2023, Vol. 32
脓毒症（sepsis）2018年的定义为：由宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍[1]。心脏是脓毒症常见的受累器官，大约40%~50%的脓毒症患者有与心功能障碍相关的并发症，表现为心律失常、低血压、心力衰竭，20%的患者存在潜伏性心肌损伤[2-3]。因此，弄清脓毒症致心肌损伤的发病机制，对今后脓毒症的防治具有重要意义。
脓毒症导致的心肌损伤（sepsis induced myocardial injury, SIMI）是脓毒症主要表现之一，其特征是可逆性心肌抑制，心肌细胞受炎症的影响会出现浸润、水肿、线粒体受损，但不会出现心肌细胞的坏死，这是能够减轻脓毒症心肌损伤的基础[4]。脓毒症心肌损伤的发病机制零散、不明确，临床上亦无统一的诊断标准和特异性疗法，因此，通过建立各种动物模型来研究脓毒症心肌损伤的发病机制、信号通路、治疗策略已经成为热点。因此，本文将针对脓毒症心肌损伤的动物模型，同时从炎症风暴、线粒体损伤、细胞凋亡、自噬、氧化应激和焦亡等方面对SIMI的机制，以及在各发病机制中的信号通路，影响各信号通路的药物进行综述，为SIMI的治疗提供更多的参考依据。
1 SIMI的动物模型目前，SIMI动物模型相对成熟。常用的主要有两种：宿主自身屏障破坏模型，外源性毒血症模型。宿主自身屏障破坏模型又称盲肠结扎穿刺模型（CLP）：即结扎小鼠盲肠并穿刺诱发多菌性腹膜炎，引起典型脓毒症症状，然后通过超声、血液学检测等方法，筛选出心肌损伤的动物，用于SIMI研究。另一种方法为外源性毒血症模型，即通过腹腔或静脉注射LPS或白喉毒素引起小鼠心肌细胞炎性细胞浸润，炎性信号通路激活，从而造成心肌损伤及心肌收缩功能障碍。建立动物模型后的6 h、24 h、48 h，将药物干预作为对照组，将模型组与对照组小鼠进行血流动力学、HE染色、酶联免疫吸附测定、免疫印迹处理，从而得出结论。
2 SIMI的分子机制 2.1 SIMI的炎症风暴炎症风暴的激活是SIMI的关键，脓毒症发生时，机体可产生大量促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β等）和血管紧张素Ⅱ，最终引起巨噬细胞反应[5]，其中IL-1β在脓毒症诱导的心脏炎症机制中起决定性作用[6]。许多的信号通路与SIMI的炎症风暴相关，一方面，促炎信号通路的激活是SIMI病理生理的关键，如酪氨酸蛋白激酶2/信号转录子和转录激活子3（JAK2/STAT3）、促生长因子/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β（IGF-1/PI3K/AKT/GSK-3β）和死亡因子及其受体（Fas/FasL）信号通路[7]。另一方面，RAS在脓毒症中的作用机制与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子-κB(NF-κB)和Toll样受体4（TLR4）信号通路介导炎症反应相关。有研究证实TLR4/NF-κB是炎症风暴诱导的关键信号通路[8-9]，由之触发SIMI中TNF-α和IL-1β的过表达[10]，此途径可经许多途径改善，如miR-146a[11]、葛根素[12]、白藜芦醇[13]、LncRNA NEAT1[14]、铁抑素-1(Ferrostatin-1, fer-1)[15]通过抑制TLR4/NF-κB/JNK信号通路来改善脓毒症心肌损伤。另外，SIMI的炎症风暴也可能是由MAPK信号通路磷酸化被抑制引起的。
2.2 SIMI的线粒体损伤 2.2.1 SIMI损伤线粒体的病理生理及改善线粒体功能障碍是SIMI病理生理过程的首要前提，该过程包括ATP产生障碍、Ca2+稳态失衡、线粒体通透性转换孔（MPTP）开放和氧自由基增加。有研究证实嘌呤受体7（p2X7）介导的AKT/GSK-3β信号通路的激活可维持线粒体钙稳态，从而改善脓毒症引起的心肌抑制[16]，脓毒症期间MPTP明显开放，其关闭改善了SIMI[17]。某些途径也参与线粒体损伤的机制。TLR2是Toll样受体(TLRs)家族的一员，能监测和识别多种疾病相关分子模式(PAMP)，是人体抵抗传染病的第一道屏障。TLR2介导的线粒体功能障碍是SIMI的机制之一，与MirRNA-410-3p的表达呈负相关[18]。
2.2.2 SIMI中的线粒体自噬受损的线粒体被特异性包裹进自噬体并与溶酶体融合，从而完成线粒体的降解，维持细胞内环境的稳定，这一过程被称为线粒体自噬。脓毒症线粒体损伤的恢复是一个可逆的过程，这与帕金森相关蛋白-2/E3泛素连接酶（PARK2/Parkin）介导的线粒体自噬的增强是分不开的[19]。SIMI中线粒体自噬增强还受PTEN诱导激酶1（PINK1/Parkin）[20]和AKT/mTOR（雷帕霉素靶点）信号通路的调控[21]。解偶联蛋白2（UCP2）通过促进SIMI中MAPK激活的自噬来保护线粒体免受脓毒症的侵袭[22]。目前增强线粒体自噬已成为一种SIMI的新治疗方法。
2.3 SIMI的细胞死亡在脓毒症的病理生理过程中，细胞凋亡是不可避免的结果，可在一定程度上诱导细胞死亡。细胞凋亡是脓毒症患者心肌抑制的一个分子机制。
