急性上消化道出血(acute upper gastrointestinal bleeding, AUGIB)是指屈氏韧带以上的消化道，包括食管、胃、十二指肠或胰腺和胆道等部位病变引起的出血，它是临床最常见的消化道急重症疾病之一，其发病率及病死率均较高，成年人每年发病率约为(100~180)/100 000，而病死率高达2%~15%^[1-2]。其中老年AUGIB患者的最常见的病因为胃溃疡（36.5%）和消化道肿瘤（16.4%），而过度服药（18.2%）和精神状态（17%）是诱发老年患者发生急性消化道出血的主要诱因^[3]。有研究表明^[4]，部分AUGIB患者容易继发心肌梗死(myocardial infarction, MI)，进而使病情复杂化，这是由于MI会增加AUGIB患者的再出血风险和病死率。Wu等^[5]研究表明AUGIB与MI在导致不良预后方面具有协同作用。并且多项研究证实AUGIB患者在发生MI后院内死亡风险显著升高^[6-7]。另外，第四次心肌梗死全球统一定义^[8]明确指出，MI可分为5个亚型，目前认为临床上以1型心肌梗死（type 1 myocardial infarction, T1MI）最常见，其发病机制主要与冠状动脉血栓形成有关，T1MI可有典型的胸痛、胸闷等心肌缺血症状；而2型心肌梗死（type 2 myocardial infarction, T2MI）是指在无冠状动脉血栓形成的情况下，由于心肌氧供需失衡而导致心肌坏死的现象，通常继发于其他原发疾病，并且T2MI起病较为隐匿，症状不典型。最近有研究表明T2MI的发病率甚至高于T1MI，其发病机制更为复杂，临床预后更差^[9-12]。急性消化道出血作为T2MI最常见的病因之一^{[9, 13]}，尤其对于老年AUGIB患者这一特殊群体，若能在疾病早期就筛查出容易发生MI的高危患者，并针对这类老年患者进行早期预防和干预，这对改善其临床预后并降低死亡风险具有重要意义。本研究回顾性分析了老年AUGIB患者继发MI的独立危险因素，并构建了老年AUGIB患者继发MI的预测模型，为临床风险评估和早期干预提供依据，指导临床决策。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集2017年1月至2021年1月入住武汉大学人民医院重症监护病房（intensive care unit, ICU）的老年AUGIB患者。纳入标准：年龄≥65岁，入院时主要症状为黑便、呕血或呕吐咖啡渣样物质，临床诊断及内镜诊断均符合AUGIB诊断的患者。对于无法耐受内镜检查，但根据临床症状（如呕血、黑便）以及既往史（肝硬化/食管胃底静脉曲张/消化道溃疡/抗栓药或非甾体抗炎药服用史等）考虑临床诊断为AUGIB的患者亦纳入研究对象。排除标准：（1）最终明确是口腔或鼻腔出血，或经内镜证实为屈氏韧带以下部位出血的病例；（2）病史不详、临床资料不完整的病例；（3）发病前尚处于MI急性期或者慢性心肌损伤等肌钙蛋白长期处于升高状态的病例。另外，本研究采用襄阳市第一人民医院2020年1月至2022年5月收治的老年AUGIB患者作为外部验证队列，纳排标准与上述训练队列相一致，最终共纳入76例患者进行外部验证。本研究经武汉大学人民医院临床研究伦理委员会及襄阳市第一人民医院生物医学基础研究伦理委员会审批同意，伦理批号分别为WDRY2022-K116和XYYYE20220085。

1.2 研究方法 1.2.1 基线资料

详细阅览被纳入研究的219例患者的临床资料，记录每例患者的姓名、性别、年龄、临床症状、生命体征、既往病史及用药情况、入院24 h实验室检查结果、内镜检查结果、住院天数（总住院天数与ICU住院天数）、病情转归等，整理数据，并根据是否发生MI进行分组。

