2023, Vol. 32
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全。临床上ALI的严重阶段常发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS），患者常以顽固性低氧血症、高碳酸血症、通气血流比例失调为临床特征。目前ARDS并没有特异有效的治疗方法，大部分仅是对症支持为主，其在烧创伤等重症患者中，发生率高、病死率高、治疗难度大[1]。然而ALI的发病机制尚未完全阐明，当合并复杂伤情时，常规的体格与影像检查中，ALI的早期表现往往会被掩盖，错失早期治疗的最佳时机[2]。因此在ALI早期寻找有效的预警指标及潜在干预靶点是研究方向之一。
环状RNA（circular RNA，circRNA）是一种特殊的RNA分子，与其他种类的RNA相比，circRNA具有高度的稳定性、保守性和特异性。近期随着高通量检测技术的推广和普及，使得样本基因组中circRNA的全貌可被窥探，加上生物信息学分析的应用，样本间细致差异可被分析，使得circRNA在急性肺损伤的发病机制正被一步步揭示。本文就近年来对circRNA在急性肺损伤发病机制中的研究进展做一综述。
1 circRNA的概述circRNA是一类特殊的环状RNA分子，区别于常规的线性RNA，它不具有5’末端帽子和3’末端多聚A尾结构，并以共价键连接首尾形成闭环状结构，此特点使其不易被核酸外切酶RNase R降解，半衰期长达48 h以上[3]。因此circRNA具有高度的稳定性、保守性和特异性，能稳定存在于细胞质内，诸多特性使得它有望成为疾病诊断的标志物和作用靶点[4]。circRNA的作用机制可分为以下几类：①竞争性内源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA，又称为microRNA海绵）：circRNA具有明显的miRNA海绵作用，通过miRNA作用的下游mRNA序列，在基因转录、翻译等上游水平发挥重要的调控功能，表述为circRNA-microRNA-mRNA机制[4]。②调控基因转录：circRNA能与RNA结合酶Ⅱ相互作用，从而正向调节基因转录[5]。③与RNA结合蛋白作用：外显子来源的circRNA可以稳定地与细胞内某些蛋白质分子特异性结合，再通过互补序列与相应RNA或DNA结合，为RNA结合蛋白和RNA、DNA之间相互作用提供平台[6]。④其他：研究证实circRNA与线性RNA竞争剪接因子影响mRNA形成，进而影响蛋白质的合成[7]。
在ALI疾病模型中研究circRNA的意义：①ALI的致病因素多样性（包括肺内和肺外因素），其早期表现往往会被其他病因掩盖，临床上常发展为重症ARDS，错失了早期治疗的最佳时机。大量研究表明，circRNA具有高度的稳定性、保守性和特异性，有望成为疾病早期预警的生物标志物之一。通过对circRNA的高通量筛选，可对肺损伤的严重程度和预后进行早期预警，提示临床重视和尽早干预，避免发展为重症ARDS。②circRNA作用机制常表现为circRNA-microRNA-mRNA-protein的ceRNA竞争机制，circRNA处于信号转导通路的最上游，相较于下游的蛋白网络调控的复杂性，circRNA其具有重要的靶点意义。揭示circRNA的生物学功能和意义，寻找有效的干预靶点，可为临床新药研发提供理论思路。③通过对circRNA研究，可对ALI进行早期预警。对作用机制的研究，寻找潜在靶点，可减缓ALI进展，预防重症ARDS的出现及后续肺纤维的产出。
2 临床肺损伤患者中circRNA研究进展 2.1 肺损伤患者的circRNA高通量检测Zhou等[8]对新生儿ARDS的患者血标本进行高通量检测，发现下调的741条circRNA和上调的588条circRNA，且circ_0058495, circ_0000367, circ_0005389，circ_0059571, circ_0006608这5条circRNA的差异最大，生信分析提示这些差异circRNA可能参与了内分泌激素的合成和分泌，从而调控新生儿急性肺损伤的炎症反应。Mao等[9]支气管肺发育不良的早产新生儿外周血标本进行高通量检测，发现异常变化的491条circRNA，其中变化最明显的10条circRNA中，5条上调，5条下调，其中circ_0005577（hsa_circ_FANCL）在中到重度支气管肺发育不良的婴儿中高表达。