中华急诊医学杂志  2023, Vol. 32 Issue (8): 1028-1033   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2023.08.004
氯胺酮及其异构体在危重症领域临床应用专家共识
中国研究型医院学会危重医学专委会 , 氯胺酮及其异构体在危重症领域临床应用共识专家组     

危重症患者通常处于严重的应激环境中,包括陌生的环境、严重的疾病状态、接受有创治疗、对预后的担心及死亡的恐惧等,易使患者紧张焦虑,可能会加重病情或影响其治疗。因此,镇痛镇静是重症患者重要的治疗手段之一[1]。2018年《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》提出,推荐重症医学科(intensive care unit,ICU)患者在镇静治疗之前给予镇痛治疗;对于非神经性疼痛建议首选阿片类药物作为镇痛药物,联合应用非阿片类镇痛药物以减少阿片类药物的用量及相关不良反应,如恶心、呕吐等。常见的非阿片类镇痛药物包括氯胺酮、非甾体抗炎药、奈福泮和加巴喷丁等[2],其中氯胺酮越来越受到重症医生的关注。

氯胺酮是苯环己哌啶(N-1-phenycyclohexy- piperidine,PCP)的衍生物,是一种兼有镇静、镇痛和麻醉作用的静脉麻醉药,主要作用于N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体、阿片类受体、单胺类受体、乙酰胆碱受体、钠离子受体及钙离子受体等,达到镇痛、镇静、解除支气管痉挛、抗炎及脑保护等效果。氯胺酮可能导致幻觉、噩梦等中枢神经系统的不良反应,但这种效应呈剂量相关,Meta分析结果显示低剂量氯胺酮[单次静脉给药0.25~1.0 mg/kg,持续输注0.12~0.30 mg/(kg·h)]用于治疗术后急性疼痛时,其精神类不良反应的发生率为5%(187/3614),并不显著高于安慰剂(4%,122/2924)[3]。氯胺酮是由左旋和右旋氯胺酮等量混合而成的消旋氯胺酮,其中右旋氯胺酮(S-氯胺酮、艾司氯胺酮)的镇痛、镇静强度是氯胺酮的2倍,是左旋氯胺酮的4倍, 体内清除率高、消除速率快,患者苏醒更快, 神经系统不良反应轻、呼吸道分泌物少[4], 低剂量即可达到氯胺酮等效的麻醉、镇痛效应[5],在临床上得到广泛使用。基于临床研究结果,本文主要探讨氯胺酮及艾司氯胺酮在危重症领域的临床应用。氯胺酮/艾司氯胺酮作用机制及药理作用如表 1所示。

表 1 氯胺酮/艾司氯胺酮作用位点及药理作用
拮抗作用 作用位点 激动作用
作用位点 临床效应 作用位点 临床效应
NMDA受体 麻醉/感觉抑制
镇痛/抑制痛觉过敏
神经保护
记忆消失
阿片受体(μ,κ,δ) 镇痛
电压依赖性钠离子通道 局部麻醉/减少副交感神经活动 AMPA受体 抗抑郁
钙离子通道(L型电压依赖) 负性肌力/松弛气道平滑肌 GABAA受体 麻醉
HCN通道 催眠
钾离子通道 神经痛镇痛/神经保护

氯胺酮/艾司氯胺酮可预防阿片类药物引起的痛觉过敏[6],减少阿片类药物的用量[7];艾司氯胺酮可有效逆转阿片类药物引起的呼吸抑制[8],舒张支气管平滑肌,预防支气管痉挛[9-10];氯胺酮/艾司氯胺酮可轻度兴奋循环[11],与丙泊酚联合使用可使血流动力学更平稳[12],联合苯二氮卓类药物使用,循环呼吸稳定性更好[13]。盐酸氯胺酮注射液与盐酸艾司氯胺酮注射液的比较见表 2