1.2.2 诊断标准

MI诊断标准：动态评估所有患者的临床表现、心肌损伤标志物及心电图，根据《第四次全球心肌梗死统一定义》^[8]判断实验对象是否同时满足以下标准，将患者分为MI组和非MI组：1）心肌肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ, cTnI）动态升高（其中至少有1次数值超过99%参考上限，本研究机构检验科提示cTnI > 0.04 ng/mL多考虑心肌损伤，cTnI > 0.78 ng/mL多考虑为MI，因此本研究采用的分组阈值为后者）；2）心肌缺血表现（如心悸、胸闷、胸痛、呼吸困难等临床症状，或心电图显示ST段压低、T波低平或倒置、病理性Q波等缺血性改变，或心脏彩超等影像学检查提示心肌缺血改变）。失血性休克诊断标准：急性消化道出血患者收缩压 < 90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉压差 < 20 mmHg，或原有高血压患者的收缩压下降超过基线水平30%以上。急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）诊断标准^[14]：1）存在呼吸困难、液体潴留（肺淤血、体循环淤血和外周水肿）等临床症状和体征；2）BNP < 100 ng/L或NT-proBNP < 300 ng/L时排除AHF，诊断AHF时NT-proBNP需根据年龄和肾功能进行分层：50岁以上患者NT-proBNP > 900 ng/L，75岁以上患者NT-proBNP > 1 800 ng/L，肾功能不全(肾小球滤过率 < 60 mL/min)患者NT-proBNP > 1200 ng/L；3）心脏彩超提示心脏收缩或舒张功能障碍。

1.2.3 患者管理

研究对象中所有AUGIB患者均有入住ICU的经历，并由监护室医护人员密切监护，所有患者入科后予以卧床休息、禁饮食、吸氧、心电监护，治疗上予以抑酸护胃、维持血流动力学稳定、维持内环境稳定、静脉营养等对症支持治疗，考虑食管胃底静脉曲张的患者予以特利加压素、生长抑素或其类似物治疗，血红蛋白低于70 g/L、红细胞压积低于25%或者活动性出血导致血流动力学不稳定的患者予以输注成分血。能够耐受内镜检查的患者尽可能24 h内完善内镜检查并进行内镜下止血，内镜止血无效且有相关指征的患者考虑予以介入治疗或外科手术^[2]。

1.2.4 研究终点

本研究主要目标事件为MI，次要目标事件为院内死亡，其他观察指标包括ICU住院天数、总住院天数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率、构成比表示，采用χ²检验；对计量资料进行正态分布检验及方差齐性检验，符合正态分布和方差齐性的数据以均数±标准差（x±s）表示，两组间均数比较采用Student's t检验，不符合正态分布的数据采用中位数（四分位数）[M(Q₁, Q₃)]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。将单因素分析差异有统计学差异（P < 0.05）的变量均纳入多因素Logistic回归分析，采用逐步回归法，筛选老年AUGIB患者继发MI的独立危险因素。基于Logistic回归模型筛选的独立危险因素及统计学参数，使用R 4.0.4软件的程序包（foreign、rms、pROC以及ggplot2程序包）构建AUGIB继发MI的列线图模型，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）评估模型的预测性能，采用Bootstrap重抽样法进行1000次内部重抽样，绘制校准曲线并计算均方误差（mean square error, MSE）评估模型的准确度。另外，利用决策曲线分析评估模型的临床有效性。最后，用相同的方法在外部验证队列中进一步评估模型的预测价值，以验证模型的可推广性。以P < 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料及检查结果

本研究最终纳入219例AUGIB病例，患者年龄为（72.9±6.9）岁，其中男性占61.6%，女性占38.4%，MI组患者47例（21.5%），非MI组172例（78.5%）。与非心肌梗死组患者相比，心肌梗死组患者更容易出现脉搏增快和休克症状，且通常合并有高血压、急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）、脑卒中和慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD），差异有统计学意义（P < 0.05）。比较两组患者入院后24 h血常规、凝血功能、肝肾功能、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal-pro-brain natriuretic peptide, NT-ProBNP）等实验室检查结果发现，心肌梗死组患者入院时白蛋白（ALB）、血红蛋白（Hb）及红细胞压积（Hct）水平低于非心肌梗死组，而凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、D-二聚体（D-Dimer）、国际标准化比值（international normalized ratio, INR）、NT-ProBNP、肌酐（Cr）以及血尿素氮（BUN）水平高于非心肌梗死组，差异有统计学意义（均P < 0.05）。最后，与非心肌梗死组患者相比，心肌梗死组患者急诊内镜检查率更低，见表 1。

