2023, Vol. 32
2. 浙江省龙泉市人民医院重症医学科，丽水 323700;
3. 多脏器衰竭预警与干预教育部重点实验室(浙江大学)，杭州 310009;
4. 浙江省急危重症临床医学研究中心，杭州 310009
由于高发病率和高病死率，碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染备受关注[1]，世界卫生组织(WHO)和美国疾病控制中心(CDC)均把CRO的危险级别确定为首要等级[2]，而我国CRO感染情况也非常严峻。如何有效预防和治疗CRO性重症肺炎迫在眉睫。多黏菌素仍是目前治疗CRO的主要抗生素，在临床上广泛使用，但国内外关于多黏菌素E单纯雾化与雾化联合静脉方案对CRO重症肺炎治疗的有效性及安全性研究较少。本研究通过回顾性比较分析31例CRO重症肺炎患者临床资料，旨在探索多黏菌素E单纯雾化与雾化联合静脉两种治疗方法的有效性和安全性，为临床医生治疗CRO重症肺炎提供一种有效和安全的治疗选择。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为单中心回顾性队列研究，于2022年2月至2022年10月在浙江大学医学院附属第二医院回顾性收集多黏菌素治疗CRO重症肺炎患者的临床资料。研究通过医院伦理委员会审查(批件号: 2022-0857)。
纳入标准为：(1)年龄≥18岁；(2)呼吸道标本(痰培养、下呼吸道标本以及肺泡灌洗液)培养为CRO，如碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(CR-KP)、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CR-AB)、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CR-PA)等；(3)符合重症肺炎诊断标准[3]；(4)行多黏菌素E单纯雾化或多黏菌素E雾化联合静脉治疗，且疗程≥3 d；(5)临床资料完整。排除标准为：(1)多黏菌素E单纯静脉治疗；(2)年龄 < 18岁；(3)非CRO肺炎；(4)住院24 h内自动出院或死亡；(5)记录不完整或数据缺失。为此，本研究最终入选流程见图 1。根据是否多黏菌素治疗方案分为多黏菌素E单纯雾化治疗组(简称雾化组)和多黏菌素E雾化联合静脉治疗组(简称联合组)。
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| 图 1 研究最终入选流程图 |
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记录纳入患者一般资料、重症相关评分、呼吸道标本培养结果、抗生素使用、治疗疗效等。临床疗效定义为症状消失或改善。微生物疗效定义为呼吸道CRO消失/清除。主要终点是ICU 28 d病死率，次要终点是临床疗效、微生物学疗效和医疗费用。
1.5 统计学方法本研究采用SPSS 19.0(IBM公司，芝加哥，IL)统计软件分析数据，将含多项缺失值的病例排除，连续性变量符合正态分布的数据采用使用均数±标准差(x±s)表示，非正态分布的计量资料用中位数和四分位间距[M(Qr)]表示，分类变量用数量和比例表示。正态分布连续性变量间比较采用独立样本t检验，非正态分布连续性变量间比较采用Mann-Whitney U检验，分类资料间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料与临床特征比较本研究共纳入31例CRO重症肺炎患者，男性占比74.2%，平均年龄62.5岁。雾化组20例，联合组11例(见图 1)。合并基础疾病主要为心血管疾病(48.4%)、外科术后(41.9%)以及呼吸系统疾病(32.2%)。与联合组相比，雾化组合并呼吸道疾病比例显著降低(10.00% vs. 72.73% P=0.002)，但心血管疾病及外科术后在两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。合并症主要为呼吸衰竭(87.1%)、MODS(61.3%)及感染性休克(35.5%)，两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。其他一般资料如APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、年龄等，两组间差异无统计学意义(P＞0.05), 见表 1。
