) | 3.93(3.51，4.45) | 3.91(3.55，4.21) | 0.805 | 0.421 |
| PT(s) | 17.70(15.58，19.93) | 16.90(15.60，19.85) | 0.532 | 0.595 |
| APTT (s) | 47.55(40.98，56.13) | 47.30(40.40，55.50) | 0.348 | 0.728 |
| CRP(ng/L) | 176.25(96.55，200.00) | 140.70(61.65，200.00) | 2.011 | 0.044 |
| PCT(ng/L) | 23.03(6.57，49.64) | 20.31(5.63，58.99) | 0.324 | 0.746 |
| WBC(109/L) | 13.80(10.36，19.50) | 12.17(7.27，19.85) | 1.520 | 0.129 |
| NEUT(109/L) | 12.15(9.11，16.94) | 10.39(5.98，17.84) | 1.389 | 0.165 |
| LYMPH(109/L) | 0.54(0.33，1.06) | 0.59(0.34，1.05) | 0.146 | 0.884 |
| PLT(109/L) | 130.00(50.50，215.25) | 133.00(67.50，207.00) | 0.324 | 0.740 |
| RBC(109/L) | 3.28(2.785，3.94) | 3.56(2.90，4.20) | -1.567 | 0.117 |
| HGB(g/L) | 94.00(80.00，109.25) | 101.00(82.00，120.00) | -1.268 | 0.205 |
| CREA(μmol/L) | 158.98(106.08，256.68) | 137.80(80.330，223.515) | 1.574 | 0.115 |
| BUN(μmol/L) | 18.32(11.45，31.8800) | 14.66(9.80，26.48) | 1.601 | 0.109 |
| NT-proBNP(ng/L) | 2 617.00(1 015.53，11 443.91) | 2185.00(521.15，8604.00) | 1.392 | 0.164 |
| cTNT(pg/mL) | 68.65(30.68，176.02) | 47.60(25.55，140.75) | 1.064 | 0.287 |
| D-DI(pg/mL) | 5 855.00(2635.00，11 797.50) | 5850.00(2840.00，12647.84) | -0.077 | 0.939 |
| 注：ALT为丙氨酸氨基转移酶，AST为门冬氨酸氨基转移酶，ALB为白蛋白，Tbil为总胆红素，Na+为钠离子，K+为钾离子，PT为血浆凝血酶原时间，APTT为部分活化凝血活酶时间，CRP为C-反应蛋白，PCT为降钙素原，WBC为白细胞计数，NEUT为中性粒细胞计数，LYMPH为淋巴细胞计数，PLT为血小板计数，HGB为血红蛋白，cTnT为心肌肌钙蛋白T，NT-proBNP为脑钠肽氮末端-前体，CREA为肌酐，BUN为尿素氮，D-DI为D-二聚体 | ||||
本研究中，SH组(n=62)中46例(74.2%)被诊断为SAE，而Non-SH组(n=121)42例(34.7%)发生SAE，SH患者相比于非SH患者SAE发生率显著增加(P < 0.001)。使用RBG > 11.1 mmol/L进行单因素二元Logistic回归分析结果显示，SH是SAE发生的危险因素(OR=5.048，95%CI: 2.737~10.684，P < 0.001)。随后构建了三个模型，通过多因素Logistic回归分析评估SH对SAE的独立影响。在模型1中，仅使用年龄、性别校正后，SH为SAE发生的独立危险因素(OR=5.379，95%CI: 2.679~10.801，P < 0.001)。在模型1的基础上，进一步将既往病史、细菌学培养及肺部感染纳入回归模型中(模型2)，结果显示SH亦为SAE发生的独立危险因素(OR=5.276，95%CI: 2.548~10.922，P < 0.001)。进而，模型3在模型2的基础上控制T、Na+、K+、RBC、CK-MB、BUN混杂因素的影响，结果仍提示SH为SAE发生的独立危险因素，SH患者发生SAE的概率为非SH患者的4.45倍(OR=4.452，95%CI: 2.021~9.808，P < 0.001)，见表 3。