2.3.1 SIMI细胞凋亡相关蛋白凋亡相关蛋白包括抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax、caspase-3。一方面，促凋亡蛋白的激活促进脓毒症心肌凋亡。比如caspase-3的激活在脓毒症时心肌凋亡中起着至关重要的作用[23]。有报道称，caspase-3的激活是内源性和外源性凋亡途径的最终结果，它通过调控DNA进一步促进凋亡小体的形成，触发细胞死亡[24]。其次，抑制抗凋亡蛋白的表达能促进SIMI细胞凋亡。上述研究提示，SIMI的发生可能与脓毒症时Bax和caspase-3的激活以及Bcl-2的抑制有关。另一方面，研究证实SIMI小鼠可通过增加Bcl-2蛋白表达，降低Bid、t-Bid和caspase-9的表达来抑制心肌细胞凋亡，进一步证实SIMI的发病机制包括Bcl-2介导的内源性抗凋亡途径和caspase-8/Bid/t-Bid/caspase-9外源性促凋亡途径以及两者之间的不平衡[25]。Bid是促凋亡蛋白之一，被活化的caspase-8裂解成t-bid（Bid的活性形式），进入线粒体后促进细胞凋亡。因此，Bcl-2有望成为SIMI的潜在治疗靶点。x-连锁细胞凋亡抑制剂蛋白（XIAP）是IAP家族中最强的凋亡抑制剂，可直接抑制Caspases-9，并通过多种途径调控细胞凋亡[26]。
SIMI细胞凋亡的经典信号通路：目前对SIMI后细胞凋亡机制的研究主要集中在MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路上，并提出这两种抑制途径可以减轻心脏损伤[27]。PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活可减轻SIMI中的心肌细胞凋亡[13]。
SIMI的其他凋亡途径：p53和NF-κB。在SIMI中，脾库CD11b+Gr-1+细胞快速迁移到循环和心脏，通过抑制mTOR引起的p53过表达进一步诱导心肌细胞凋亡[28]。研究发现脓毒症引起的糖酵解代谢增加，产生大量乳酸，通过激活TLR4介导的与凋亡相关的NF-κB信号通路导致SIMI[29]。同样，miR-146a通过靶向调控ErbB4来抑制NF-κB信号通路来缓解SIMI[30]。有研究者在NF-kB信号通路中发现了一些提取物对脓毒症有心肌保护作用[31]。上述研究表明，NF-kB信号通路的激活与SIMI细胞凋亡有关，也为脓毒症的治疗提供了靶点。
2.3.2 SIMI的自噬自噬在维持心血管细胞稳态中起重要作用。关于自噬在SIMI中的作用，存在争议。有研究认为，脓毒症时细胞损伤与激活PI3K/AKT/Bcl-2信号通路抑制自噬有关[32]，然而，也有研究认为活化的PI3K/AKT信号通路介导的自噬激活可以减弱SIMI[33]。大多数研究认为，PI3K/AKT、mTOR通路与自噬的负性调控有关，MAPK通路与自噬的正性调控相关[34]。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，mTOR信号通路促进物质代谢，参与细胞凋亡和自噬的调控，抑制mTOR信号通路可增强脓毒症的自噬，从而改善心功能障碍[35]。目前的研究表明，SIMI的减轻是通过自噬来实现的，而自噬是由MAPK磷酸化激活的[36]。作为自噬启动激酶，MAPK通过磷酸化Ser-317和Ser-777激活ULk1可能确保自噬启动。当然，由于ULk1和MAPK之间形成的负反馈回路，ULk1不仅参与激活，还参与终止。已经证实SIMI中自噬反应的机制可能与基于MAPK激活和m TOR抑制的ULk1磷酸化有关[37]。
2.3.3 SIMI的氧化应激脓毒症患者常处于氧化应激状态，氧化应激是ROS产生和抗氧化防御系统失衡的结果，其特征是ROS过量产生[38]。在脓毒症的病理生理方面，已有大量文献报道心肌细胞氧化损伤与功能障碍的关系。据报道，线粒体抗氧化剂治疗可缓解SIMI[39]。在对SIMI发病机制的研究中，核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）信号通路被证实参与了氧化应激的调控[40]，Nrf2在SIMI中处于低表达水平[41]，激活Nrf2可抑制脓毒症，抑制ROS生成[42]。显然，脓毒症的抗氧化治疗目前仍是一个潜在的前景。
2.3.4 SIMI的焦亡焦亡受氧化应激、细胞凋亡和炎症的影响，其控制条件影响脓毒症的进展。炎性小体、caspase家族、白细胞介素和GSDMD等细胞因子参与了焦亡的分子机制[43]。干扰上述这些分子可改善心血管疾病的发生。脓毒症中凋亡的病理生理学研究主要集中在探索GSDMD和NLRP3介导的信号通路之上[44]，因此SIMI的焦亡机制也是由ER/SIRT1/NLRP3/GSDMD信号通路介导的，这是目前发现的最完整的通路[45]。值得注意的是，GSDMD在细胞凋亡中起着不可或缺的作用，一些被激活的caspase（如caspase-4、5和caspase-11）会切割它并进一步引发焦亡。脓毒症也是如此。此外，焦亡是一种包含炎症反应的细胞死亡，由GSDMD介导，因此，NLRP3炎性小体是SIMI中焦亡的重要信号分子[46]。一些学者已经通过研究大黄素的心脏保护作用，证实了NLRP3炎性小体的激活可诱导脓毒症时心肌细胞的焦亡，且NLRP3炎性小体对焦亡的间接调控是通过caspase-1、ROS和NF-κB信号通路介导的[47]。而C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白1（CTRP1）是抑制细胞焦亡的启动子，其抑制焦亡的作用是通过与过表达的Nrf2结合而触发的。Nrf2是细胞防御应激反应的重要调节因子，可通过调节许多细胞保护基因的表达来保护细胞免受细胞毒性损伤。当脓毒症发生时，Nrf2的低表达导致CTRP1结合位点不激活，从而诱导心肌细胞焦亡[48]。