表 2 盐酸氯胺酮注射液与盐酸艾司氯胺酮注射液的比较
主要成分 盐酸氯胺酮注射液 盐酸艾司氯胺酮注射液
S-(+)-氯胺酮和R-(-)-氯胺酮的外消旋混合物 S-(+)-氯胺酮
适应证 国内:各种表浅、短小手术麻醉、不合作小儿的诊断性检查麻醉及全身复合麻醉
国外:①单独用于不需要骨骼肌松弛的诊断和外科手术;②用于其他全身麻醉药物之前进行麻醉诱导;③用于其他麻醉药物的补充
国内:用于与镇静麻醉药(如丙泊酚)联合诱导和实施全身麻醉
国外:①用于诱导和实施全身麻醉,如有可能,与其他麻醉药联合使用;②用于局部麻醉的补充;③在急诊医疗中用于麻醉和镇痛;④其他特定措施均未成功,哮喘持续状态进行气管插管时联合肌松药使用;⑤用于人工通气(气管插管)时镇痛
用法用量 国内:①全麻诱导:成人按体重静脉注射1~2 mg/kg,维持可采用连续静滴,每分钟不超过1~2 mg,即按体重10~30 μg/kg;②镇痛:成人先按体重静脉注射0.2~0.75 mg/kg,2~3 min注射完,而后连续静滴每分钟按体重5~20 μg/kg。③基础麻醉:临床个体间差异大,小儿肌注按体重4~5 mg/kg,必要时追加1/2~1/3量
国外:①麻醉诱导:静脉途径:静脉缓慢注射1.0~4.5 mg/kg(持续60 s),或以0.5 mg/(kg·min)的速率静脉给予1~2 mg/kg。肌肉途径:6.5~13.0 mg/kg;②麻醉维持:根据需求,可重复追加一半至全部的诱导剂量。根据患者的麻醉需求以及是否使用额外的麻醉剂来调整剂量。③其他麻醉剂的补充:小剂量氯胺酮联合地西泮或与其他药物联合应用
国内:全身麻醉:本品用于麻醉诱导期的给药剂量为0.5 mg/kg静脉注射,麻醉维持以0.5 mg/(kg·h) 的剂量连续输注,对于多发伤和体能状态较差的患者需要减少剂量
国外(对应上述适应证):①全身麻醉:麻醉诱导期的给药剂量为0.5~1.0 mg/kg静脉注射,或2~4 mg/kg肌肉注射给药。如有需要,可再注射一半的初始剂量用于麻醉维持,在一般情况下,每10~15 min给药1次。也可选择以0.5~3.0 mg/(kg·h)的剂量连续输注,对于多发伤和体能状态较差的患者需要减少剂量。②在局部麻醉补充剂量时,可根据需要静脉输注本品0.125~0.25 mg/(kg·h)。③在急诊医疗中进行镇痛时,以0.25~0.50 mg/kg肌肉注射,或0.125~0.25 mg/kg缓慢静脉注射。④在哮喘持续状态插管时,本品0.5~1.0 mg/kg静脉注射,必要时剂量可增加至最大2.5 mg/kg。⑤用于人工通气时的镇痛(气管插管的重症监护患者),通常先以0.25 mg/kg快速注射,接着在给苯二氮卓类药物的同时,持续注射本品0.2~0.5 mg/(kg·h) [最大至1.5 mg/(kg·h)]

基于以上临床实际情况,由中国研究型医院学会危重医学专业委员会组织专家共同起草本共识,旨在为氯胺酮/艾司氯胺酮在危重症领域的应用提供指导。

1 氯胺酮/艾司氯胺酮在脓毒症和脓毒症休克中的应用

脓毒症和脓毒症休克是危重症领域最棘手的问题,指南推荐合并机械通气的脓毒症患者需要适当的镇痛镇静[14]。阿片类药物、丙泊酚及苯二氮卓类药物的使用可能导致血管扩张、组织低灌注加重和呼吸抑制,产生更加不良的临床结局[15-16]。氯胺酮/艾司氯胺酮能够调节血管张力,无明显的呼吸抑制,同时促进儿茶酚胺的分泌[17]和糖皮质激素的释放[18-19],减少血管活性药物的需求[20]。一项前瞻性、开放标签的探索性研究,比较脓毒症休克合并机械通气的患者中早期使用氯胺酮对血流动力学的影响及其他镇痛镇静药物的需求,结果显示氯胺酮的使用一定程度上可以减少去甲肾上腺素和血管加压素的用量,减少芬太尼及其他镇静药物的需求[21]