2.2 AUGIB继发MI的单因素和多因素Logistic回归分析

比较心肌梗死组与非心肌梗死组患者的临床资料，采用逐步回归法，将基线表（表 1）中差异有统计学意义（P < 0.05）的变量进行多因素Logistic回归分析，筛选独立危险因素。多因素分析结果显示，失血性休克（OR=2.410, 95%CI: 1.059~5.481, P=0.036）、急性心力衰竭（OR=7.238, 95%CI: 3.248~16.129, P<0.001）、D-二聚体升高（OR=1.141, 95%CI: 1.029~1.266, P=0.013）以及BUN升高（OR=1.043, 95%CI: 1.002~1.085, P=0.041）是老年AUGIB患者继发MI的独立危险因素，见表 2。

2.3 AUGIB继发MI的临床预后

经积极治疗，191例（87.2%）患者经治疗后好转出院，28例（12.8%）患者院内死亡，其中心肌梗死组患者院内病死率明显高于非心肌梗死组（27.7% vs. 8.7%, P<0.05)，且心肌梗死组患者ICU住院时间明显延长（P<0.05），但在总住院天数方面，两组间差异无统计学意义（P>0.05），见表 1。

2.4 列线图预测模型的构建

通过R语言数据包，利用多因素Logistic回归分析的独立危险因素及统计学参数构建老年AUGIB患者继发MI的列线图预测模型，模型共纳入4项指标，分别为失血性休克、急性心力衰竭、D-二聚体和BUN。老年AUGIB患者继发MI的预测诺模图包括4条变量轴（Shock、AHF、D-二聚体、BUN）、1条分值刻度轴（Points）、1条总分轴（Total Points）以及对应的风险轴（MI risk），见图 1。

2.5 列线图预测模型的内部验证

为评估列线图模型的区分度和校准度，本研究通过绘制ROC曲线并计算AUC值，以评估模型的区分度。然后通过Bootstrap重抽样法进行1 000次内部重抽样，绘制校准曲线并计算MSE值，以评估模型的校准度。结果显示，该模型具有较好的区分度（AUC=0.844, 95%CI: 0.779~0.909），利用约登指数计算其敏感度及特异度，结果显示该模型的敏感度为80.9%，特异度为82.6%。并且校准曲线显示该模型的校准度较高，MSE为0.003（见图 2、图 3）。为验证列线图模型的临床有效性，本研究进一步进行了决策曲线分析（decision curve analysis, DCA），横坐标为阈概率，纵坐标为净获益率，曲线距离极端值（即All线与None线的交叉点）越远，模型的临床有效性越高。结果显示该模型具有较好的临床应用价值，见图 4。

2.6 列线图预测模型的外部验证

本研究采用襄阳市第一人民医院2020年1月至2022年5月共76例老年AUGIB患者的临床资料作为外部验证队列进行前瞻性研究，进一步验证该模型的预测价值和可推广性。用同样的方法绘制ROC曲线并计算曲线下区域面积，结果显示该模型在外部验证队列中也具有较好的预测能力（AUC=0.811, 95%CI: 0.713~0.910），其敏感度为81.8%，特异度为87.3%，见图 5。

3 讨论

本研究结果显示，老年AUGIB患者容易继发MI，并且此类患者往往伴有脉搏增快、休克，通常合并有高血压、AHF、脑卒中和慢性肾脏病，入院时ALB、Hb及Hct水平下降，而PT、APTT、D-二聚体、INR、NT-ProBNP、Cr以及BUN水平升高，其中失血性休克、急性心力衰竭、D-二聚体升高以及BUN上升是老年AUGIB患者继发MI的独立危险因素。有研究结果表明^[15-19]，急性消化道出血容易引起心肌损伤或MI，其危险因素包括高龄、休克或低血压、心力衰竭、慢性肾脏病史、严重贫血、尿素氮或肌酐值上升以及D-二聚体升高等，这与本研究中结论基本一致。另外，在本研究中，MI组急诊内镜检查率低于非MI组，这可能由于MI组患者入院时病情危重，多数患者伴有血流动力学不稳定及器官功能障碍等并存症，患者自身难以耐受侵入性操作，并且MI是内镜治疗的相对禁忌证，术中出现严重并发症风险较高，临床上对于此类患者进行有创操作较为谨慎。研究结果显示^{[4, 6-7]}，与未发生MI的患者相比，AGUIB患者在继发MI后院内死亡率明显升高，并且ICU住院时间也明显延长，这与本研究结论相一致。