本单位[10]前期收集了创伤性肺损伤患者的血浆样本，筛选得到了60条具有升高趋势和250条具有降低趋势的circRNA，通过qRT-PCR验证了5条表达异常的circRNA，其中的3条（表达量升高的为：circRNA_101523;表达量降低的为：circRNA_102927, circRNA_100562）验证结果与芯片测序相符，并在随后扩大的200例创伤性肺损伤患者血浆样本中得到了进一步验证。Shen等[11]对3例脓毒症肺损伤的患者和2例健康人血标本进行高通量测序，发现脓毒症患者中有35个circRNA上调，9个circRNA下调。肺损伤患者的circRNA高通量检测结果见表 1。
| 序号 | 作者 | 类型 | 模型 | 差异的circRNA | 升高 | 下降 |
| 1 | Zhou[8] | 新生儿外周血 | ARDS | 1329 | 588 | 741 |
| 2 | Mao[9] | 新生儿外周血 | 支气管发育不良 | 491 | 127 | 364 |
| 3 | Jiang[10] | 成人血浆 | 创伤性肺损伤 | 310 | 60 | 250 |
| 4 | Shen[11] | 血标本 | 脓毒症肺损伤 | 44 | 35 | 9 |
| 5 | Wang[20] | 小鼠 | 暴露高氧环境BPD | 97 | 70 | 27 |
| 6 | Bao[21] | 小鼠 | 盲肠结扎穿孔CLP | 137 | 11 | 126 |
| 7 | Wang[16] | 小鼠 | IAV病毒感染肺炎 | 781 | 467 | 314 |
| 8 | Yuan[22] | 小鼠 | 盲肠结扎穿孔CLP | 38 | 20 | 18 |
| 9 | Shao[23] | 大鼠 | 暴露于光气5 min | 56 | 27 | 29 |
| 10 | Wang[24] | 大鼠 | 失血40%休克 | 29 | 13 | 16 |
| 11 | Li[25] | 小鼠 | 胸腔照射12 Gy射线 | 27 | 17 | 10 |
| 12 | Cheng[26] | 大鼠 | 暴露高氧环境BPD | 256 | 195 | 61 |
| 13 | Li[27] | 大鼠 | LPS气管内雾化 | 581 | 381 | 200 |
| 14 | Teng[28] | 小鼠 | LPS气管内滴入 | 172 | 91 | 81 |
| 15 | Han[35] | MRC-5细胞 | LPS刺激MRC-5细胞 | 820 | 560 | 260 |
Lin等[12]对其单位60例确诊为脓毒症所致ARDS患者血清进行检测，发现CircANKRD36在ARDS患者血清中明显增高。Zhao等[13]发现40例脓毒症所致ARDS患者外周血单核细胞中circN4bp1表达量明显高于健康患者; 同时在ARDS患者组内，死亡患者circN4bp1表达量明显高于存活患者; circN4bp1和临床脓毒症ARDS患者较差愈合呈正相关。Zheng等[14]发现Circ-OSBPL2在吸烟患者的肺组织中表达量明显增多，尤其在合并COPD的吸烟患者中，Circ-OSBPL2可作为临床干预COPD的一个潜在靶点。Zhang等[15]发现Circ_0006892在吸烟COPD患者肺组织中表达明显降低。Wang等[16]在感染IAV的ARDS患者血浆中发现CircRNA Slco3a1和对照组相比明显增高，而CircRNA Wdr33和对照组相比明显降低。Zhou等[17]在社区重症获得性肺炎小儿外周血中发现circ-UQCRC2表达明显增高。Chen等[18]发现circABCC4在支气管肺发育不良患者的外周血中明显增加，预测circabcc4可作为早期诊断和干预的理想分子。You等[19]发现在脓毒症肺损伤患者中，CircWDR33表达是减少的。肺损伤患者中circRNA的变化情况见表 2。
| 序号 | 作者 | 模型 | circRNA | 变化情况 |
| 1 | Lin[12] | ARDS患者血清 | circANKRD36 | 增高 |
| 2 | Zhao[13] | ARDS患者外周血单核细胞 | circN4bp1 | 增高 |