推荐意见1:脓毒症及脓毒症休克患者可考虑使用氯胺酮/艾司氯胺酮辅助镇痛镇静。

2 氯胺酮/艾司氯胺酮在危重症患者气管插管中的应用

危重症患者常常需要进行紧急气管插管,给予镇痛镇静药物后极易合并低血压,氯胺酮/艾司氯胺酮可兼顾镇痛和镇静需求,同时具有血管张力调节作用及抗胆碱能作用,可考虑用于紧急气管插管的诱导。2009年Lancet发表的一项前瞻性、随机、对照、多中心临床研究,比较氯胺酮与依托咪酯作为紧急插管的诱导药物对预后的影响,研究发现单次给药氯胺酮(2 mg/kg)诱导插管,肾上腺功能不全的比例显著低于依托咪酯组,提示氯胺酮作为危重症患者紧急气管插管的诱导药物是安全有效的[22]。2022年一项前瞻性、随机、对照、单中心的临床研究结果显示,使用氯胺酮(1~2 mg/kg)作为紧急气管插管诱导药物时,第7天的存活率较依托咪酯组高(85.1% vs. 77.3%)[23]。艾司氯胺酮可舒张支气管平滑肌,不会引起组胺释放,可用于哮喘发作及慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性期患者的紧急插管诱导[24]

推荐意见2:危重症患者进行紧急气管插管时,可使用氯胺酮/艾司氯胺酮进行诱导麻醉。

3 氯胺酮/艾司氯胺酮在神经危重症中的应用

为尽量避免继发损伤的出现,神经危重症患者需要保持足够的脑灌注、警惕颅高压的发生。适当的镇痛镇静能够降低脑氧耗,提高脑组织对缺氧的耐受性,具有神经保护作用。在严重脑外伤伴蛛网膜下腔出血、脑出血时,会发生皮层播散性去极化现象,是不良预后的独立危险因素[25]。播散性去极化现象发生的机制主要考虑与兴奋性氨基酸的细胞毒性、细胞内Ca2+超载和氧自由基增加有关。氯胺酮/艾司氯胺酮除了实现镇痛镇静之外,也能通过非特异性的拮抗NMDA受体通道,避免脑缺血/缺氧时谷氨酸生成增多导致的神经细胞损伤,呈现潜在的脑保护作用[26]。在一项115名颅脑损伤患者的回顾性分析中发现,与其他镇静药物相比,氯胺酮能够有效减少播散性去极化的发生[27]。Burgoin等[29]研究发现,在重型颅脑损伤需要机械通气的患者中,氯胺酮+咪达唑仑组与舒芬太尼+咪达唑仑组相比,并没有对颅内压和脑灌注压产生不良影响[28]。同时在重型颅脑损伤的患者中,氯胺酮浓度的升高也未对血流动力学产生不良影响。后续研究也表明与芬太尼相比,艾司氯胺酮也不增加颅高压的发生风险[30]。Meta分析结果也提示在急性脑损伤的患者中,使用氯胺酮并不增加不良事件的发生风险[31]