本研究根据Logistic回归模型筛选的独立危险因素和统计学参数建立AUGIB继发MI的预测模型，该模型最终纳入失血性休克、AHF、D-二聚体和BUN四项指标，每项指标都是老年AUGIB患者继发MI的独立危险因素。在列线图模型中，每项指标对应不同分值，临床工作中可通过判断老年AUGIB患者是否符合以上4项指标，进而计算出总分值，便可判断其发生MI的风险，分数越高，发生MI的风险越大。列线图模型较为直观，易于操作，并且本研究结果表明，该模型具有较好的预测性能（AUC=0.844），其敏感度为80.9%，特异度为82.6%。校准曲线也证实该模型的校准度高，误差小（MSE=0.003），另外本研究还利用决策曲线分析进一步验证了模型的临床有效性。最后，为了进一步证实模型的外部预测能力和普适性，本研究采用其它研究机构的数据作为外部验证队列进行验证和评估，结果显示该模型在外部队列中仍具有较好的预测价值（AUC=0.811）。

本研究认为，从发病机制而言，临床上急性消化道出血继发MI的分型以2型MI更多见，死亡风险更高。据研究表明，AUGIB的发病率及病死率均较高，并且其高死亡风险在发病后三年将持续存在^[20]，若患者在发生AUGIB的基础上继发MI，死亡风险将进一步增加^{[4, 6-7]}。有研究表明^{[9, 14, 21]}，急性消化道大出血患者通常伴有血流动力学紊乱及血红蛋白急剧下降，可导致肌钙蛋白显著升高，这类患者通常被归类为T2MI，一方面是因为血红蛋白降低导致冠状动脉血氧含量减少，另一方面是由于急性消化道出血患者有效循环血量急剧下降，冠状动脉血流灌注减少，并且心率增快促使心肌耗氧增多，舒张期缩短导致冠状动脉血流进一步减少，且患者处于应激状态，交感神经兴奋，这些因素协同导致患者心肌血氧供应急剧减少，而耗氧量明显增加，最终引起心肌细胞氧供需严重失衡，进而导致心肌细胞坏死，但目前尚无诊断T2MI的金标准。因此，对于此类患者，治疗引起心肌氧供需失衡的原发病至关重要，在无禁忌证(如心动过缓、低血压、急性心力衰竭)的情况下，应考虑早期使用β-受体阻滞剂来降低心率及心肌收缩力，进而减少心肌做功及心肌耗氧量^[22]。由于发病机制不同，消化道出血继发MI患者通常不建议行溶栓或介入治疗等进行血管重建^[8]，这与早期一项临床研究结论一致^[23]，此类患者应尽可能控制出血病因，及时输血、补液扩容，严格纠正贫血，改善循环血容量，增加心肌血氧供应，同时控制心率以减少心脏做功，降低心肌耗氧量。与年轻患者相比，老年AUGIB患者继发MI的风险显著增加，并且在发生MI后死亡风险更高，因此临床上需要对此类人群进行全面评估和甄别，若能早期识别出高危患者并进行及时干预，将有可能降低或阻断MI的发生。因此，本研究针对老年患者这一特殊人群构建AUGIB继发MI的预测模型，该模型有利于临床医生对老年AUGIB患者进行早期风险评估，指导早期干预，从而降低老年AUGIB患者发生MI的风险和院内病死率，改善临床预后。

本研究具有一定的局限性：首先，本研究样本量相对不足，模型的敏感度及特异度有待进一步提高，后期需要扩大样本并采纳更多的外部数据进行验证；其次，尽管种种征象表明这种由AUGIB继发的MI更可能是T2MI，但目前缺乏诊断的金标准，后期研究可通过完善冠状动脉造影或冠脉CTA进一步排除T1MI。

综上所述，AUGIB患者发生MI后出现不良预后的风险将显著增加，尤其对于老年AUGIB患者而言，MI更是一种灾难性事件。临床医生可以利用评分机制和预测模型对患者进行风险评估，筛选出容易发生MI的高危患者进行早期预防和个体化干预，降低院内死亡风险，改善患者预后。本研究构建的列线图模型可较好的预测老年AUGIB患者继发MI的风险，其对老年AUGIB患者的临床决策具有一定的指导意义。今后期待有更多大样本、前瞻性、多中心研究来证实和探索。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  彭甜芳：研究设计、数据收集与整理、论文撰写；徐鹏、詹丽英：研究设计；柳舟、张迪、左小淑、王璐：数据收集；江贵军：研究设计、统计学分析、论文修改