急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，在我国脑卒中患者中占比高达70%^[1]。阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗是目前最主要的恢复血脑循环措施，也是国际公认的治疗急性缺血性脑卒中的有效方法。我国最新指南明确指出：虽然rt-PA在4.5 h或6 h的时间窗内可以有效挽救半暗带组织，且原则上无禁忌证均可接受rt-PA静脉溶栓治疗，但是由于患者情况各异，并非所有的急性缺血性脑卒中患者都能从静脉溶栓中获益，还需要结合患者情况进行个体化考虑^[2]。有研究表明患者的临床特征和生化指标可以影响急性缺血性脑卒中静脉溶栓效果，采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、头颅CT影像扫描征象、血管事件健康风险汇总评分等指标可以预测静脉溶栓不良预后^[3]。然而NIHSS依赖于有经验的专业神经科医师评估，早期脑卒中患者的头颅CT影像扫描征象并不明显，血管事件健康风险汇总评分又相对复杂，这些因素限制了临床上对静脉溶栓不良预后的预测。因此，开发依赖于患者基本临床信息和常规生化指标的急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓疗效预测模型，并据此绘制列线图对疗效进行可视化预测判别，有助于普通接诊医生方便、准确、快速的预测溶栓疗效，便利医患沟通，辅助个体化临床决策。

1 资料与方法 1.1 一般资料

搜集2018年7月至2021年4月期间苏州大学附属第二医院高级卒中中心收治脑卒中患者的临床资料和实验室检查结果进行回顾性分析。纳入标准：①诊断为急性缺血性脑卒中，发病时间≤4.5 h；②为患者的首次发作；③经静脉溶栓治疗。排除标准：①患者临床信息或实验室检查结果不全；②无改良Rankin评分数据。共计搜集了438例患者，排除248例后最终入组190例。收集的资料包括患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压史、血糖浓度、发病至静脉溶栓时间、是否有不良反应、血小板计数、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、红细胞计数、血红蛋白浓度、是否房颤。本研究经苏州大学附属第二医院伦理委员会审批，伦理审查决定号：JD-HG-2022-39。

1.2 患者分组

治疗后90 d用改良Rankin评分量表进行评分，根据得分分为预后良好组和预后不良组。0~2分者109例，分入预后良好组，3~5分者81例，分入预后不良组。

1.3 预测模型的构建及列线图绘制

采用单因素分析比较两组患者之间临床信息和生化指标的差异，筛选预后不良的风险因子。以所筛选风险因子为自变量，预后不良为应变量，建立多因素逻辑回归（Logistic Regression）预测模型。以受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的曲线下面积（area under curve，AUC）评估模型的风险预测效能，采用校准曲线及Hosmer-Lemeshow检验评估模型的拟合度，采用决策分析曲线评估模型临床价值。采用R统计软件中的“rms”分析包绘制列线图，进行可视化疗效预测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料采用卡方检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义，双尾检验。采用MedCalc软件绘制ROC曲线图，采用R统计软件中的“rms”分析包绘制列线图和校准曲线，采用“rmda”分析包绘制决策分析曲线。

2 结果 2.1 一般资料及预后不良的风险因子

入组的急性缺血性脑卒中患者接收溶栓治疗后预后不良的发生率为42.6%（81/190）。如表 1所示，两组病例之间在年龄、吸烟史、糖尿病史、高血压史、房颤、不良反应、血小板计数、国际标准化比值、红细胞计数和血红蛋白浓度上差异均无统计学意义（P > 0.05）；与预后良好组相比，预后不良组中男性占比更多（P=0.035）、饮酒史比例更高（P=0.001）、血糖浓度相对较高（P=0.014）、从发病到接收溶栓治疗的时间间隔更长（P=0.041），同时PT较短（P=0.002）、APTT也更短（P < 0.001）。分析结果表明，性别、饮酒史、血糖浓度、发病至溶栓时间、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间可能是急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗预后不良的风险因子。