推荐意见3:急性脑损伤患者可考虑使用氯胺酮/艾司氯胺酮辅助镇痛镇静。

4 氯胺酮/艾司氯胺酮在呼吸危重症中的应用

氯胺酮/艾司氯胺酮可能通过影响儿茶酚胺的浓度、抑制儿茶酚胺的再摄取、调控钙离子通道、抗胆碱能等机制起到调节血管张力、扩张气道的作用。一项回顾性研究显示,在严重哮喘导致的呼吸衰竭患者中,给药氯胺酮15 min及2 h后平均气道峰压下降、PCO2下降、PO2上升[32]。一项前瞻性研究显示,与芬太尼相比,在严重哮喘或COPD导致的呼吸衰竭患者中,氯胺酮的使用并没有增加不良事件的发生[33]。Miller等[34]对机械通气患者使用氯胺酮维持镇静的20个临床研究进行综述,发现氯胺酮并不影响血流动力学参数,包括血压、血管张力、心率等,同时可以改善高碳酸血症、减少支气管扩张剂的需求。在联合使用氯胺酮之后,可以减少其他类型镇静、镇痛药物的需求,同时可以更快达到镇静目标[35]。另一项前瞻性、随机、对照的探索性研究比较联合使用氯胺酮对机械通气时长的影响,结果发现联合使用氯胺酮不会增加机械通气时长,也不影响血流动力学[36]。在一项新型冠状病毒感染(COVID-19)重症及危重症患者的回顾性研究中,与其他镇静药相比,氯胺酮组的死亡率较低(50% vs. 72%),安全性更好[37]

推荐意见4:血流动力学不稳定的机械通气患者建议使用氯胺酮/艾司氯胺酮辅助镇痛镇静。

纤维支气管镜在ICU的应用也越来越多。前瞻性研究比较了氯胺酮与芬太尼在成人纤维支气管镜检查中的安全性和有效性,结果显示氯胺酮与芬太尼一样安全有效[38]。综述文章也提到联合使用氯胺酮后血流动力学影响较联合使用其他镇静药物更小,苏醒时间的差异并无统计学意义[39]

推荐意见5:无痛纤维支气管镜检查建议使用氯胺酮/艾司氯胺酮辅助镇痛镇静。

5 氯胺酮/艾司氯胺酮在心脏手术后患者中的应用

氯胺酮/艾司氯胺酮能够增加健康成年人的心输出量[40-41],降低危重症手术患者的氧耗[42],可以考虑用于心脏手术患者的术后镇痛镇静。研究表明,氯胺酮能够减少冠脉旁路移植术后患者的强心药的使用,降低心肌梗死的发生率,缩短拔管时间[43]。同时,氯胺酮也能减轻心脏手术后的炎症反应,降低C反应蛋白水平[44-45],减少术后谵妄的发生[46]。在冠脉旁路移植术后的患者中,艾司氯胺酮能够增加患者镇痛的满意度[47],减少术后恶心、呕吐及寒战的发生率[48]

推荐意见6:接受体外循环的心脏手术后患者考虑使用氯胺酮/艾司氯胺酮辅助镇痛镇静。

6 氯胺酮/艾司氯胺酮在危重烧伤患者中的应用

烧伤疼痛是一种特殊类型的疼痛,烧伤后皮肤、黏膜甚至深部组织结构破坏与完整性受损,导致皮肤神经末梢受损、暴露,局部或全身性持续炎症反应,继发创面肿胀、皮肤张力增高,缺血缺氧等因素,表现为烧伤后即刻至伤后2~3 d内出现的疼痛极为剧烈,以及后期烧伤病程中的各种诊疗操作如换药、功能锻炼等均会引起剧烈的操作性疼痛。烧伤患者往往需要大剂量的镇痛药物。危重症烧伤患者体内大量血浆样体液渗出,有效循环血容量减少及持续的炎症反应,通常伴有低血容量性休克及分布性休克,导致重要脏器灌注不足,伴随呼吸循环等多脏器功能障碍等特点。传统的阿片类镇痛药物具有呼吸、循环抑制作用。氯胺酮/艾司氯胺酮具有良好的镇静、镇痛、轻度兴奋循环系统和抗炎等药理作用,静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮(0.4~0.6 mg/kg)或艾司氯胺酮(0.2~0.3 mg/kg),在保证镇痛镇静效果的同时无显著呼吸抑制作用。一项关于烧伤患者的操作性疼痛中应用镇痛药物效果评价的回顾性研究发现,氯胺酮镇痛的有效性和安全性优于阿片类药物[49]

