2023, Vol. 32
2. 湖南省儿童医院急救中心，长沙 410007
2. Emergency Center, Hunan Children's Hospital, Changsha 410007, China
脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE）发生率、病死率高[1]，半数以上的幸存者远期可出现记忆力下降、认知障碍等不良预后，从而导致生活质量的下降[2]，因此对于SAE患儿早期发现、早期评估病情并采取积极的治疗，有助于改善预后。
目前对于SAE病情的判断临床上暂无特异性指标，对于早期发现SAE存在巨大的难题，从而延误临床早期干预，笔者前期研究发现血清胰岛素水平对评估SAE患儿预后具有一定的临床意义[3]。但胰岛素水平影响因素较多，单项指标难以准确判断病情；而脓毒症的促炎状态可引起微血管病变及多器官功能障碍，各脏器功能在病情进展以及治疗的过程中存在交互作用，共同影响治疗效果及预后。各种颅内疾患可通过直接和间接的方式引起心脏损伤，而严重脓毒症患儿中心脏是早期最易受损器官之一，心脏损害亦可引起脑损伤或加重脑功能障碍[4]。因此血清胰岛素联合心脏相关标志物对SAE病情的评估可能具有重要价值。本研究通过分析血清胰岛素及心脏相关指标在SAE中水平变化，探讨联合血清胰岛素及心脏相关标志物评价SAE患儿病情的价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2018年1月至2021年12月入住湖南省儿童医院儿童重症监护室（PICU）的所有资料完整的脓毒症患儿为研究对象。纳入标准：①符合脓毒症诊断标准[5]，SAE诊断标准沿用本课题组相关研究参考标准[4]。②PICU住院时间≥24 h。③年龄 > 28 d且 < 18岁。排除标准：①小儿危重病例评分（PCIS评分） > 90；②存在糖尿病等代谢紊乱性疾病；③存在原发颅内感染及脑部疾病等情况；④入住PICU前有使用外源性胰岛素的治疗；⑤既往有心功能不全、肾功能不全以及心肌炎等基础疾病；⑥重症胰腺炎患儿。
本研究经医院医学伦理委员会批准（No.HCHLL-2021-48），因本研究为回顾性观察性研究，获得医学伦理委员会批准，豁免患儿监护人知情同意。
1.2 研究方法临床资料收集: 收集入院24 h内胰岛素（晨起空腹血）、入院时平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、心率、脑电图、病情最重时小儿危重病例评分（pediatric critical illness score，PCIS）、心肌酶学相关指标、脑脊液、头颅MRI及患儿并发症（脓毒症相关性脑病等脏器功能障碍）及预后情况等相关指标。
血清胰岛素的测定：对入住PICU脓毒症患儿于入院24 h内上午8点左右尽量空腹采集静脉血2.0 mL，离心分离血清后，采用化学发光法测定血清胰岛素水平，仪器为ADVIA centaur全自动免疫分析仪。试剂为德国拜耳公司生产原装进口试剂。
相关指标收集：PCIS评分内容包括：心率、呼吸、动脉血氧分压、血压、pH值、血钠及血钾浓度、尿素氮或血肌酐、血红蛋白及胃肠系统情况。分值> 90分属于非危重病例，分值在70~ 90分之间属于危重病例，分值< 70分属于极危重病例。于入院24 h、72 h、病情发生变化时进行评估，取病程中最低值为病情最重时PCIS评分。
心肌酶学等相关指标：为诊断脓毒症24 h内的浓度水平。
1.3 统计学方法采用Epidata 3.0软件建立数据库录入数据，采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以中位数(四分位数）[M（Q1~Q3）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验，绘制ROC曲线，评估研究指标对SAE及预后的预测效能。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况本研究共纳入病例130例，男82例、女48例，中位年龄1.17(0.42, 4.25)岁，原发感染源分布情况：呼吸系统66例，消化系统38例，泌尿系统11例，其他15例。130例患儿中SAE组48例，非SAE组82例，存活98例，死亡32例，其中非SAE组死亡9例，SAE组死亡23例，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）; 非SAE组和SAE组之间患儿年龄、性别、出院诊断为脓毒症/脓毒症休克比例、原发感染源分布、入院时MAP及病情最重时PCIS评分两组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 项目 | 非SAE组(n=82) | SAE组(n=48) | Z值 | P值 |