以往的研究从基因组学角度研究了焦亡的发生机制，这为SIMI的治疗奠定了基础。LncRNA X非活性特异性转录本(XIST)通过影响miR-150-5p/c-Fos轴介导的焦亡参与SIMI的治疗，LncRNA ZFAS1/miR-138-5p/SESN2信号通路也通过抑制焦亡来改善SIMI[49]。脓毒症患者血液中的外泌体通过激活NF-κB依赖的miR-885-5p/HMBOX1信号通路促进心肌焦亡，因此，一些LncRNAs作为其特定靶基因(microRNA)的竞争内源性RNA(ceRNA)，上调细胞应激相关蛋白的表达，从而减轻脓毒症诱导的心肌焦亡。
3 在各信号通路上减轻SIMI的新型药物研究进展 3.1 从炎症风暴上减轻SIMI动物研究表明，黄连素[8]、黄芪多糖[9]、氮[10]通过抑制TLR4/NF-κB信号传导通路、红景天[50]通过抑制IGF-1/PI3K/Akt/GSK-3β信号传导通路、神经调节蛋白-1[5]和柚皮苷[51]可通过抑制TNF-α，IL-1β，IL-6的表达来减轻脓毒症引起的心肌损伤。
3.2 从线粒体损伤上减轻SIMI人参皂苷-Rg1[16]可通过激活P2X7/Akt/GSK-3β信号传导通路来维持线粒体功能来减轻脓毒症心肌损伤。NaHs[52]也能通过激活PGC-1α/Nrf2信号传导通路来减轻线粒体损伤，从而达到改善脓毒症心肌损伤的目的。
3.3 从减少细胞死亡方面减轻SIMI 3.3.1 减轻SIMI细胞凋亡研究表明，白藜芦醇[28]可通过激活PI3K/AKT/mTOR信号传导通路来减轻脓毒症心肌损伤中的细胞凋亡，橄榄苦苷[31]可通过抑制GSK-3β/NF-kB信号通路来减轻脓毒症心肌损伤中的细胞凋亡，某些中药如血府逐瘀汤[23]、参附[25]也被证实参与抑制Caspase-3信号通路，激活Bcl-2 Bid t-Bid caspase-9介导的细胞凋亡来减轻SIMI，虾青素[27]则被发现能抑制MAPK信号传导通路来减轻SIMI中的细胞凋亡，柚皮苷[51]减轻SIMI的细胞凋亡可能与激活Bcl-2、抑制BAX信号传导通路有关，也有研究表明H2S与褪黑素[53]可通过激活PI3K/Akt信号传导通路，来达到减轻SIMI细胞凋亡的目的。
3.3.2 激活SIMI中的自噬研究表明，线粒体解偶联蛋白（UCP2）[22]、褪黑素[36]、木犀草素[54]通过激活MAPK信号通路，右旋托咪定[33]可通过激活PI3K/Akt信号通路减轻脓毒症心肌损伤。
3.3.3 减轻SIMI中的氧化应激促炎症消退脂质Maresin 1[41]与白藜芦醇[42]可通过激活Nrf2信号通路来减少氧化应激，从而降低脓毒症心肌损伤。
3.3.4 减轻SIMI中的细胞焦亡研究表明，丁香脂素[45]、鸢尾素[46]、大黄素[47]均可抑制NLRP3信号传导通路所引起的细胞焦亡，从而减轻脓毒症心肌损伤。其中丁香脂素抑制ER/SIRT1/NLRP3/GSDMD信号传导通路，鸢尾素抑制NLRP3信号传导通路，大黄素抑制Caspase-1信号传导通路与NLRP3信号传导通路。
4 小结综上所述，虽然研究者们对脓毒症引起的心肌损伤进行了广泛的研究，但其发病机制繁多，尚未完全阐明，研究者对其认知尚浅，虽然脓毒症引起的心肌损伤可逆，但其在临床中其病死率逐渐上升。笔者在本文中从SIMI比较流行的发病机制上出发，对其信号传导通路进行研究，希望能找寻更多的SIMI新型治疗策略，但SIMI各个机制、各信号传导通路之间可相互交叉，并非单一影响，为探索新型治疗策略增添了很大困难，还需对其深入研究，才能达到减少脓毒症心肌损伤的目标。同时，新型药物应用于临床SIMI的治疗也存在诸多困难，比如如何确定药物的剂量以及使用时间。另外，由于脓毒症诊断周期长，如何早期识别脓毒症，进而发现SIMI也是一个难点。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
| [1] | 刘辉, 冯永文, 姚咏明. 脓毒症治疗新进展[J]. 中华重症医学电子杂志, 2018, 4(4): 299-303. DOI:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2018.04.001 |
| [2] | Meares GP, Qin HW, Liu YD, et al. AMP-activated protein kinase restricts IFN-γ signaling[J]. J Immunol, 2013, 190(1): 372-380. DOI:10.4049/jimmunol.1202390 |
| [3] | Hochstadt A, Meroz Y, Landesberg G. Myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock: more questions than answers?[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2011, 25(3): 526-535. DOI:10.1053/j.jvca.2010.11.026 |