| 指标 | 雾化组(n=20) | 联合组(n=11) | 统计值(F/χ2/Z) | P值 |
| 年龄[岁, M(Qr)] | 61(46, 70) | 67(63, 73) | 2.156 | 0.142 |
| 性别(n, %) | 1.319 | 0.251 | ||
| 男性 | 13(65.0) | 10(90.9) | ||
| 女性 | 7(35.0) | 1(9.1) | ||
| BMI[M(Qr)] | 21.2(17.5，25.1) | 21.9(20.2, 23.4) | 0.004 | 0.951 |
| 吸烟(n, %) | 6(30.0) | 6(54.5) | 0.916 | 0.339 |
| 饮酒(n, %) | 4(20.0) | 3(27.3) | 0.211 | 0.646 |
| 基础疾病(n, %) | ||||
| 呼吸系统疾病 | 2(10.0) | 8(72.7) | 10.069 | 0.002 |
| 心血管系统疾病 | 9(45.0) | 6(54.5) | 0.259 | 0.611 |
| 内分泌系统疾病 | 2(10.0) | 0(0) | 0.527 | 0.409 |
| 外科术后 | 10(50.0) | 3(27.3) | 1.548 | 0.213 |
| 恶性肿瘤 | 2(10.0) | 1(9.1) | 0.007 | 0.934 |
| 合并症(n, %) | ||||
| 呼吸衰竭 | 16(80.0) | 11(100) | 3.826 | 0.050 |
| 感染性休克 | 8(40.0) | 3(27.3) | 0.513 | 0.474 |
| 心源性休克 | 1(5.0) | 1(9.1) | 1.000 | 0.591 |
| MODS | 10(50.0) | 9(81.8) | 3.224 | 0.073 |
| 肾功能不全 | 7(35.0) | 3(27.3) | 0.197 | 0.657 |
| 颅脑疾病 | 1(5.0) | 0(0) | 1.000 | 0.645 |
| 血流感染 | 4(20.0) | 2(18.2) | 0.015 | 0.902 |
| 发热(n, %) | 10(50.0) | 7(63.6) | 0.538 | 0.463 |
| APACHE Ⅱ[M(Qr)] | 18(15, 23.5) | 17(16, 22) | 0.000 | 1.000 |
| GCS [M(Qr)] | 9(7, 15) | 15(10, 15) | 3.750 | 0.053 |
| SOFA [M(Qr)] | 6(3, 9.5) | 8(6, 11) | 1.837 | 0.175 |
| 注：BMI：体重指数；MODS：多器官功能障碍综合征；APACHE Ⅱ：急性生理和慢性健康评估；GCS：格拉斯哥昏迷量表；SOFA：顺序器官衰竭评估 | ||||
两组在实验室指标如血白细胞、炎症指标以及肝肾功能等指标均差异无统计学意义(P均＞0.05)，见表 2。
| 指标 | 雾化组(n=20) | 联合组(n=11) | 统计值(F/χ2/Z) | P值 |
| 血白细胞(×109/L) | ||||
| 第1天 | 10.6(7, 14.4) | 12.4(9.1, 14.6) | 1.153 | 0.283 |
| 第3天 | 8.5(6.5, 12.3) | 10.2(4.9, 13.4) | 0.226 | 0.635 |
| 第7天 | 8.2(6.9, 11.9) | 9.5(7.7, 14.5) | 0.288 | 0.591 |
| 血红蛋白(g/L) | ||||
| 第1天 | 75(69.0, 90.5) | 82(68.0, 96.0) | 0.072 | 0.788 |
| 第3天 | 70(63.8, 88.2) | 65(60.0, 92.0) | 1.154 | 0.283 |
| 第7天 | 70(66.2, 89.0) | 68(62.0, 95.0) | 0.684 | 0.408 |
| 血小板(×109/L) | ||||
| 第1天 | 150.5(134.3, 286.8) | 132.0(84.0, 265.0) | 0.788 | 0.375 |
| 第3天 | 168.5(141.8, 380.3) | 110.0(31.0, 256.0) | 3.228 | 0.072 |