| 模型 | B | SE | Waldχ2值 | P值 | OR值(95%CI) |
| 单因素 | 1.688 | 0.347 | 23.601 | < 0.001 | 5.048(2.737~10.684) |
| 模型1 | 1.683 | 0.356 | 22.377 | < 0.001 | 5.379(2.679~10.801) |
| 模型2 | 1.663 | 0.371 | 20.067 | < 0.001 | 5.276 (2.548~10.922) |
| 模型3 | 1.493 | 0.403 | 13.735 | < 0.001 | 4.452 (2.021~9.808) |
| 注：模型1=校正因素包括年龄、性别；模型2=模型1+(既往病史、细菌学培养、肺部感染)；模型3=模型2+ (T、Na+、K+、RBC、CK-MB、BUN) | |||||
根据ROC曲线检验所建立的模型对SAE的预测价值。结果显示，模型3在预测SAE的发生上具有一定优势，预测效能较好，其ROC曲线下面积(AUC)为0.831，敏感度为78.4%，特异性为76.8%，约登指数为0.553，见图 2、表 4。
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| 图 2 不同模型中SH预警SAE的ROC曲线 Fig 2 ROC curve of SH warning SAE in different models |
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| 分组 | AUC (95%CI)值 | P值 | 敏感度(%) | 特异度(%) | 约登指数 |
| 模型1 | 0.728 | < 0.001 | 55.6 | 82.1 | 0.366 |
| 模型2 | 0.767 | < 0.001 | 63.6 | 82.1 | 0.457 |
| 模型3 | 0.831 | < 0.001 | 78.4 | 76.8 | 0.553 |
| 注：AUC为受试者工作特征曲线下面积，ROC曲线为受试者工作特征曲线 | |||||
183例入组患者中88例(48.1%)被诊断为SAE。其中46例(52.3%)发生SH，42例(47.7%)无SH。根据Kaplan–Meier生存曲线显示，发生SH的SAE患者90 d生存率明显低于未发生者，见图 3(log-rank检验：P < 0.01)。Cox回归分析提示SH是SAE患者28 d、90 d死亡的危险因素，病死率分别为未发生SH患者的2.272倍和2.456倍(28 d，HR=2.272，95%CI: 1.212~4.260，P=0.010; 90 d，HR=2.456，95%CI: 1.400~4.306，P=0.002)，见表 5。
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| 图 3 SH和非SH的SAE患者Kaplan–Meier曲线 Fig 3 Kaplan-Meier curves of SAE patients in the SH and non-SH groups |
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| 变量 | B | SE | Waldχ2值 | HR | P值 |
| 28 d病死率 | 0.821 | 0.321 | 6.549 | 2.272(1.212~4.260) | 0.010 |
| 90 d病死率 | 0.898 | 0.287 | 9.830 | 2.456(1.400~4.306) | 0.002 |
SAE是临床上脓毒症患者常见的危重并发症，与其不良预后相关[12]。脓毒症患者处于应激状态，致即使非糖尿病患者也可出现血糖水平升高的现象。既往的研究探究了血糖水平与脓毒症结局的独立相关性，证实了高血糖是脓毒症患者死亡的独立危险因素[7]。然而，应激性高血糖(SH)是否为SAE发病及预后的危险因素尚不明确。