| [4] | 谢飘, 唐文芳, 董波. 心功能障碍与脓毒症治疗及预后的相关性研究进展[J]. 海南医学, 2021, 32(7): 909-912. DOI:10.3969/j.issn.1003-6350.2021.07.024 |
| [5] | Zhou Q, Pan X, Wang L, et al. The protective role of neuregulin-1:a potential therapy for sepsis-induced cardiomyopathy[J]. Eur J Pharmacol, 2016, 788: 234-240. DOI:10.1016/j.ejphar.2016.06.042 |
| [6] | Okuhara Y, Yokoe S, Iwasaku T, et al. Interleukin-1β gene deletion protects against sepsis-induced cardiac dysfunction by inhibiting PP2A activity[J]. Int J Cardiol, 2017, 243: 396-403. DOI:10.1016/j.ijcard.2017.04.082 |
| [7] | Ning L, Rong JB, Zhang ZC, et al. Therapeutic approaches targeting renin-angiotensin system in sepsis and its complications[J]. Pharmacol Res, 2021, 167: 105409. DOI:10.1016/j.phrs.2020.105409 |
| [8] | Chen HQ, Liu Q, Liu XQ, et al. Berberine attenuates septic cardiomyopathy by inhibiting TLR4/NF-κB signalling in rats[J]. Pharm Biol, 2021, 59(1): 121-128. DOI:10.1080/13880209.2021.1877736 |
| [9] | Xu XY, Rui SZ, Chen C, et al. Protective effects of astragalus polysaccharide nanoparticles on septic cardiac dysfunction through inhibition of TLR4/NF-κB signaling pathway[J]. Int J Biol Macromol, 2020, 153: 977-985. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2019.10.227 |
| [10] | Zhang YX, Zhang JS, Xu KQ, et al. Helium protects against lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice via suppressing toll-like receptor 4-nuclear factor κB-tumor necrosis factor-alpha/interleukin-1β signaling[J]. Chin J Physiol, 2020, 63(6): 276-285. DOI:10.4103/CJP.CJP_66_20 |
| [11] | Xie J, Zhang LN, Fan XY, et al. MicroRNA-146a improves sepsis-induced cardiomyopathy by regulating the TLR-4/NF-κB signaling pathway[J]. Exp Ther Med, 2019, 18(1): 779-785. DOI:10.3892/etm.2019.7657 |
| [12] | Zhou B, Zhang J, Chen YX, et al. Puerarin protects against sepsis-induced myocardial injury through AMPK-mediated ferroptosis signaling[J]. Aging (Albany NY), 2022, 14(8): 3617-3632. DOI:10.18632/aging.204033 |
| [13] | Shang XL, Lin KY, Yu RG, et al. Resveratrol protects the myocardium in Sepsis by activating the phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway and inhibiting the nuclear factor-κB (NF-κB) signaling pathway[J]. Med Sci Monit, 2019, 25: 9290-9298. DOI:10.12659/MSM.918369 |