| 第7天 | 183.0(121.5, 351.5) | 105.0(40.0, 194.0) | 3.531 | 0.060 |
| 超敏C反应蛋白(mg/L) | ||||
| 第1天 | 88.9(48.8, 131.2) | 154.8(64.3, 255.4) | 3.007 | 0.083 |
| 第3天 | 63.5(33.6, 126.0) | 119.2(58.5, 193.3) | 1.746 | 0.186 |
| 第7天 | 45.6(27.5, 91.6) | 87.5(24.6, 130.4) | 0.682 | 0.409 |
| 降钙素原(ng/mL) | ||||
| 第1天 | 0.70(0.23, 2.35) | 1.31(0.42, 4.65) | 2.593 | 0.107 |
| 第3天 | 0.86(0.22, 1.85) | 0.74(0.44, 3.69) | 1.153 | 0.283 |
| 第7天 | 0.41(0.16, 1.05) | 2.22(0.40, 3.56) | 3.454 | 0.063 |
| 血肌酐(μmol/L) | ||||
| 第1天 | 73.4(32.4, 104.3) | 90.0(70.0, 124.9) | 1.066 | 0.302 |
| 第3天 | 71.4(42.3, 128.3) | 100.0(64.9, 140.0) | 0.788 | 0.375 |
| 第7天 | 64.6(31.4, 92.2) | 81.0(66.0, 132.0) | 2.273 | 0.132 |
| 谷丙转氨酶(U/L) | ||||
| 第1天 | 40(22, 77) | 28(18, 41) | 0.752 | 0.386 |
| 第3天 | 56(23, 82) | 24(20, 81) | 0.493 | 0.483 |
| 第7天 | 45(21.3, 66) | 33(25, 67) | 0.027 | 0.869 |
| 谷草转氨酶(U/L) | ||||
| 第1天 | 57(35, 73) | 47(37, 91) | 0.138 | 0.710 |
| 第3天 | 62(44, 78) | 45(27, 82) | 0.384 | 0.536 |
| 第7天 | 42(38, 87) | 62(33, 105) | 0.649 | 0.420 |
| 总胆红素(μmol/L) | ||||
| 第1天 | 19.9(9.9, 53.5) | 31.1(24.5, 51.4) | 2.867 | 0.090 |
| 第3天 | 20.0(9.3, 31.0) | 21.6(16.8, 110.5) | 2.334 | 0.127 |
| 第7天 | 18.6(10.5, 33.8) | 22.0(12.3, 150.2) | 0.553 | 0.457 |
| 血清白蛋白(g/L) | ||||
| 第1天 | 31.2(27.6, 37.7) | 34.8(31.2, 40.0) | 2.398 | 0.121 |
| 第3天 | 29.3(27.4, 34.4) | 32.4(31.7, 41.4) | 4.885 | 0.027 |
| 第7天 | 33.0(30.8, 36.4) | 36.8(31.6, 42.2) | 2.937 | 0.087 |
| 氧合指数(P/F) | ||||
| 第1天 | 304.5(221.0, 361.3) | 262.0(167.0, 277.0) | 2.336 | 0.126 |
| 第3天 | 316.5(229.5, 367.5) | 267.0(220.0, 378.0) | 0.154 | 0.695 |
| 第7天 | 344.5(286.5, 369.0) | 333.0(240.0, 422.0) | 0.021 | 0.885 |
| 注：a指给与多黏菌素治疗时(第1天)以及治疗后(第3天和第7天)的生化改变。 | ||||
全部患者共检出40株CRO菌株，主要为CR-AB(20/31, 41.94%)，其次为CR-KP(15/31, 29.03%)以及CR-PA(5/31, 3.23%)。混合感染比例高达25.8%(8/31)，其中2种病原学混合感染7例，3种病原学混合感染1例。然而，两组之间病原学分布差异无统计学意义(P＞0.05)。
