2023, Vol. 32
急性大血管发生闭塞后梗死增长的速度因人而异，大约25%的患者出现梗死快速增长[1]，这部分患者在发病后数小时缺血区域很快进展为不可逆的梗死区，很难得到有效的再灌注治疗。初始梗死核心体积和发病至成功再灌注的时间决定着大血管急性闭塞患者的预后结局[2]，因此，早期梗死增长速度显得尤为重要[3]，早期识别梗死增长速度的快慢对于后续的再灌注治疗、转运决策有着非常重要的作用。然而之前的研究对于梗死增长速度快、慢的定义标准各不相同[4-5]，及在对梗死增长速度的计算方式中未排除醒后或发病不明时间的患者和无梗死核心的患者，可能结果不够准确[6]。之前有研究发现在超早期脑梗死的体积增长呈线性模式[7]，因此早期梗死增长速度（early infarct growth rate, EIGR）采用CT灌注计算出的基线梗死核心体积除以发病至影像时间的计算模式。本研究为力求相对准确，排除了发病时间不明和CT灌注上尚未显示梗死核心的患者，采用SELECT研究标准分快速增长组（EIGR≥10 mL/h）和缓慢增长组（EIGR < 10 mL/h）[8]，通过对比两组患者的临床、影像学和实验室指标，研究影响EIGR的因素，并进一步评估EIGR对取栓患者预后结局的影响。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究回顾性分析了通过前瞻性收集的临床资料，纳入2020年1月至2022年6月在苏州大学附属张家港医院神经内科连续性收治的急性大血管闭塞患者335例，排除发病时间不明患者87例、后循环患者68例、资料不全者12例，最终纳入前循环急性大血管闭塞的脑卒中患者168例，其中男性100例，女性68例，年龄62~79岁，中位年龄74岁。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）发病在24 h以内的急性缺血性脑卒中，CTA证实明确的前循环大血管闭塞（颈内动脉或大脑中动脉M1、M2主干或串联病变）。排除标准：（1）发病时间不明确的患者；（2）既往有脑卒中病史遗留有后遗症的患者；（3）CT灌注上尚无梗死核心者，（4）后循环梗死患者。本研究已获得张家港市第一人民医院医学伦理委员会批准（伦理编号：2019-052），所有参与研究患者的信息均受严格保密。
1.2 临床、影像学资料收集及治疗方法收集纳入患者的人口学资料，入院NIHSS评分，既往病史包括卒中高危因素，TOAST病因分型，发病时间、多模影像时间，手术患者穿刺、复流时间等临床资料；收集应用CTP全自动卒中影像处理系统F-STROKE[9]获得的梗死核心体积（CBF < 30%）、低灌注体积（Tmax > 6 s）、缺血半暗带Mismatch（低灌注体积－梗死核心体积）、错配率Mismatch ratio（低灌注体积/梗死核心体积），低灌注强度HIR（Tmax > 10 s/Tmax > 6 s）[10]等影像资料；收集随访资料：90 d改良Rankin量表（modified Rankin scale, mRS），症状性颅内出血和死亡；治疗方法：所有患者治疗原则均按照急性缺血性卒中指南管理规范[11-12]，符合静脉溶栓指征者给予阿替普酶静脉溶栓，符合血管内介入治疗指征者予机械取栓，无适应证者给予药物治疗（抗血小板、抗凝、他汀等），并积极控制卒中高危因素，尽早开展康复。
1.3 统计学方法应用SPSS 27.0统计软件，所有变量均进行正态性检验，正态分布的连续变量用均数±标准差（x±s）表示并行独立样本t检验，偏态分布的采用中位数（四分位数）[M（Q1, Q3）]进行描述，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。分类变量采用构成比进行描述，组间比较采用卡方检验或者Fisher精确检验。采用单因素和多因素的Logistic回归分析，选出影响EIGR的相关因素，并得出受试者工作特征（ROC）曲线和预测早期梗死快速增长因素的曲线下面积（AUC）。取栓患者的预后由校正多因素的Logistic回归分析不同EIGR与预后的关系，计算比值比（OR）和95%可信区间（95%CI）。