| [14] | Wang SM, Liu GQ, Xian HB, et al. LncRNA NEAT1 alleviates sepsis-induced myocardial injury by regulating the TLR2/NF-κB signaling pathway[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2019, 23(11): 4898-4907. DOI:10.26355/eurrev_201906_18078 |
| [15] | Xiao Z, Kong B, Fang J, et al. Ferrostatin-1 alleviates lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction[J]. Bioengineered, 2021, 12(2): 9367-9376. DOI:10.1080/21655979.2021.2001913 |
| [16] | Liu ZY, Pan HW, Zhang YX, et al. Ginsenoside-Rg1 attenuates sepsis-induced cardiac dysfunction by modulating mitochondrial damage via the P2X7 receptor-mediated Akt/GSK-3β signaling pathway[J]. J Biochem Mol Toxicol, 2022, 36(1): e22885. DOI:10.1002/jbt.22885 |
| [17] | Hu Y, Yan JB, Zheng MZ, et al. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase activity protects against lipopolysaccharide induced cardiac dysfunction in rats[J]. Mol Med Rep, 2015, 11(2): 1509-1515. DOI:10.3892/mmr.2014.2803 |
| [18] | Zuo TK, Tang Q, Zhang XC, et al. MicroRNA-410-3p binds to TLR2 and alleviates myocardial mitochondrial dysfunction and chemokine production in LPS-induced sepsis[J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2020, 22: 273-284. DOI:10.1016/j.omtn.2020.07.031 |
| [19] | Piquereau J, Godin R, Deschênes S, et al. Protective role of PARK2/Parkin in sepsis-induced cardiac contractile and mitochondrial dysfunction[J]. Autophagy, 2013, 9(11): 1837-1851. DOI:10.4161/auto.26502 |
| [20] | Shi J, Chen YH, Zhi HJ, et al. Levosimendan protects from sepsis-inducing cardiac dysfunction by suppressing inflammation, oxidative stress and regulating cardiac mitophagy via the PINK-1-Parkin pathway in mice[J]. Ann Transl Med, 2022, 10(4): 212. DOI:10.21037/atm-22-483 |
| [21] | Zhang EF, Zhao XY, Zhang L, et al. Minocycline promotes cardiomyocyte mitochondrial autophagy and cardiomyocyte autophagy to prevent sepsis-induced cardiac dysfunction by Akt/mTOR signaling[J]. Apoptosis, 2019, 24(3/4): 369-381. DOI:10.1007/s10495-019-01521-3 |
| [22] | Mao JY, Su LX, Li DK, et al. The effects of UCP2 on autophagy through the AMPK signaling pathway in septic cardiomyopathy and the underlying mechanism[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(3): 259. DOI:10.21037/atm-20-4819 |
