1 资料与方法

患者，男性，64岁，因“意识不清8 h”于2022年12月5日转入本院急诊。患者8 h前被路人发现意识不清、倒卧在地，路人报警后2 min交警赶到现场，发现患者心脏骤停，立即开始心肺复苏并呼叫120。120到达后进行气管插管并心肺复苏，院前复苏共22 min。送达邻近医院后继续复苏7 min，患者恢复自主心律，行CT肺动脉造影示右肺动脉主干栓塞（图 1）。

转入本院时患者体温37.5℃，呼吸15次/min(呼吸机辅助通气)，心率125次/min，血压60/38 mmHg[以去加肾上腺素1.3μg/(Kg•min)维持，1 mmHg=0.133 kPa]，SOFA评分18分。心超提示右室增大，“O”型心，EF 15%。入院诊断：肺栓塞、呼吸心搏骤停、复苏后综合征。经家属充分知情同意后，纳入“评价心肺转流系统用离心泵（体外膜肺氧和设备）的有效性及安全性：一项前瞻性、多中心、单臂临床试验（版本号：V3.0/20221021）”，项目所用离心泵为湖州露湖鄱生物科技公司研发，主机规格RP-2，体外循环套包泵头BE-PLS 2050（MAQUET，国械注进20163104678）。右侧股静脉置入22F导管，左侧股动脉置入16F导管。置管成功后连接预冲管路，采V-A模式，转速4 000 rpm维持，流量3.3 L/min（见附图 1）。ECMO支持下予“肺动脉造影术+双侧肺动脉血栓吸除术”，术中见右肺动脉主干闭塞，右肺动脉分支未见显影，左侧肺动脉分支可见多发充盈缺损（图 2A），证实右肺动脉主干栓塞+左肺动脉分支栓塞。经Angiojet吸栓导管测右肺动脉压力45 mmHg。左肺动脉分支、右肺动脉主干及三分支吸栓，Angiojet导管吸栓后见两侧肺动脉主干及右肺动脉三分支显影明显（图 2B），测右肺动脉压力17 mmHg。入院后即行取栓术（见附图 2），术中患者再发心搏骤停2次，每次持续约1 min。VA-ECMO运行顺利，无不良情况发生。取栓完成后患者肺动脉压力明显减轻，血流动力学改善明显，患者收住本院急诊监护室严密监护。

ECMO运行24 h后患者VTI 20.4 cm，EF 55%，右心功能良好，室壁运动协调，导致患者本次心搏骤停的原发病肺栓塞经肺动脉吸栓术后已解除，患者进入撤机流程（视频1见网站附录）。ECMO撤机后患者神经功能完全恢复（视频2见网站附录），呼吸循环稳定。撤机1 d予复查CTPA，提示两侧肺动脉远端血供再通（图 3）。复查双下肢深静脉超声，提示左股静脉及腘静脉内血栓，考虑血栓较大且新近形成，脱落风险大，予介入放置下腔静脉滤网（图 4），并经Angiojet导管吸除股静脉及腘静脉血栓。

患者平素注重体育锻炼，无常见的血栓原因，因此对患者进行了遗传病基因检测分析。对DNA中约20000个基因的外显子及±10 bp内含子区域进行了高通量测序和分析，着重分析了呼吸系统、血栓和肺栓塞相关基因。检测出患者PROS1基因发生改变（PROS1 chr3:9364 NIM_000313.4 c.234+1G > C杂合），该突变为杂合剪接突变，该突变发生在经典剪接位点处，可导致RNA前体的剪接方式发生改变，在转录后期产生异常的剪接变体，进而影响蛋白S1的表达或功能。目前公认PROS1突变与静脉血栓栓塞密切相关^[1]。

2 讨论

我国医院就诊患者中肺动脉栓塞每年发病率约为0.1%，由南往北发病率增加。住院病死率渐逐年降低，1997年为25.1%（95%CI: 16.2%~36.9%），2008年为8.7%（95%CI: 3.5%~15.8%）^[2]。美国每年发生急性肺栓塞30万至60万例，其中约10万人死亡^[3]，高风险肺栓塞病死率甚至高达70%^[4]。肺栓塞严重威胁患者健康并增加社会卫生经济负担。

栓子堵塞肺动脉及其分支后，使肺动脉压力增高，右心室后负荷增加，导致右室扩大，室间隔左移，进一步挤压左室，使左室在舒张早期充盈缺损，心输出量降低，血流动力学不稳定。心输出量降低后，主动脉压力下降。降低的主动脉压力和升高的右室心内压会导致冠状动脉灌注压下降，心肌处于低灌注状态，严重者出现心搏骤停。本例患者行肺动脉造影时发现右侧肺动脉主干接近完全堵塞，心超提示右心增大，考虑肺栓塞为患者心搏骤停的原因。

ECMO可以迅速恢复血流动力学稳定，美国麻萨诸塞州总医院将其用于高风险肺栓塞治疗期间改善血流动力学的工具^[4]。自2011年开始可24小时开展PE的ECMO治疗，并通过比较ECMO用于PE治疗前后的数据，发现患者30 d生存率从ECMO前的17.2%增加到41.4%，1年生存率从17.2%增加到30.8%。该研究中所有应用ECMO的PE患者均行介入或外科手术治疗，介入治疗的比例从开展ECMO前的3.2%提高到开展ECMO后的24.1%。