双侧检验P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 缓慢增长组与快速增长组的基线资料比较，单因素与多因素回归分析及预测模型缓慢增长组101例，快速增长组67例，梗死核心体积分别是9.9（4.7, 19.2）mL和81.5（48.5, 104.9）mL，发病至影像时间是5.2（3.5, 8.6）h和3.8（2.5, 4.9）h。两组单因素分析显示，房颤、TOAST病因分型、入院NIHSS、ASPECTS、低灌注强度比（hypoperfusion intensity ratio, HIR）、错配率（mismatch ratio），中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio, NLR）、D-二聚体与早期梗死增长速度密切相关（表 1）。多因素Logistic回归分析显示，房颤、HIR、错配率是影响EIGR的独立危险因素，其中房颤、HIR与EIGR呈正相关，错配率与EIGR呈负相关（表 1）。用ROC曲线（图 1）判断上述各独立影响因素对早期梗死快速增长的预测价值，房颤、HIR、错配率的曲线下面积（AUC）分别为0.591、0.867、0.880，三个独立危险因素联合预测的AUC为0.914（95%CI: 0.872~0.956，P < 0.001）。
| 临床特征 | 单因素 | 多因素 | |||
| 缓慢增长组（n=101） | 快速增长组（n=67） | P值 | OR（95%CI） | P值 | |
| 年龄（岁）a | 73（61, 78） | 75（64, 80） | 0.134 | ||
| 女性（例，%） | 38（37.6） | 30（44.8） | 0.355 | ||
| 高血脂（例，%） | 25（24.8） | 11（16.4） | 0.197 | ||
| 高血压（例，%） | 69（68.3） | 52（76.5） | 0.386 | ||
| 糖尿病（例，%） | 28（27.7） | 10（14.9） | 0.052 | ||
| 房颤（例，%） | 40（39.6） | 39（58.2） | 0.018 | 9.43（1.05~84.65） | 0.045 |
| 既往卒中史（例，%） | 10（9.9） | 9（13.4） | 0.739 | ||
| 既往冠心病（例，%） | 6（5.9） | 8（11.9） | 0.168 | ||
| 吸烟（例，%） | 34（33.7） | 18（26.9） | 0.351 | ||
| TOAST病因（例，%） | < 0.001 | 0.57（0.04~7.97） | 0.678 | ||
| LAa | 59（58.4） | 19（28.4） | |||
| CE | 36（35.6） | 44（65.7） | |||
| 其他 | 6（5.9） | 4（6.0） | |||
| 责任血管（例，%） | 0.995 | ||||
| MCa | 73（72.3） | 48（71.6） | |||
| ICa | 12（11.9） | 8（11.9） | |||
| ICA+MCa | 16（15.8） | 11（16.4） | |||
| 入院NIHSS（分）a | 12（7, 16） | 14（12, 18） | 0.001 | 1.03（0.94~1.14） | 0.516 |
| ASPECTS（分）a | 8（8, 9） | 6（5, 8） | < 0.001 | 0.85（0.63~1.15） | 0.291 |
| HIR b | 0.35±0.18 | 0.59±0.14 | < 0.001 | 335.00（5.95.00~18 889.00） | 0.005 |
| Mismatch（mL）a | 125.2（67.0, 195.7） | 132.4（83.4, 214.7） | 0.228 | ||
| Mismatch ratio a | 12.4（5.1, 23.6） | 2.9（1.9, 3.9） | < 0.001 | 0.78（0.65~0.94） | 0.008 |