推荐意见7:危重烧伤患者进行伤口换药时建议使用氯胺酮/艾司氯胺酮辅助镇痛镇静。

7 氯胺酮/艾司氯胺酮在ICU出现抑郁症状患者中的应用

ICU患者由于疾病状况、陌生的重症监护环境以及各种侵入性治疗等多种因素刺激,经常伴有精神障碍的发生,包括不同程度的焦虑、抑郁等[50-51]。与一般人群相比,患有严重疾病和严重合并症的患者需要长期重症监护,更容易出现抑郁症,合并抑郁症的重症患者死亡率更高[52]。一项来自英国的前瞻性研究发现,40%的ICU患者患有抑郁症[53]。常规抗抑郁治疗通常需要较长时间才能起效,对于ICU抑郁患者并不适用。

2000年Berman等[54]首次提出了氯胺酮具有快速治疗抑郁症的作用。氯胺酮增加兴奋性谷氨酸传递及脑源性神经营养因子的释放,刺激突触发生,发挥抗抑郁作用[55]。Giri等的回顾性分析结果显示在ICU连续输注亚麻醉剂量的氯胺酮(0.5 mg/kg和0.75 mg/kg)可以改善重症抑郁症患者的抑郁症状,氯胺酮在治疗ICU抑郁症方面有显着的益处[56]。此外,ICU中癌症患者的抑郁症发病率更高,有慢性抑郁症病史的人更容易出现严重复发。Thangathurai等[57]研究发现,尽管癌症患者身体状况恶化,但静脉给予氯胺酮(6~10 mg/h)、芬太尼(20~30 μg/h)及地昔帕明(10~25 mg/d),这种药物组合可明显改善癌症ICU抑郁症患者的抑郁症状。

推荐意见8:ICU患者出现抑郁症状时可考虑使用氯胺酮/艾司氯胺酮进行辅助治疗。

8 展望

氯胺酮/艾司氯胺酮兼顾镇静和镇痛,可同时作用于不同的受体及通路,对血流动力学影响小,不增加颅内压,不影响呼吸频率,可以减少阿片类药物剂量及预防阿片类药物诱导的痛觉过敏,具有潜在的脑保护作用等,在危重症领域临床应用前景广泛。ICU患者出现抑郁症状时使用氯胺酮/艾司氯胺酮治疗也有一定的作用。但目前现有证据不足,还需要大规模、高质量的临床研究来进一步证实其在危重病患者应用的有效性和安全性。

执笔:冯英(武汉大学中南医院重症医学科)彭志勇(武汉大学中南医院重症医学科)孙同文(郑州大学第一附属医院重症医学科)张西京(空军军医大学西京医院重症医学科)芦乙滨(郑州大学附属信阳医院/信阳市中心医院重症医学科)徐永昊(广州医科大学附属第一医院重症医学科)时程程(郑州大学第一附属医院药学部)

撰写组秘书:丁显飞

指导专家组:管向东(中山大学附属第一医院)张海涛(同济大学附属东方医院)

专家组成员(排名不分先后):汤展宏(广西医科大学第一附属医院)张西京(空军军医大学西京医院)于湘友(新疆医科大学一附院)徐永昊(广州医科大学附属第一医院)赵鸣雁(哈尔滨医科大学附属第一医院)黎毅敏(广州医科大学附属第一医院)马岳峰(浙江大学医学院附属第二医院)张丽娜(中南大学湘雅医院)谢克亮(天津医科大学总医院)刘娇(上海交通大学医学院附属瑞金医院)尚游(华中科技大学同济医学院附属协和医院)司向(中山大学附属第一医院)张国俊(郑州大学第一附属医院)时程程(郑州大学第一附属医院)彭志勇(武汉大学中南医院)孙同文(郑州大学第一附属医院)付豹(遵义医科大学附属医院)杨翃(南方医科大学第三附属医院)张海涛(中国医学科学院阜外医院)秦秉玉(河南省人民医院)金晓东(四川大学华西医院)丁仁彧(中国医科大学附属第一医院)芦乙滨(郑州大学附属信阳医院/信阳市中心医院)吴铁军(聊城市人民医院)冯英(武汉大学中南医院)丁显飞(郑州大学第一附属医院)何小军(中华急诊医学杂志)李青颖(信阳市中心医院)牛杏果(郑州人民医院)

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

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