与联合组相比，雾化组最初经验性抗生素治疗最常用的抗菌药物是亚胺培南(25.0% vs. 27.3%)，其次是头孢哌酮/舒巴坦(25.0% vs. 9.1%)、美罗培南(10.0% vs. 9.1%)；在CRO感染确诊后，两组在多黏菌素E治疗基础上，联合抗生素主要为亚胺培南(40.0% vs. 18.2%)、美罗培南(15.0% vs. 9.1%)、替加环素(20.0% vs. 45.5%)。无论是经验性抗生素治疗，还是确诊后联合抗生素治疗，两组均差异无统计学意义(P≥0.05)(见表 3)。与联合组相比，雾化组糖皮质激素治疗比例更低(40% vs. 81.8%, P=0.021)；此外，联合组3例行肺移植手术，而雾化组无肺移植手术(P=0.009)，见表 3。
| 指标 | 雾化组(n=20) | 联合组(n=11) | 统计值(F/χ2/Z) | P值 |
| 肺炎病源菌(n, %) | ||||
| CR-AB | 13(65.0) | 7(63.6) | 0.006 | 0.940 |
| CR-KP | 9(45.0) | 6(54.5) | 0.259 | 0.611 |
| CR-PA | 4(20.0) | 1(9.1) | 0.674 | 0.412 |
| 2种阴性菌混合 | 4(20.0) | 3(27.3) | 0.211 | 0.646 |
| 3种阴性菌混合 | 1(5.0) | 0(0) | 1.000 | 0.645 |
| 混合阳性菌# | 1(5.0) | 1(9.1) | 1.000 | 0.591 |
| 经验性抗生素(n, %) | ||||
| 亚胺培南 | 5(25.0) | 3(27.3) | 0.019 | 0.890 |
| 美罗培南 | 2(10.0) | 1(9.1) | 1.000 | 0.719 |
| 替加环素 | 2(10.0) | 0(0) | 0.527 | 0.409 |
| 头孢哌酮舒巴坦 | 5(25.0) | 1(9.1) | 1.267 | 0.260 |
| 哌拉西林他唑巴坦 | 1(5.0) | 1(9.1) | 1.000 | 0.591 |
| 万古霉素 | 1(5.0) | 1(9.1) | 1.000 | 0.591 |
| 目标联合抗生素(n, %) | ||||
| 亚胺培南 | 8(40.0) | 2(18.2) | 1.634 | 0.201 |
| 美罗培南 | 3(15.0) | 1(9.1) | 0.231 | 0.631 |
| 替加环素 | 4(20.0) | 5(45.5) | 2.177 | 0.140 |
| 头孢哌酮舒巴坦 | 4(20.0) | 4(36.4) | 0.967 | 0.326 |
| 头孢他啶阿维巴坦 | 2(10.0) | 0(0) | 0.527 | 0.409 |
| 其他治疗(n, %) | ||||
| 气管插管 | 18(90.0) | 10(90.9) | 0.007 | 0.934 |
| 机械通气 | 18(90.0) | 10(90.9) | 0.007 | 0.934 |
| 高流量氧疗 | 2(10.0) | 1(9.1) | 0.007 | 0.934 |
| 肺移植 | 0(0.0) | 3(27.3) | 6.821 | 0.009 |
| CRRT | 4(20.0) | 2(18.2) | 0.015 | 0.902 |
| ECMO | 1(5.0) | 3(27.3) | 3.010 | 0.083 |
| 糖皮质激素 | 8(40.0) | 9(81.8) | 5.333 | 0.021 |
| 注：CR-AB：指碳青霉烯类耐药鲍曼式不动杆菌；CR-KP：指碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌；CR-PA：指碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌。混合阳性菌感染：指革兰阴性菌混合革兰阳性菌肺炎。CRRT：连续性肾脏替代治疗；ECMO：体外膜肺氧合 | ||||
两组ICU住院时间、机械通气时间、病原学转阴率、影像学好转率、临床好转率、28 d病死率差异无统计学意义(P≥0.05)。然而，与联合组对比，雾化组住院总费用、抗生素费用明显降低(230 945.0元vs. 392 251.6元，P=0.052；28 960.8元vs. 59 909.6元，P=0.001)。见表 4。