| 3 | Wang[16] | CLP小鼠脓毒症肺损伤模型 | circRNA Slco3a1 | 增高 |
| 4 | Jiang[29] | CLP小鼠脓毒症肺损伤模型 | circC3P1 | 降低 |
| 5 | Zhao[13] | CLP小鼠脓毒症肺损伤模型 | circN4bp1 | 增高 |
| 6 | Yang[32] | LPS刺激大鼠肺损伤 | circ_0054633 | 增高 |
| 7 | Shen[11] | LPS刺激小鼠肺损伤 | has_circ_0003091 | 增高 |
| 8 | Cao[34] | LPS刺激小鼠肺损伤 | circNCLN | 增高 |
| 9 | Ren[42] | LPS刺激小鼠肺损伤 | CircPALM2 | 增高 |
| 10 | Zou[33] | LPS气道滴入的小鼠肺损伤 | circ_0001679/circ_0001212 | 增高 |
| 11 | Li[30] | PM2.5诱导小鼠炎性肺损伤模型 | circBbs9 | 增高 |
| 12 | Wang[16] | 感染IAV的ARDS患者血浆 | circRNA Wdr33 | 降低 |
| 13 | You[19] | 脓毒症肺损伤患者 | CircWDR33 | 减少 |
| 14 | Zhou[17] | 社区重症获得性肺炎小儿外周血 | circ-UQCRC2 | 增高 |
| 15 | Zheng[14] | 吸烟患者的肺组织 | circ-OSBPL2 | 增高 |
| 16 | Zhang[15] | 吸烟COPD患者肺组织 | circ_0006892 | 降低 |
| 17 | Zhou[31] | 烟雾刺激小鼠肺损伤模型 | circFOXO3 | 增高 |
| 18 | Chen[18] | 支气管肺发育不良患者的外周血 | circABCC4 | 增高 |
Wang等[20]在支气管发育不良（BPD）小鼠肺损伤模型中，筛选出了表达差异的97个circRNA(其中升高的70个，下降的27个)。Bao等[21]在盲肠结扎穿孔（CLP）小鼠脓毒症肺损伤模型中，筛选出11条升高的circRNA和126条下降的circRNA，生信分析提示上调的circRNA参与了线粒体分布和Notch信号通路，下调的circRNA主要参与了组蛋白H3K27甲基化等生物学过程，这些circRNA参与了肺损伤时巨噬细胞的分化和极化过程。Wang等[16]在IAV病毒感染小鼠肺损伤模型中，筛选出781CircRNA表达差异（其中467个上调，314个下调)，其中Slco3a1, Nfatc2, Wdr33和Dmd这四种CircRNA表达通过q-PCR验证和高通量检测结果一致。Slco3a1, Nfatc2和Wdr33在人与小鼠种属间高度保守，并且感染IAV的ARDS患者血浆中Slco3a1, Nfatc2和对照组相比明显升高。Yuan等[22]在盲肠结扎穿孔（CLP）小鼠脓毒症肺损伤模型中，筛选出了20条表达升高的circRNA和18条表达下降的circRNA，且发现这些circRNA均与肺部的炎症反应相关。Shao等[23]在光气暴露的大鼠肺损伤模型中，筛选出了56个circRNA表达差异(其中27个上调，29个下调)，此外经过间充质干细胞治疗后，治疗组和损伤组相比有18个circRNA表达差异。Wang等[24]在失血性休克致肺损伤模型中，筛选出了29个circRNA表达差异(其中13个上调，16个下调)，生信分析提示可能的有10个circRNA参与circRNA-miRNA-mRNA机制。Li等[25]在放射性肺损伤小鼠模型中，筛选出了27个表达差异的circRNA（其中17个上调和10个下调），生信分析预测了circRNA5229、circRNA544和circRNA3340这三条circRNA可能对治疗肺损伤有帮助。Cheng等[26]在支气管发育不良（BPD）大鼠肺损伤模型中，筛选出了256个表达差异的circRNA（其中195个上调和61个下调），生信分析提示这些circRNA均与TGF-β和p53通路相关，可能和细胞外基质受体相互作用，血管内皮生长因子信号转导和血管平滑肌收缩有关。Li等[27]在LPS雾化吸入致大鼠肺损伤模型中，筛选出了581个表达差异的circRNA(其中381个上调，200个下调)，生信分析提示这些circRNA参与多种信号通路的活化（如MAPK, FoxO，Wnt等）。Teng等[28]在气管滴入LPS致小鼠肺损伤模型中，筛选出了172个表达差异的circRNA(其中91个上调，81个下调)，生物信息学分析预测了32个circRNA-miRNA-mRNA网络，这些网络均与TNF、趋化因子的信号通路相关。肺损伤动物模型的circRNA高通量检测结果见表 1。