| 平均动脉压（mmHg）a | 101（95, 110） | 104（96, 116） | 0.294 | ||
| LDL-C（mmol/L）b | 2.66±0.86 | 2.37±0.88 | 0.054 | ||
| NLR a | 5.0（3.12, 8.30） | 7.28（3.79, 12.20） | 0.012 | 1.04（0.94~1.16） | 0.441 |
| D-二聚体（mg/L）a | 0.89（0.47, 2.30） | 2.11（0.73, 5.84） | 0.002 | 0.93（0.88~1.1） | 0.911 |
| 注：LAA为大动脉粥样硬化性，CE为心源性栓塞，MCA为大脑中动脉，ICA为颈内动脉，ASPECTS为Alberta卒中项目早期评分，HIR为低灌注强度比；a为M(Q1, Q3)，b为（x±s） | |||||
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| 图 1 早期梗死快速增长的危险因素及Logistic回归模型ROC曲线 |
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| 图 2 取栓患者中不同梗死增长速度两组患者90 d mRS评分分布图 |
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60例取栓患者中，梗死快速增长和缓慢增长两组基线比较，人口学资料，临床及影像资料差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性（表 2）。经校正相关因素Logistic回归分析显示，快速增长组较缓慢增长组，90 d良好预后mRS（0~2）率更低（OR=0.26, 95%CI: 0.07~0.88, P=0.030），症状性颅内出血率和病死率均增高（OR=15.13, 95%CI: 2.44~93.24, P=0.004）和（OR=30.99, 95%CI: 3.43~279.95, P=0.002）（表 3）。
| 变量 | 缓慢增长组(n=38) | 快速增长组(n=22) | P值 |
| 年龄（岁）a | 67（56, 75） | 75（56, 78） | 0.130 |
| 女性（例，%） | 15（39.5） | 12（54.5） | 0.258 |
| 高血脂（例，%） | 9（23.7） | 5（22.7） | 0.933 |
| 高血压（例，%） | 23（60.5） | 15（68.2） | 0.553 |
| 糖尿病（例，%） | 9（23.7） | 4（18.2） | 0.618 |
| 房颤（例，%） | 15（39.5） | 11（50.0） | 0.428 |
| 吸烟（例，%） | 12（31.6） | 6（27.3） | 0.726 |
| 责任血管（例，%） | 0.674 | ||
| MCA | 28（73.7） | 14（63.6） | |
| ICA | 3（7.9） | 3（13.6） | |
| ICA+MCA | 7（18.4） | 5（22.7） | |
| 大动脉粥样硬化（例，%） | 19（50.0） | 9（40.9） | 0.441 |
| 静脉溶栓（例，%） | 10（26.3） | 8（36.4） | 0.413 |
| 穿刺-再通时间（min）a | 50（40, 65） | 48（43, 55） | 0.898 |
| 入院NIHSS（分）a | 15（13, 17） | 13（12, 16） | 0.170 |
| ASPECTS（分）a | 8（8, 9） | 8（7, 9） | 0.216 |
| 达到mTICI 2b-3（例，%） | 31（81.5） | 18（81.8） | 0.946 |
| 注：mTICI为改良脑梗死溶栓分级；a为M(Q1, Q3) | |||
| 预后结局 | 快速增长组（n=22） | 缓慢增长组（n=38） | OR(95%CI) | P值 |
| 90 d mRS（0~2）(n, %) | 5 (22.7) | 20 (52.6) | 0.26 (0.07~0.88) | 0.030 |