SH是在急性生理应激期间，既往没有葡萄糖稳态调节功能障碍的情况下出现的短暂性血糖升高。这与应激时类固醇激素的释放、儿茶酚胺过载和胰高血糖素参与产生的胰岛素抵抗状态，以及肝脏葡萄糖输出和糖原分解增加相关[13]。外伤、烧伤、手术、心肌梗死、脓毒症等各种应激均被证实可以引起的血糖水平升高[14]。脓毒症患者表现为全身性炎症反应及免疫功能紊乱，SH的发生率高，可达42.3%[15-16]。为探究SH这一因素，排除了新发糖尿病和既往糖尿病且血糖控制不佳(HbAlc≥7%)的患者，因为这类患者血糖长期处于较高的水平生理情况复杂。以往的研究将SH定义为非糖尿病患者在应激状态下FBG > 6.9 mmol/L或RBG > 11.1 mmol/L，近而逐渐有研究提出HbAlc < 7%但应激状态下血中葡萄糖浓度于高血糖诊断阈值的糖尿病患者亦符合SH诊断的条件[6]。故本研究将既往有糖尿病但血糖控制较好HbAlc < 7%的患者也纳入为研究对象。本研究发现，脓毒症合并SH患者更多有既往糖尿病病史，这可能与糖尿病患者既有的胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗有关，其在非应激状态下已存在免疫和代谢紊乱因而可能更易发生SH，但尚未有相关的研究报道是否血糖控制较好糖尿病患者更易发生SH。此外，结果亦显示SH的脓毒症患者病原菌培养阳性率、CRP浓度、APACHEⅡ评分比非SH患者显著升高。这与既往临床研究的结果相符，发生SH的患者血糖水平与炎症指标、脓毒症相关器官障碍及严重程度呈正相关[8, 17]。葡萄糖已被证明是一种强大的促炎介质，可促进炎症因子释放和脂质过氧化，还能通过降低内皮型一氧化氮水平，导致血管反应性异常和器官灌注异常[18]。可见，SH是脓毒症患者炎症反应及病情严重程度加重的重要因素，笔者将进一步探究SH是否为脓毒症患者发生SAE的独立危险因素。
高血糖被证实是新生儿脑病脑功能恶化和癫痫发作的独立危险因素，也是住院期间合并危重症的老年人发生谵妄的潜在预测因子。高血糖可能是危重患者中枢神经系统并发症的重要危险因素。本研究结果显示，SH是SAE发生的独立危险因素，对SAE的发生有较好的预测价值。这与Sonneville等[11]2017年的研究结果相符，其研究报道脓毒症患者入院时高血糖(血糖 > 10 mmol/L)是SAE临床相关独立危险因素。这提示高血糖可能在引发脓毒症患者SAE中起关键作用。高血糖可能是通过激活NF-κB等通路引起小胶质细胞激活和神经元炎症性损伤，以及引起线粒体损伤、细胞氧化应激相关损伤、内皮损伤和相关的细胞通道功能障碍造成神经元和血脑屏障损害的从而促进SAE发生发展[12]。动物实验亦证实使用胰岛素将血糖维持在120~160 mg/dL可抑制脓毒症大鼠中枢神经胶质激活和促炎细胞因子的产生，从而改善大鼠感觉阈值、脑电图活动和血脑屏障通透性。然而，与Sonneville等[11]研究不同的是，本研究的对象为非糖尿病患者和血糖控制良好的糖尿病患者，这类患者相较于HbA1c处于高水平既往血糖控制不佳的糖尿病患者，对高血糖的耐受性更低，因此SH对其并发SAE的提示作用意义更为重大。
SH与急性缺血性脑卒中、缺氧性脑病患者神经症状加重及病死率增加等风险显著相关，在动物实验中也被证实可加重缺血-再灌注模型小鼠的脑损伤及病死率。本研究已证实发生SH是SAE发生的独立危险因素，然而SH是否是SAE患者死亡风险增加的危险因素尚未明晰。本研究观察了SAE患者90 d生存情况，发现SH的SAE患者90 d生存率明显低于未发生SH者；分析了SH与SAE患者28 d和90 d生存的关系，结果提示SH增加SAE患者28 d和90 d死亡的风险。可见，SH对SAE患者预后起着至关重要的作用，可增加SAE患者短期的死亡风险。
本研究仍存在局限性。首先，研究中无糖尿病的患者未测HbAlc，无法得知其既往血糖水平及是否已有糖耐量受损。其次，临床上许多药物治疗过程中能够引起血糖异常升高，即药源性高血糖。糖皮质激素、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂等药物被证实可通过引起胰岛β细胞分泌胰岛素功能异常或靶细胞对胰岛素的敏感性降低等不同机制诱发血糖的上升。药源性高血糖对应激性高血糖的诊断可能产生一定的影响，然而临床上药源性高血糖难以判定，因此本研究未排除药源性高血糖患者。此外，当前研究并未将应激性高血糖组患者分为无糖尿病病史及血糖控制好的糖尿病患者两个亚组进行比较；基于本研究的实验结果，笔者将在未来的研究中进一步对此进行探究。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 张诗荧、栗卓：设计实验、统计学分析、论文撰写；丁洪光：设计实验、分析数据、论文修改；钟文宏：统计学分析、分析数据；文茵、韩永丽、刘新强：采集数据、数据整理；游恒、朱慧珊、杜国强：采集数据；曾红科：文章的知识性内容作批评性审阅、工作指导
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