3.2 肺损伤动物模型中circRNA的变化情况Jiang等[29]发现在CLP小鼠脓毒症肺损伤模型中CircC3P1表达明显降低，过表达CircC3P1能够减缓小鼠炎性肺损伤和细胞凋亡。Zhao等[13]发现circN4bp1在CLP模型中表达明显增高，敲除circN4bp1可抑制CLP模型小鼠肺损伤，提高小鼠生存周期。Li等[30]发现circBbs9在PM2.5诱导小鼠炎性肺损伤模型中明显增高，敲除circBbs9可通过减轻炎症小体的活化从而减轻PM2.5所致的炎性损伤。Zhou等[31]证实了circFOXO3在小鼠烟雾吸入肺损伤模型中是上调的，敲除circFOXO3能够有效减少暴露于烟雾下小鼠炎症因子的产生（CXCL1 and IL-6）。Yang等[32]在大鼠LPS诱导的肺损伤模型中验证了circ_0054633是过表达的，沉默circ_0054633可以缓解由NF-κB信号通路介导的炎症反应，circ_0054633有望成为潜在的肺损伤诊断标志物和治疗靶点。Zou等[33]发现circ_0001679和circ_0001212在LPS气道滴入的小鼠肺损伤模型中明显增高，生信分析提示可能是通过circ_0001679/Nprl3，和circ_0001212/Pln这两条ceRNA通路参与肺损伤的发展。Cao等[34]发现circNCLN在LPS诱导的肺损伤模型中表达增高。肺损伤动物模型中circRNA的变化情况见表 2。
4 急性肺损伤时circRNA-miRNA-mRNA的ceRNA通路机制研究Han等[35]通过LPS刺激人胚肺成纤维细胞（MRC-5）构建急性肺损伤模型，对RNA测序分析找到了表达差异的820个circRNA(其中表达升高的560个，表达下降的260个)。其中hsa_circ_0059930在急性肺损伤过程中表达明显升高，敲除hsa_circ_0059930后可使得LPS诱导的MRC-5细胞有效增殖，并抑制其凋亡。最后通过GO和KEEG分析，预测circRNA_0059930/miR-382-5p/TOP1这条ceRNA通路在LPS诱导的肺损伤中发挥作用。Wang等[36]发现circ_VMA21在人肺成纤维细胞（WI-38）的急性肺损伤模型中表达是下调的，进一步证实了circ_VMA21是通过miR-409-3p/KLF4这条ceRNA轴保护WI-38细胞急性肺损伤中的凋亡和炎性损伤。Wang等[37]发现CircANKRD11在烟雾提取物刺激人肺微血管内皮细胞（HPMECs）构建COPD的肺损伤模型中表达明显增高，敲除CircANKRD11可保护烟雾提取物对HPMECs凋亡、炎症反应和氧化应激损伤，证实了CircANKRD11/miR-145-5p/BRD4这条ceRNA调控轴的存在。Lin等[12]发现CircANKRD36在LPS刺激巨噬细胞（RAW264.7）细胞的脓毒症模型中明显增高的，敲除CircANKRD36能够抑制巨噬细胞的增殖和迁移，生信分析进一步揭示了CircANKRD36/MiR-330/ROCK1这条ceRNA轴。Jiang等[29]在LPS诱导的肺微血管内皮细胞（MPVECs）模型中证实了CircC3P1通过吸附miR-21来发挥调控炎症和细胞凋亡的作用。Fang等[38]在将小鼠内皮细胞系（MML1）暴露于SiO2中构建矽肺模型，揭示了circHECTD1通过HECTD1调控肺内皮细胞间质转化参与矽肺发病机制。Zhao等[13]在LPS刺激RAW264.7脓毒症模型中证实了CircN4bp1/miR-138-5p/EZH2这条ceRNA轴通过调控肺巨噬细胞的极化进而参与肺损伤的发病过程。Zheng等[14]发现Circ-OSBPL2在烟雾提取物刺激人支气管上皮细胞（HBECs）构建的COPD模型中表达明显增多，下调Circ-OSBPL2能够有效促进细胞增殖、抑制凋亡、减轻炎症和氧化应激损伤，证实了Circ-OSBPL2/miR-193a-5p/BRD4这条ceRNA轴在吸烟相关的COPD患者中起重要作用。