| [23] | Meng FS, Lai HB, Luo ZK, et al. Effect of Xuefu Zhuyu Decoction pretreatment on myocardium in sepsis rats[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2018, 2018: 2939307. DOI:10.1155/2018/2939307 |
| [24] | Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death[J]. Toxicol Pathol, 2007, 35(4): 495-516. DOI:10.1080/01926230701320337 |
| [25] | Xu P, Zhang WQ, Xie J, et al. Shenfu injection prevents sepsis-induced myocardial injury by inhibiting mitochondrial apoptosis[J]. J Ethnopharmacol, 2020, 261: 113068. DOI:10.1016/j.jep.2020.113068 |
| [26] | Luo SC, Huang XY, Liu SL, et al. Long non-coding RNA small nucleolar RNA host gene 1 alleviates sepsis-associated myocardial injury by modulating the miR-181a-5p/XIAP axis in vitro[J]. Ann Clin Lab Sci, 2021, 51(2): 231-240. |
| [27] | Xie WJ, Hou G, Wang L, et al. Astaxanthin suppresses lipopolysaccharide induced myocardial injury by regulating MAPK and PI3K/AKT/mTOR/GSK3β signaling[J]. Mol Med Rep, 2020, 22(4): 3338-3346. DOI:10.3892/mmr.2020.11443 |
| [28] | Fu C, Xu QC, Tang SX, et al. The mobilization of splenic reservoir myeloid-derived suppressor cells in sepsis-induced myocardial injury[J]. Am J Transl Res, 2020, 12(11): 7114-7126. |
| [29] | Zheng ZB, Ma H, Zhang X, et al. Enhanced glycolytic metabolism contributes to cardiac dysfunction in polymicrobial sepsis[J]. J Infect Dis, 2017, 215(9): 1396-1406. DOI:10.1093/infdis/jix138 |
| [30] | An R, Feng JX, Xi C, et al. MiR-146a attenuates Sepsis-induced myocardial dysfunction by suppressing IRAK1 and TRAF6 via targeting ErbB4 expression[J]. Oxid Med Cell Longev, 2018, 2018: 7163057. DOI:10.1155/2018/7163057 |
| [31] | Xing CH, Xu L, Yao YJ. Beneficial role of oleuropein in sepsis-induced myocardial injury. Possible Involvement of GSK-3β/NF-kB pathway[J]. Acta Cir Bras, 2021, 36(1): e360107. DOI:10.1590/ACB360107 |
| [32] | Yuan Ming-Jie. The new mechanism of Ghrelin/GHSR-1a on autophagy regulation[J]. Peptides, 2020, 126: 170264. DOI:10.1016/j.peptides.2020.170264 |
| [33] | Yu TY, Liu D, Gao M, et al. Dexmedetomidine prevents septic myocardial dysfunction in rats via activation of α7nAChR and PI3K/Akt-mediated autophagy[J]. Biomedecine Pharmacother, 2019, 120: 109231. DOI:10.1016/j.biopha.2019.109231 |