| 症状性颅内出血(n, %) | 9 (40.9) | 4 (10.5) | 15.13 (2.44~93.24) | 0.004 |
| 死亡(n, %) | 10 (45.5) | 1 (2.6) | 30.99 (3.43~279.95) | 0.002 |
| 注：校正因素包括年龄、入院NIHSS、再灌注mTICI 2b-3级 | ||||
本研究通过根据国外SELECT研究标准分早期梗死快速增长（EIGR≥10 mL/h）和缓慢增长（EIGR < 10 mL/h）两组，对比两组患者临床、影像学及实验室指标，发现房颤、低灌注强度比（HIR）、错配率（Mismatch ratio）是影响早期梗死增长速度的重要因素，且能较准确的预测快速增长型患者。在取栓患者中，梗死增长速度对良好预后、症状性颅内出血转化、死亡均有重要的影响。
利用CT灌注参数Tmax > 10 s和Tmax > 6 s，计算得出的HIR，用来反应脑灌注水平，可反应侧枝循环水平[13]，本研究发现HIR与早期梗死增长速度呈正相关，这与既往的研究[6]发现梗死增长速度与侧枝循环评分密切相关的结论是相似的，传统的侧枝评分如CTA评分、脑血管造影ASTIN/SIR评分均会存在术者主观因素的干扰，而HIR通过量化的数据代表侧枝循环，显得更加客观和精确。合并房颤的急性缺血性脑卒中，栓塞往往血栓负荷量大，我们的研究显示房颤与早期梗死快速增长呈正相关，可能与心源性栓塞负荷量大，侧枝循环无法及时建立有关，之前有研究TOAST病因分型之心源性栓塞的静脉溶栓、机械取栓预后较差[14]，可能与合并房颤的栓塞栓子性质、血栓负荷大、侧枝循环差等导致早期梗死进展快有关，国外的研究显示[6]有冠心病、缺血性脑卒中病史存在预缺血适应可能导致梗死增长缓慢，本研究未发现此种差异，而显示房颤是梗死快速增长的标志，可能与国人房颤合并颅内动脉粥样病变多见有关[15]。错配率（mismatch ratio）代表可挽救脑组织与梗死核心的比例，比值越大，代表大的半暗带，小的梗死核心，本研究发现错配率与梗死增长速度呈负相关，血管内取栓研究获得成功的原因之一是将纳入标准错配率 > 1.2更改为错配率 > 1.8[16]，较高的错配率排除了那部分大梗死核心和进展较快的患者，取得了良好的预后结局。由于目前尚无法明确判断梗死核心出现的时间，尽管本研究排除了临床有症状但影像未显示梗死核心的患者，并排除了发病时间不明的患者，仍有可能低估梗死增长的速度，本研究发现入组的快速增长组患者的影像检查时间要明显短于缓慢增长组，发现更多的快速增长型患者出现在早窗内，这也能解释对早窗取栓研究HERMES分析的发病至再灌注时间与预后结局的强相关[17]及Albers[18]提出的“晚窗悖论”。取栓患者中梗死快速增长者的临床预后显著低于缓慢增长者，从研究中显示快速增长者有更大的梗死核心，更差的侧枝循环，合并房颤更多见，大的梗死核心再灌注治疗后容易出现再灌注损伤、出血转化、恶性脑水肿等发生，因此早期识别快速增长型，对于再灌注治疗决策和转运有着非常重要的作用。本研究的优势在于入组明确梗死核心体积的急性缺血性脑卒中患者，并排除了发病时间不明的患者，较以往的研究对梗死增长速度计算更准确，对于梗死增长速度的影响因素可反推预估醒后或发病时间不明的患者。局限性是回顾性研究，未纳入未行灌注CT的部分患者，另外有研究[19]已显示术前的血压也与梗死增长速度有关，本研究仅比较术前的平均动脉压，未纳入术前的连续监测血压变化，可能会造成本研究结论偏倚。
综上所述，房颤、HIR、错配率是影响早期梗死增长速度的重要因素，房颤、HIR与梗死增长速度呈正相关，错配率呈负相关，且三个因素能预测快速增长型EIGR患者。机械取栓患者的预后与早期梗死增长速度密切相关。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 陈科春：研究设计、数据收集、数据整理、统计学分析、论文撰写；吴秋义：研究设计、行政支持、对文章的知识性内容批评性审阅；蒋子贺：研究设计、统计学分析、论文修改
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