Zhang等[15]发现Circ_0006892在烟雾提取物刺激支气管上皮细胞（BEAS-2B and 16HBE）构建的COPD模型中表达是减少的。过表达Circ_0006892可促进烟雾提取物刺激的支气管上皮细胞的增殖，抑制凋亡和降低炎症反应。进一步证实了circ_0006892/miR-24/PHLPP2参与COPD的发病。Bai等[39]发现circRNA_0026344在烟雾提取物刺激人支气管上皮细胞（HBE）模型中表达量下调，使得和其吸附的miR21上调，miR21以外泌体的形式分泌并作用于人胚肺成纤维细胞（MRC-5）的Smad7促使MRC-5纤维化的发生。揭示了CircRNA_0026344/miR-21/Smad7这条ceRNA通路参与上皮细胞和成纤维细胞之间的异常调控，促使了肺纤维化的发生。
Guo等[40]发现circANKRD36在LPS刺激的人胚肺成纤维细胞（MRC-5）肺损伤模型中表达明显增高，沉默circANKRD36可通过miR-31/MyD88-NF-κB这一ceRNA通路减轻LPS所致MRC细胞的损伤。Li等[30]在巨噬细胞（RAW264.7）肺损伤模型中揭示了circBbs9-miR-30e-5p-Adar这条ceRNA通路调控炎症小体，进而调控肺损伤。Shen等[41]通过生信分析揭示了circ-Fryl可能通过调控miR-490-3p/SIRT3通路来参与肺损伤。Zhou等[31]揭示了circFOXO3敲除后能通过上调MiR-214-3p来下调IKK-β mRNA的表达，从而抑制NF-κB的通路活化，最终缓解烟雾引发的炎症因子表达，揭示了circFOXO3/MiR-214-3p/IKK-β这一ceRNA通路。Zhou等[17]发现circ-UQCRC2在LPS刺激人胚肺成纤维细胞（MRC-5）细胞模型中表达上调，沉默circ-UQCRC2可缓解LPS造成的MRC-5细胞损伤。揭示了circ-UQCRC2/miR-326/PDCD4/NF-κB通路来诱导LPS对MRC-5细胞的炎性损伤。Chen等[18]揭示了circabcc4/miR-663a/PLA2G6这条ceRNA通路来影响支气管肺发育不良的发病过程。Zou等[33]发现circ_0001679/Nprl3和circ_0001212/Pln, Cdh2 and Nprl3这两条ceRNA通路参与肺损伤的发展。Yang等[32]发现circ_0054633在LPS刺激肺血管内皮细胞（MPVECs）模型中明显增高，沉默circ_0054633可以缓解由NF-κB信号通路介导的炎症反应。Cao等[34]发现靶向circNCLN/miR-291a-3p/TSLP信号通路可以缓解LPS诱导的急性肺损伤。
You等[19]发现在CircWDR33在LPS刺激HPMEC细胞后明显减少，激活CircWDR33/miR-217-5p/SERP1通路，能够有效保护LPS导致的肺损伤。Shen等[11]发现在脓毒症肺损伤小鼠模型中hs_circ_0003091明显增高，沉默hs_circ_0003091可通过miR-149/Smad2减轻原代小鼠肺微血管内皮细胞（PMVECs）肺损伤程度。Ren等[42]在ALI小鼠模型和LPS诱导的MLE-12细胞中发现CircPALM2表达显著增加，并揭示了CircPALM2可能通过miR-330-5p/ROCK2通路促进LPS引起的小鼠肺上皮细胞损伤。急性肺损伤时circRNA-miRNA-mRNA的ceRNA通路机制见表 3。
| 序号 | 作者 | 细胞模型 | ceRNA轴 | 通路激活对肺损伤调控方向 |
| 1 | Wang[36] | 人肺成纤维细胞（WI-38） | circ_VMA21/miR-409-3p/KLF4 | 负向 |
| 2 | You[19] | 人肺微血管内皮细胞（HPMECs） | CircWDR33/miR-217-5p/SERP1 | 负向 |
| 3 | Wang[37] | 人肺微血管内皮细胞（HPMECs） | CircANKRD11/miR-145-5p/BRD4 | 正向 |
| 4 | Jiang[29] | 人肺微血管内皮细胞（MPVECs） | CircC3P1/miR-21 | 负向 |