| [34] | Choi AM, Ryter SW, Levine B. Autophagy in human health and disease[J]. N Engl J Med, 2013, 368(19): 1845-1846. DOI:10.1056/NEJMc1303158 |
| [35] | Qiao Y, Wang L, Hu TH, et al. Capsaicin protects cardiomyocytes against lipopolysaccharide-induced damage via 14-3-3γ-mediated autophagy augmentation[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 659015. DOI:10.3389/fphar.2021.659015 |
| [36] | Di SY, Wang Z, Hu W, et al. The protective effects of melatonin against LPS-induced septic myocardial injury: a potential role of AMPK-mediated autophagy[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2020, 11: 162. DOI:10.3389/fendo.2020.00162 |
| [37] | Ren J, Xu XH, Wang QR, et al. Permissive role of AMPK and autophagy in adiponectin deficiency-accentuated myocardial injury and inflammation in endotoxemia[J]. J Mol Cell Cardiol, 2016, 93: 18-31. DOI:10.1016/j.yjmcc.2016.02.002 |
| [38] | Mantzarlis K, Tsolaki V, Zakynthinos E. Role of oxidative stress and mitochondrial dysfunction in Sepsis and potential therapies[J]. Oxid Med Cell Longev, 2017, 2017: 5985209. DOI:10.1155/2017/5985209 |
| [39] | Lowes DA, Thottakam BM, Webster NR, et al. The mitochondria-targeted antioxidant MitoQ protects against organ damage in a lipopolysaccharide-peptidoglycan model of sepsis[J]. Free Radic Biol Med, 2008, 45(11): 1559-1565. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2008.09.003 |
| [40] | Zhang JW, Yang ZC, Liang ZS, et al. Anti-interleukin-16 neutralizing antibody treatment alleviates sepsis-induced cardiac injury and dysfunction via the nuclear factor erythroid-2 related factor 2 pathway in mice[J]. Oxid Med Cell Longev, 2021, 2021: 6616422. DOI:10.1155/2021/6616422 |
| [41] | Li D, Wang ML, Ye J, et al. Maresin 1 alleviates the inflammatory response, reduces oxidative stress and protects against cardiac injury in LPS-induced mice[J]. Life Sci, 2021, 277: 119467. DOI:10.1016/j.lfs.2021.119467 |
| [42] | Hao EK, Lang FF, Chen Y, et al. Resveratrol alleviates endotoxin-induced myocardial toxicity via the Nrf2 transcription factor[J]. PLoS One, 2013, 8(7): e69452. DOI:10.1371/journal.pone.0069452 |
| [43] | Yu P, Zhang X, Liu N, et al. Pyroptosis: mechanisms and diseases[J]. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 128. DOI:10.1038/s41392-021-00507-5 |