ECMO治疗肺栓塞效果明确可靠。然而，目前ECMO国产比例低，进口设备价格昂贵（100~390万元/台）。为改变这一现状，解决“卡脖子”技术难题，本团队致力于ECMO设备的国产化，成功制造样机，并成功开展了一系列研究。此患者为本团队国产ECMO临床验证的首例患者，ECMO运行过程平稳，监测数据正常，为后续临床验证顺利开展增加了信心，积累了经验。本样机价格便宜，同时可以兼容不同类型套包（MAQUET 2050及7050均可兼容）。本样机运行时，床边同时备有一台MAQUET机器，以备出现紧急情况时随时更换，但实际运行中本样机工作稳定，备机未启用。综合比较本样机及MAQUET机器，两者使用体检无显著差别，但本样机运行噪音较MAQUET稍大，尚需进一步研究及改进。ECMO国产化成功，对于确保重大高端医疗器械安全自主可控，降低ECMO治疗费用、造福和拯救更多国人生命具有重大意义。

经皮介入导管治疗可直接碎解和抽吸血栓，有助于立即消除栓子阻塞作用，迅速恢复右心功能，改善症状和生存率。Kuo等^[5]分析1990年至2008年间的35项研究（共594例患者，经皮介入导管治疗成功率为86.5%（95%CI: 82.1%~90.2%）。次要和主要手术并发症的合并风险分别为7.9%（95%CI: 5.0%~11.3%）和2.4%（95%CI: 1.9%~4.3%），推荐有经验的中心将经皮介入导管治疗作为大面积肺栓塞的一线治疗方案。经皮介入导管治疗可经直接在血栓部位溶栓，溶栓效果好，溶栓药物使用少，系统性出血风险更少。在肿瘤、创伤等不适宜溶栓人群中，经皮介入导管治疗肺栓塞尤其适用。本例患者为心搏骤停恢复自主循环后，心功能差，ECMO置管及运行过程中静脉泵入大剂量肝素，继续采用传统溶栓治疗方法增加出血风险，外科手术治疗同样增加创伤及出血风险。因此选择经皮介入导管治疗，以期迅速解除右心梗阻，改善心功能，同时尽可能降低出血可能。

本例患者采用Angiojet血栓清除系统抽吸血栓。Angiojet利用导管尖端喷射高速生理盐水击碎血管内血栓，同时在导管侧孔位置可产生400 mmHg吸引力，将血栓抽吸清除。早期和长期随访均支持Angiojet用于PE治疗^[6-7]。Anjiojet系统可以有效清除血管腔内67.5%~95%的血栓，但是20%~79%的冠脉吸栓术患者中报道有造成瞬时心率改变及胸痛，12%的肺动脉取栓术中报道有心动过缓，因其较高的心动过缓发生率，甚至有专家建议在实施前先放置临时起搏器^[8]。Angiojet导致心动过缓有各种学说，其中Angiojet造成血细胞破坏，高浓度腺苷释放并作用于房室结导致心搏过缓似乎更为合理。本例患者在术中甚至发生两次心搏停止，但ECMO支持下未造成明显不良反应。ECMO因其稳定血流动力学及氧供的作用也使采用ECMO桥接血管内取栓术的方法为越来越多的中心采用^{[4, 9]}。

静脉血栓的高危因素包括静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态。通过详细询问患者病史，笔者发现血流淤滞和血管内皮损伤不存在于该患者，血液高凝状态不能排除。我们检测了常见的引起血液高凝状态的危险因素，包括恶性肿瘤和慢性疾病（抗凝脂综合征、肾病综合征、炎性肠病、骨髓增殖性疾病等），检测结果阴性。我们同时检测了可能导致发病的遗传性因素。通过对患者DNA高通量测序和分析，我们发现了患者存在PROS1基因突变。该基因为蛋白S编码基因。已经有大量研究表明蛋白S与肺栓塞存在高度相关。

蛋白S于1976年在美国西雅图（Seattle）首先被发现，并以城市名称命名，1980年发现其具有抗凝血功能^{[10, 11]}。蛋白S是一种维生素K依赖性蛋白酶，体内多种组织均可表达，其以低浓度在血浆中循环，在凝血调节中发挥关键作用，使血液保持液态、无血栓状态。循环中约40%的蛋白S是游离的，约60%与补体调节因子C4b结合蛋白（C4BP）形成高亲和力复合物。蛋白S作为活化蛋白C（APC）的辅因子，使凝血因子5a和8a失活来停止凝血。蛋白S也是组织因子途径抑制剂（TFPI）蛋白的辅因子，导致因子10a和组织因子（TF）/因子7a失活。

蛋白S突变携带者血栓事件风险的可变性可能是由于PROS1突变的不同功能后果、基因外显率不完全、暴露于血栓风险因素以及环境或其他遗传影响。如果第一次血栓事件危及生命或发生在多个或异常部位（如脑静脉、肠系膜静脉），建议终身治疗^[1]，本例患者即建议其终身抗凝治疗。

本例患者发生心搏骤停后抢救及时，原发病治疗迅速，发病原因明确早，治疗及时有效，神经功能完全恢复。本台国产ECMO在治疗过程中运行稳定，为后续使用国产化ECMO提供了信心。

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