2.2 静脉溶栓疗效预测模型的构建及效能评估

以筛选的6个风险因子为自变量，以静脉溶栓治疗预后不良为应变量，进行多因素逻辑回归分析，建立静脉溶栓预后不良的风险预测模型，如表 2所示，性别的OR值为1.7493，P=0.123；血糖的OR值为1.1328，P=0.035；发病至静脉溶栓时间的OR值为1.0055，P=0.087；PT的OR值为0.9762，P=0.817；APTT的OR值为0.8510，P < 0.001；饮酒史OR值为3.1348，P=0.023。ROC曲线分析结果表明，模型预测是否有治疗效果的AUC为0.781（95%CI: 0.715~0.838），具有良好的预测效力（图 1）。校准曲线分析（图 2）及Hosmer-Lemeshow检验（P=0.221）表明预测模型有良好的拟合度。决策分析曲线显示红色曲线与灰色曲线存在明显差别，提示利用预测模型辅助临床决断，或具有很好的临床收益（图 3）。

2.3 列线图的构建

采用R统计软件中的“rms”分析包绘制列线图，将多因素逻辑回归分析建立的疗效预测模型进行可视化判别（图 4）。在临床应用中，医生可将风险因子指标状况对应的分数相加得到总分，并根据总分得到静脉溶栓疗效不佳的概率。例如患者为男性，有饮酒史，血糖浓度为13.1 mmol，发病至静脉溶栓时间为165 min，凝血酶原时间为13.8 s，活化部分凝血活酶时间为28s，则对应的总分为4.9+10.5+12.0+7.4+5.0+59.7=99.5，对应的治疗效果不佳风险值为86.8%（图 5）。医生在决策实施静脉溶栓医患沟通时，可以据此清晰说明患者获益情况。

3 讨论

急性缺血性脑卒中作为我国最常见的脑卒中疾病，针对时间窗内、无静脉溶栓禁忌的患者，推荐采用静脉溶栓治疗。静脉溶栓疗效确切，但是对于部分患者可能不会有明显治疗效果，导致预后不佳，1年内的致死或致残比例约为1/3^[4]。本研究通过分析此部分患者预后不良的关联因素，构建预测模型并绘制列线图，临床医生可以简便地对疗效进行评估预测，且结果可视，便利医患沟通，有助于临床决策。

本研究共筛选了6个指标用于急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓疗效预测模型构建，其中血糖增高可以导致血液粘稠度提升，加剧脑组织缺氧，同时促进乳酸代谢进而损伤神经系统；高血糖也被报道与脑卒中患者预后不良相关^[5-6]，是rt-PA溶栓90 d预后不良的危险因素^[7]。发病至静脉溶栓时间被认为是rt-PA溶栓成功的关键指标^{[5, 8]}，溶栓越及时，患者脑缺血持续时间也越短，半暗带区域的范围和受损程度也越轻；4.5 h内的溶栓治疗被公认为黄金窗口。近期也有研究表明对于发病至溶栓时间在9 h之内的患者仍有希望获益^{[5, 9]}。PT和APTT都是凝血功能相关指标，直接关联血液凝固和血栓形成；有报道APTT也与静脉溶栓出血转化有关^[10]。在本研究中还发现了性别和饮酒史也可能与急性缺血性脑卒中患者的溶栓治疗效果有关，可用作疗效预测的风险因子。

虽然有研究表明INR在静脉溶栓预后良好和预后不良组患者之间存在统计学差异^[11]，之前也有报道年龄^[6]、糖尿病史^[12-13]和房颤^[14-15]也是静脉溶栓治疗预后的独立预测因子，但是本研究中未发现预后不良组和预后不良组患者在这些指标上存在显著性差异（均P > 0.05），这可能是由于本研究收集的患者资料仅来自于本院高级卒中中心，与地域不同以及患者来源有关。

列线图已广泛应用于多种疾病的预后预测和个性化诊疗等方面^[16]。相比于其他在急性缺血性脑卒中静脉溶栓疗效预测方面的研究，本研究基于患者基本的临床信息和常规生化指标，在运用多因素逻辑回归分析构建预测模型的基础上进一步绘制了列线图，有助于临床医生方便快速地对患者状况进行评估，疗效预测结果可视，方便医患沟通，从而更好的辅助临床决策。

本研究也具有一定的局限性。首先，本研究为一项单中心的回顾性研究，搜集的病例仅来自于一家医院且病例数量也有限制，缺少外部验证，结论仍需在更大样本、多中心研究中进行验证；其次，本研究只纳入了患者的临床信息和实验室检查结果进行分析，未来还需要纳入影像学评分和NIHSS评分等，以更好的进行风险因子评估和预测模型构建。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  熊玉宝、汪春亮：研究设计、统计学分析、论文撰写及修改；武妍、孔帆帆、王宇：数据收集、统计学分析；李凯、曹勇军：研究设计、论文修改