| 年龄[岁，M(Q1~Q3)] | 1.17(0.50, 4.29) | 1.04(0.25, 4.13) | -0.978 | 0.328 |
| 性别(男/女) | 52/30 | 30/18 | -0.104 | 0.917 |
| 原发感染源(n, %) | ||||
| ??呼吸系统 | 40 | 26 | 3.385 | 0.336 |
| ??消化系统 | 27 | 11 | ||
| ??泌尿系统 | 8 | 3 | ||
| ??其他 | 7 | 8 | ||
| MAP（mmHg） | 69.1±10.6 | 70.1±9.8 | -0.534 | 0.594 |
| 脓毒症/脓毒症休克(n, %) | 70/12 | 35/13 | 3.021 | 0.082 |
| 死亡(n, %) | 9(73) | 23(25) | 22.266 | < 0.001 |
| PCIS评分(分, x±s) | 73.8±5.7 | 72.1±4.9 | 1.726 | 0.087 |
| 注：MAP为平均动脉压；PCIS评分为小儿危重病例评分 | ||||
130例脓毒症患儿中非SAE组82例，SAE组48例，两组比较血清胰岛素水平、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）, 超敏肌钙蛋白（hypersensitivity troponin T，CTnT-hs）, N末端脑尿肽（N-terminal cerebral urine peptide，NT-proBNP）差异有统计学意义（P < 0.05），心率、乳酸差异无统计学意义（P > 0.05）见表 2。
| 指标 | 非SAE组(n=82) | SAE组(n=48) | Z值 | P值 |
| 心率(次/min) | 143.50(124.75~167.00) | 149.00(130.00~174.25) | -1.098 | 0.272 |
| 胰岛素(mU/L) | 3.25(1.44~8.30) | 14.45(10.05~31.99) | -6.467 | < 0.001 |
| CK-MB(U/L) | 18.3(8.95~29.35) | 28.55(14.83~70.03) | -3.162 | 0.002 |
| CTnT-hs(μg/L) | 0.01(0.01~0.01) | 0.01(0.01~0.04) | -2.556 | 0.011 |
| NT-proBNP(pg/mL) | 1523.50(441.75~3375.00) | 3356.00(1807.75~7884.25) | -3.797 | < 0.001 |
| 乳酸(mg/dL) | 2.27(1.79~3.71) | 2.65(1.96~4.10) | -1.257 | 0.209 |
| 注：CK-MB为肌酸激酶同工酶；CTnT-hs为超敏肌钙蛋白；NT-proBNP为N末端脑尿肽 | ||||
130例脓毒症患儿中存活组组98例，死亡组32例，两组比较血清胰岛素水平、CK-MB、CTnT-hs、NT-proBNP、乳酸差异有统计学意义（P < 0.05），心率差异无统计学意义（P > 0.05）见表 3。
| 指标 | 存活组(n=98) | 死亡组(n=32) | Z值 | P值 |
| 心率(次/min) | 147.00(126.75~168.00) | 138.50(124.00~171.00) | -0.273 | 0.785 |
| 胰岛素(mU/L) | 5.69(1.58~12.27) | 11.82(3.28~29.13) | -2.500 | 0.012 |