| 指标 | 雾化组(n=20) | 联合组(n= 11) | 统计值(F/χ2/Z) | P值 |
| ICU住院时间(d) | 20.5(12.8, 29.5) | 19.0(13.0, 33.0) | 0.002 | 0.967 |
| 机械通气时间(d) | 14.0(8.5, 26.0) | 19.0(10.0, 23.0) | 0.021 | 0.885 |
| 病原学转阴(n, %) | 9(45.0) | 8(72.7) | 2.268 | 0.132 |
| 影像学好转(n, %) | 14(70.0) | 5(45.5) | 3.340 | 0.188 |
| 临床好转(n, %) | 13(65.0) | 7(63.6) | 0.006 | 0.940 |
| ICU 28 d病死率(n, %) | 5(25.0) | 4(36.4) | 0.437 | 0.508 |
| 住院总费用(元/人) | 230 945.0(146 880.1，292 373.2) | 392 251.6(186 848.2，684 686.5) | 3.765 | 0.052 |
| 抗生素费用(元/人) | 28 960.8(16 748.3，49 622.4) | 59 909.6(52 763.7，156 623.0) | 10.909 | 0.001 |
本研究发现两组人口学资料及临床特征、肺炎病原学、抗生素使用情况、实验室指标结果、ICU住院时间、机械通气时间、病原学转阴、影像学好转、28 d病死率等均差异无统计学意义(P＞0.05)。但与联合组对比，雾化组住院总费用、抗生素费用均明显降低，见表 4。
多黏菌素是治疗CRO感染的关键抗生素。与传统静脉注射给药相比，近年来大量研究发现雾化联合静脉治疗有更好的临床效果和细菌反应性[4-8]。与静脉注射给药相比，多黏菌素E雾化吸入具有肺部靶向优势，并具有较低的肾毒性风险[9-11]。而平行对比黏菌素E单纯雾化与雾化联合静脉对CRO肺炎的研究很少。本研究显示单纯雾化多黏菌素E治疗CRO重症肺炎，疗效与多黏菌素E雾化联合静脉相当。这一结果可能与雾化吸入给药导致较高的肺组织浓度进而更有效抗肺内CRO感染，导致静脉给与多黏菌素E对肺部CRO感染治疗的疗效得不到进一步显示，由此出现多黏菌素E单纯雾化与雾化联合静脉之间对CRO肺炎疗效相当。至于多黏菌素E雾化联合静脉是否比单纯雾化具有更好的抑制肺部CRO感染血源性播散以及肺部CRO感染复发等，需要进一步研究来证实。
多黏菌素导致肾毒性[12]是最令人担忧的不良反应之一。研究显示, 静脉注射多黏菌素的肾毒性阻碍了其临床应用。与静脉给药相比，雾化多黏菌素的肾毒性更小[13-14]。研究分析了两组多黏菌素E治疗前后血清肌酐的变化，发现与联合组相比，雾化组其血肌酐在第1天基本相当；尽管差异无统计学意义，但第3天肌酐水平在雾化组降低，而在联合组却升高(71.4 μmol/L vs. 100 μmol/L)。本研究提示单纯雾化多黏菌素E对肾功能比雾化联合静脉治疗更安全。
本研究存在以下局限性：(1)这是一项单中心的回顾性研究，很多参数无法涉及如肺部感染评分(CPIS)以及有些参数如雾化导致的呼吸系统并发症等缺失较多而无法收集，但临床经验发现雾化多黏菌素E很少发生低氧血症、支气管收缩和支气管痉挛、气道压高等呼吸道相关不良事件。(2)本研究样本量仍然较少(n = 31)，需要今后扩大样本量；(3)振动网喷雾器是抗生素雾化的推荐设备，而部分参与者在研究期间使用喷射喷雾器；因此，雾化黏菌素的疗效可能被低估。但就是这样，单纯多黏菌素E也取得了与联合治疗一致的疗效，体现了其治疗CRO肺炎的可行性；(4)由于检测条件的限制，未能及时监测血液和气道分泌物中多黏菌素E的浓度。因此，无法观察临床疗效与药物浓度之间的关系。
综上所述，单纯雾化吸入多黏菌素E治疗CRO重症肺炎是一种有效的、安全的、经济的治疗方案。考虑到单纯多黏菌素E雾化治疗CRO相关肺炎即有效又安全，而且更经济，为扩大其临床应用之前，有必要进一步行前瞻性随机对照大样本试验来进一步验证本研究结果。
致谢: “山海.飞鹰计划”青年骨干医师高级研修班
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 余建华、曹斓馨：实验操作、论文撰写；张恺、俞杨：数据收集与整理、统计学分析；田宝平、崔巍：技术指导；张根生：研究设计、论文修改
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