| [44] | Gao YL, Zhai JH, Chai YF. Recent advances in the molecular mechanisms underlying pyroptosis in Sepsis[J]. Mediators Inflamm, 2018, 2018: 5823823. DOI:10.1155/2018/5823823 |
| [45] | Wei A, Liu JJ, Li DH, et al. Syringaresinol attenuates sepsis-induced cardiac dysfunction by inhibiting inflammation and pyroptosis in mice[J]. Eur J Pharmacol, 2021, 913: 174644. DOI:10.1016/j.ejphar.2021.174644 |
| [46] | Li Q, Zhang MM, Zhao Y, et al. Irisin protects against LPS-stressed cardiac damage through inhibiting inflammation, apoptosis, and pyroptosis[J]. Shock, 2021, 56(6): 1009-1018. DOI:10.1097/SHK.0000000000001775 |
| [47] | Dai SS, Ye BZ, Chen LW, et al. Emodin alleviates LPS-induced myocardial injury through inhibition of NLRP3 inflammasome activation[J]. Phytother Res, 2021, 35(9): 5203-5213. DOI:10.1002/ptr.7191 |
| [48] | Teng Y, Li NJ, Wang Y, et al. NRF2 inhibits cardiomyocyte pyroptosis via regulating CTRP1 in sepsis-induced myocardial injury[J]. Shock, 2022, 57(4): 590-599. DOI:10.1097/SHK.0000000000001901 |
| [49] | Wang X, Li XL, Qin LJ. The lncRNA XIST/miR-150-5p/c-Fos axis regulates sepsis-induced myocardial injury via TXNIP-modulated pyroptosis[J]. Lab Invest, 2021, 101(9): 1118-1129. DOI:10.1038/s41374-021-00607-4 |
| [50] | He H, Chang XY, Gao J, et al. Salidroside mitigates Sepsis-induced myocarditis in rats by regulating IGF-1/PI3K/Akt/GSK-3β signaling[J]. Inflammation, 2015, 38(6): 2178-2184. DOI:10.1007/s10753-015-0200-7 |
| [51] | Liu XC, Lan PZ, Li QF, et al. Naringin protects against lipopolysaccharide-induced cardiac injury in mice[J]. Environ Toxicol Pharmacol, 2016, 48: 1-6. DOI:10.1016/j.etap.2016.09.005 |
| [52] | Liang DS, Huang AR, Jin YM, et al. Protective effects of exogenous NaHS against sepsis-induced myocardial mitochondrial injury by enhancing the PGC-1α/NRF2 pathway and mitochondrial biosynthesis in mice[J]. Am J Transl Res, 2018, 10(5): 1422-1430. |
| [53] | Liu JP, Li JH, Tian PG, et al. H2S attenuates sepsis-induced cardiac dysfunction via a PI3K/Akt-dependent mechanism[J]. Exp Ther Med, 2019, 17(5): 4064-4072. DOI:10.3892/etm.2019.7440 |
| [54] | Wu B, Song HX, Fan MM, et al. Luteolin attenuates sepsis induced myocardial injury by enhancing autophagy in mice[J]. Int J Mol Med, 2020, 45(5): 1477-1487. DOI:10.3892/ijmm.2020.4536 |