| 5 | Zhou[17] | 人胚肺成纤维细胞（MRC-5） | circ-UQCRC2/miR-326/PDCD4/NF-κB | 正向 |
| 6 | Han[35] | 人胚肺成纤维细胞（MRC-5） | circRNA_0059930/miR-382-5p/TOP1 | 正向 |
| 7 | Guo[40] | 人胚肺成纤维细胞（MRC-5） | circANKRD36/miR-31/MyD88-NF-κB | 正向 |
| 8 | Bai[39] | 人支气管上皮细胞（HBE）和人胚肺成纤维细胞（MRC-5） | CircRNA_0026344/miR-21/Smad7 | 正向 |
| 9 | Zheng[14] | 人支气管上皮细胞（HBECs） | Circ-OSBPL2/miR-193a-5p/BRD4 | 正向 |
| 10 | Zhang[15] | 支气管上皮细胞（BEAS-2B and 16HBE） | circ_0006892/miR-24/PHLPP2 | 负向 |
| 11 | Chen[19] | 肺上皮细胞（A549） | circabcc4/miR-663a/PLA2G6 | 正向 |
| 12 | Zhou[31] | 肺上皮细胞（MLE12） | circFOXO3/MiR-214-3p/IKK-β | 正向 |
| 13 | Yang[32] | 肺血管内皮细胞（MPVECs） | circ_0054633/NF-κB | 正向 |
| 14 | Lin[12] | 巨噬细胞（RAW264.7） | CircANKRD36/MiR-330/ROCK1 | 正向 |
| 15 | Zhao[13] | 巨噬细胞（RAW264.7） | CircN4bp1/miR-138-5p/EZH2 | 正向 |
| 16 | Li[30] | 巨噬细胞（RAW264.7） | circBbs9-miR-30e-5p-Adar | 正向 |
| 17 | Cao[34] | 小鼠肺泡上皮细胞 | circNCLN/miR-291a-3p/TSLP | 正向 |
| 18 | Ren[42] | 小鼠肺上皮-12细胞（MLE-12） | CircPALM2/ miR-330-5p/ROCK2 | 正向 |
| 19 | Fang[38] | 小鼠内皮细胞系（MML1） | circHECTD1/HECTD1 | 正向 |
| 20 | Shen[11] | 原代小鼠肺微血管内皮细胞（PMVECs） | circ_ 0003091/ mIR-149/ Smad2 | 正向 |
| 21 | Zou[33] | 生信分析 | circ_0001679/ Nprl3，和circ_0001212/ Pln, Cdh2 and Nprl3 | 负向 |
| 22 | Shen[41] | 生信分析 | circ-Fryl/miR-490-3p/SIRT3 | 负向 |
急性肺损伤是一种常见的临床并发症，重症可发展为ARDS，circRNA具有高度的稳定性、特异性和保守性，可通过ceRNA机制发挥内源性miRNA海绵的作用，调控细胞代谢、影响疾病进程，在ALI模型中可作为重要的生物标志物（预警指标）和潜在的干预靶点。回顾circRNA在ALI中的研究进展，首先从肺损伤模型着手（包括临床患者样本，动物模型，细胞模型等），对全组circRNA进行高通量检测，寻找差异表达的circRNA。其次再通过进一步的qRT-PCR验证，筛选出和高通量结果一致，且样本间变化差异大的circRNA。最后利用GO和KEEG分析，对circRNA可能参与的生物学过程和ceRNA轴进行预测，最终通过动物或细胞实验进行验证。
然而目前仍存在许多局限：(1)研究模型的多样性，高通量检测结果是否适用于其他肺损伤模型存在疑问，以至于海量检测结果只能单位内部使用。(2)研究种属的差异性，虽说circRNA具有保守性，但细胞和动物研究的结论对于临床研究的指导意义相对有限。本文将近年来相关的研究成果进行综述汇总，拟为ALI发生发展机制的揭示，及新药靶点的探索提供支持。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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