| CK-MB(U/L) | 18.55(9.23~35.50) | 36.50(14.93~90.28) | -3.100 | 0.002 |
| CTnT-hs(μg/L) | 0.01(0.01~0.01) | 0.01(0.01~0.09) | -3.888 | < 0.001 |
| NT-proBNP(pg/mL) | 1876.50(498.25~3795.25) | 3335.00(1261.75~8817.25) | -2.454 | 0.014 |
| 乳酸(mg/dL) | 2.27(1.79~3.59) | 2.92(1.96~5.79) | -2.140 | 0.032 |
| 注：CK-MB为肌酸激酶同工酶；CTnT-hs为超敏肌钙蛋白；NT-proBNP为N末端脑尿肽 | ||||
在血清胰岛素与心脏相关标志物纳入的6种指标中，以判断脓毒症相关脑病及预测脓毒症预后均有意义的4个指标（NT-proBNP、CTnT-hs、血清胰岛素、CK-MB）对130例脓毒症患儿在预测脓毒症相关性脑病及预后方面进行ROC曲线分析。在判断脓毒症相关性脑病方面，血清胰岛素、CTnT-hs、NT-proBNP、CK-MB曲线下的面积分别为0.841、0.599、0.700、0.667, ；在判断脓毒症预后方面，血清胰岛素、CTnT-hs、NT-proBNP、CK-MB曲线下的面积分别为0.647、0.669、0.645、0.683；在判断脓毒症相关性脑病患儿预后方面，血清胰岛素、CTnT-hs、NT-proBNP、CK-MB曲线下的面积分别为0.509、0.682、0.666、0.555（见图 1~3）。
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| 图 1 血清胰岛素、CTnT-hs、NT-proBNP、CK-MB及联合指标预测SAE的ROC曲线 Fig 1 ROC curves of serum insulin and NT-proBNP, and CK-MB in predicting SAE |
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| 图 2 血清胰岛素、CTnT-hs、NT-proBNP、CK-MB及联合指标判断脓毒症预后ROC曲线 Fig 2 ROC curves of serum insulin, CTnT-hs, NT-proBNP, and CK-MB in predicting the prognosis sepsis |
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| 图 3 血清胰岛素、CTnT-hs、NT-proBNP、CK-MB及联合指标判断脓毒症相关性脑病患儿预后ROC曲线 Fig 3 ROC curves of Serum insulin and CTnT-hs, NT-proBNP, and CK-MB and combined indicators in predicting the prognosis sepsis associated encephalopathy |
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采用二分类Logistic回归对NT-proBNP、CTnT-hs、血清胰岛素、CK-MB进行分析，NT-proBNP≤500 pg/mL为0，500~5 000 pg/mL为1，≥5 000 pg/mL为2，CTnT-hs≤0.01 μg/L为0，> 0.01 μg/L为1，血清胰岛素≤10.9 mU/L为0，> 10.9 mU/L为1，CK-MB≤48U/L为0, > 48 U/L为1, 建立Logistic回归方程Y=8.153×NT-proBNP+1.704×CTnT-hs+27.121×胰岛素+0.946×CK-MB+1.573，将各项指标代入方程式中生成新的Y值，在预测患儿脓毒症相关性脑病方面，ROC曲线下的面积为0.890（图 1）；在预测脓毒症预后方面，ROC曲线下的面积为0.756（图 2）；在预测脓毒症相关性脑病预后方面，ROC曲线下的面积为0.729（图 3）。
3 讨论SAE患病率及病死率均高，既往研究表明当SAE作为脓毒症多脏器功能障碍的主要表现之一时，其病死率可达70.0%[2]。本研究中纳入130例脓毒症患儿，SAE 48例（36.9%），其病死率为60%（18/30），与既往文献报道相符[1, 2]。
危重症患儿胰岛素水平越高，患儿的病情越危重，预后越差[6-7]。脓毒症患者的胰岛素抵抗在机体急性反应后数小时内产生[8]，既往有较多的动物实验表明脑内胰岛素受体和胰岛素信号在中枢神经系统神经炎症反应、代谢及维持神经元的完整性等功能中具有重要价值[9-11]。笔者前期研究发现高血清胰岛素与SAE病死率相关，在早期预测SAE发生具有一定临床价值[3]，本研究亦证实血清胰岛素在预测脓毒症并SAE的发生及其预后方面有一定的临床价值，但在预测脓毒症脑病方面ROC曲线下的面积为0.841，而在预测脓毒症脑病预后方面ROC曲线下的面积为0.509，因此，在指导SAE预后及判断病情方面需要进一步改善及纳入其他有意义的指标，从而达到早期干预及改善预后。
脓毒症可引起各脏器功能障碍，而各脏器功能在病情进展以及治疗的过程中存在交互作用，共同影响治疗效果及预后。SAE病理生理机制目前尚不明确，可能与脑部炎症、缺血性损伤以及血脑屏障功能障碍等相关。这些机制在大脑中并不是同质的，可能会导致区域性脑损伤；既往研究发现SAE存活者中部分患儿遗留不同程度的脓毒症后认知障碍[12]。而有研究发现导叶在中枢神经系统中负责感觉、认知、情感、自主神经功能的整合，被认为是中枢自主神经网络的核心[13]。而背侧前导叶皮层在心脏副交感神经控制和自主神经功能控制中起着重要的作用，研究表明导叶的这一亚区发生急性血管性损伤可能将导致自主神经功能的紊乱以及交感神经兴奋性的上调，而导致心肌损伤[14]。脑钠肽（BNP）广泛分布于脑、脊髓和心肺组织中，脑组织受损血清中的BNP水平可出现异常[15]，同时脑损伤时应激因素及去甲肾上腺素的释放可触发心脏释放BNP，另外脑损伤患者由于下丘脑-垂体BNP系统受损，引起多种激素分泌异常并进一步造成心脏损伤而引发BNP的释放，因此BNP血浆浓度的升高亦可能是由心源性因素所致，而不管哪种原因引起BNP的升高，因其降血压、减少血容量的作用都会使患者脑血流量下降。NT-proBNP是proBNP的生成产物在体内与BNP等比例释放，但NT-proBNP受体内其他影响因素较小，且更有利于检测[16]。研究发现急性缺血性卒中患者中出现肌钙蛋白水平升高，预后更差，病死率增加[17]。CK-MB是心肌细胞能量代谢过程中重要的催化酶，肌钙蛋白是心肌细胞结构蛋白之一，两者都只存在于心肌，特异性较高。被作为诊断心肌损伤的金标准[18]。本研究中发现脓毒症SAE组患儿NT-proBNP、CTnT-hs、CK-MB浓度均明显高于脓毒症非SAE组，在预测脓毒症SAE、脓毒症预后及脓毒症SAE患儿预后方面，三者均具有一定的临床价值，本研究中心肌酶学指标为诊断脓毒症24 h内结果，说明脓毒症症SAE组早期合并存在心肌损伤。
脓毒症引起各脏器功能障碍对于机体来说是一个整体的过程，心脏、脑均是人体重要脏器，他们之间存在相互作用，相互影响[19-20]。脑重量只占体重的2%~3%，但耗氧量则占全身的20%，而脑组织无氧及葡萄糖的储备能力，需靠流动的血液提供, 而研究发现脓毒症早期即出现心肌收缩及舒张功能障碍，63.5%的严重脓毒症存在心脏收缩功能障碍，对脓毒症患者的病死率有独立的预测价值[21]。脓毒症引起心脏受损、心肌收缩功能障碍会在一定程度上加重脑功能障碍[4,22]，本研究发现联合血清胰岛素及心肌酶学相关指标在预测脓毒症并SAE及预后方面ROC曲线下的面积均明显高于单项指标，说明脓毒症患儿中心脏和脑功能损伤存在交互作用，血清胰岛素联合目前已应用于临床的心肌酶学指标可提高病情判断的准确性。
综上所述，病程中积极检测胰岛素及心脏相关指标，及时调整治疗方案，在改善SAE患者的预后方面可能具有一定的临床价值。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 康霞艳：论文撰写、数据收集；袁远宏、胥志跃、范江花：数据收集及整理、统计学分析；卢秀兰、肖政辉、罗海燕、张新萍：研究设计、论文修改
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